Ocitocina Promove Regeneração Hepática em Camundongos Idosos
Aug 02, 2023
RESUMO
O envelhecimento do fígado prejudica a capacidade de regeneração dos hepatócitos. Estudos recentes descobriram que a ocitocina (OT) desempenha um papel importante na promoção do reparo tecidual e na manutenção da diferenciação e regeneração das células-tronco. Aqui, relatamos que os receptores OT, localizados especificamente nos hepatócitos, diminuem com o envelhecimento em humanos e camundongos. Curiosamente, o nível sérico de OT também diminui com a idade. Notavelmente, OT promove a regeneração de hepatócitos apenas em camundongos idosos, mas não em camundongos jovens in vitro e in vivo. Estudos posteriores revelam que a OT promove a autofagia em hepatócitos de camundongos AML12 ou camundongos idosos após hepatectomia parcial ou com lesão hepática aguda induzida por CCl4-. Em conclusão, a OT promove a regeneração do fígado, especialmente em camundongos idosos, o que pode ser alcançado pela promoção da autofagia. Todos esses resultados suportam a possibilidade de OT e seu análogo serem uma potente droga antienvelhecimento e promover o rejuvenescimento do fígado.
O glicosídeo de cistanche também pode aumentar a atividade de SOD nos tecidos do coração e do fígado e reduzir significativamente o conteúdo de lipofuscina e MDA em cada tecido, eliminando efetivamente vários radicais reativos de oxigênio (OH-, H₂O₂, etc.) e protegendo contra danos ao DNA causados por radicais OH. Os glicosídeos feniletanóides cistanche têm uma forte capacidade de eliminação de radicais livres, uma capacidade redutora maior do que a vitamina C, melhoram a atividade de SOD na suspensão de esperma, reduzem o conteúdo de MDA e têm um certo efeito protetor na função da membrana espermática. Os polissacarídeos Cistanche podem aumentar a atividade de SOD e GSH-Px em eritrócitos e tecidos pulmonares de camundongos experimentalmente senescentes causados por D-galactose, bem como reduzir o conteúdo de MDA e colágeno no pulmão e no plasma e aumentar o conteúdo de elastina, têm um bom efeito de eliminação no DPPH, prolongar o tempo de hipóxia em camundongos senescentes, melhorar a atividade de SOD no soro e retardar a degeneração fisiológica do pulmão em camundongos experimentalmente senescentes Com degeneração morfológica celular, experimentos mostraram que Cistanche tem boa capacidade antioxidante e tem potencial para ser um medicamento para prevenir e tratar doenças de envelhecimento da pele. Ao mesmo tempo, o echinacoside em Cistanche tem uma capacidade significativa de eliminar os radicais livres DPPH e tem a capacidade de eliminar espécies reativas de oxigênio e prevenir a degradação do colágeno induzida por radicais livres, e também tem um bom efeito de reparo nos danos causados pelos radicais livres da timina.
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INTRODUÇÃO
Com o aumento da idade, o envelhecimento dos órgãos é um processo irresistível. O envelhecimento leva a um desequilíbrio na homeostase dos tecidos dos mamíferos e a um grande declínio na capacidade de regeneração dos órgãos. A hipótese da ciência geriátrica sugere que o envelhecimento é o principal fator de risco modificável para a maioria das doenças crônicas (Hodes et al., 2016). Por ser o maior órgão parenquimatoso, muitos estudos sugerem que o fígado apresenta diferenças significativas nas funções fisiológicas, bem como no desenvolvimento da doença e no prognóstico em diferentes idades. O fígado envelhecido diminui de volume, além da qualidade dos hepatócitos funcionais também diminuir (Wakabayashi et al., 2002). O envelhecimento do fígado causa disfunção sintética e metabólica (Tietz et al., 1992), que também é um fator de risco para a progressão da fibrose da hepatite C e mau prognóstico da hepatite alcoólica (Poynard et al., 2001; Forrest et al., 2005). Aumenta a incidência de doença hepática gordurosa não alcoólica (Amarapurkar et al., 2007; Park et al., 2006). Além disso, o risco de certas doenças relacionadas à senilidade, como diabetes, arteriosclerose, artrite e doenças neurodegenerativas, pode aumentar devido à disfunção das células endoteliais dos sinusóides hepáticos (Lsecs) no fígado envelhecido (Baynes, 2001). No fígado envelhecido, a incidência de complicações da doença hepática alcoólica é maior do que em outras faixas etárias. Além disso, o envelhecimento do fígado acelera a progressão da fibrose hepática, cirrose e carcinoma hepatocelular após a infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) (Poynard et al., 2001; Thabut et al., 2006; Ryder et al., 2004). No campo do transplante de fígado, as incidências de disfunção hepática primária e não função pós-operatória tardia em doadores idosos são relativamente altas, e a taxa de sobrevida de um ano de pacientes que recebem transplante de fígado de doadores idosos é distintamente menor do que a dos controles (Serrano et al ., 2010). As diferenças acima indicam que o fígado idoso e o fígado jovem têm efeitos diferentes nos resultados clínicos das doenças. Portanto, é de grande importância promover a regeneração das células envelhecidas do fígado para melhorar a massa hepática idosa e retardar a progressão de doenças relacionadas ao fígado.
A ocitocina (OT) é um nonapeptídeo contendo uma ligação dissulfeto interna. Acredita-se tradicionalmente que seja sintetizado pelo núcleo supraóptico e pelo núcleo paraventricular do hipotálamo, transportado ao longo do axônio até a hipófise posterior e liberado na circulação sanguínea, promovendo a contração do músculo liso entre o útero e o lóbulo da mama para regular o parto e a lactação. Estudos recentes descobriram que a OT pode ser sintetizada e liberada por muitos órgãos periféricos, como o coração (Jankowski et al., 1998), útero (Friebe-Hoffmann et al., 2007) e timo (Geenen et al., 1987). ; além disso, o sistema nervoso central e os receptores OT (OTRs) são expressos nas superfícies celulares desses órgãos. Além disso, OT pode promover o reparo do miocárdio isquêmico (Houshmand et al., 2009), a diferenciação e regeneração de células-tronco fibroblásticas (Elabd et al., 2008) e células-tronco do músculo esquelético (Elabd et al., 2014). A injeção subcutânea de OT pode restaurar a regeneração muscular em camundongos idosos, melhorando a função das células-tronco musculares envelhecidas (Elabd et al., 2014). Outro estudo também demonstra que a administração subcutânea de OT pode reverter a perda óssea e reduzir a adiposidade da medula óssea em camundongos e ratos ovariectomizados (Elabd et al., 2008). Portanto, especulamos que a OT pode desempenhar um papel na promoção da regeneração de hepatócitos envelhecidos. Para testar essa hipótese, utilizamos organoides de fígado de camundongo cultivados e dois modelos de camundongos comumente usados para explorar se a OT pode promover a regeneração do fígado e reverter a senescência celular do fígado.
RESULTADOS
As OTRs foram especificamente expressas nos hepatócitos, entretanto, os níveis séricos de OT e OTR diminuem com a idade em camundongos e humanos
Para detectar se as OTRs são especificamente expressas em hepatócitos, testamos a expressão de OTR em camundongos machos C57BL/6 e hepatócitos de fígado humano, linha celular AML12 (hepatócitos de camundongo) e organoides hepáticos de camundongo. A análise de Western blot sugeriu que as OTRs foram especificamente expressas em hepatócitos, mas não em células não parenquimatosas ou células epiteliais do ducto biliar (Figuras 1A-1D). Em seguida, testamos as características de expressão das OTRs por imunofluorescência. OTRs foram distribuídos principalmente nos hepatócitos (fluorescência vermelha), mas não SOX9 mais células epiteliais do ducto biliar (fluorescência verde) (Figuras 1E e 1F) ou GFAP mais células estreladas hepáticas (fluorescência vermelha) (Figura 1G). Há evidências crescentes que mostram que a OT é um hormônio circulante específico da idade, ou seja, à medida que a idade aumenta, o nível de OT sérico e a expressão de OTRs nas células-tronco musculares também diminuem (Elabd et al., 2014). Portanto, inferimos que as OT ou OTRs séricas no fígado tinham as mesmas características daquelas no músculo. Para confirmar essa hipótese, analisamos o nível sérico de OT e a expressão de OTRs hepáticos, de humanos (21 a 74 anos) e camundongos (2-3 meses e 24 meses). Os resultados mostram que a expressão de OTRs em camundongos com 24-meses de idade foi significativamente menor do que em camundongos com 2-meses de idade e que a expressão de OTRs no fígado diminuiu com a idade em humanos (Figuras 1H e 1I ). Da mesma forma, o nível de OT em camundongos com 24-meses de idade foi significativamente menor do que em camundongos com 2-meses de idade, assim como o nível de OT no soro humano (Figura 1I). Esses resultados sugerem que o envelhecimento do fígado está associado a uma diminuição na força do sinal OT/OTR.
OT promoveu a proliferação de hepatócitos de camundongos e aumentou o crescimento de organoides hepáticos de camundongos
Para ajudar a elucidar o papel da OT na regeneração hepática, primeiro investigamos os efeitos de diferentes concentrações de OT ({{0}} Mol/L10-4 Mol/L) na proliferação de a linha celular AML12 por ensaio CCK-8. Em comparação com o grupo controle, OT promoveu a proliferação de células AML12 na faixa de concentração de (10-7 Mol/L~10-4 Mol/L, Figura 2A). Em seguida, geramos organoides hepáticos de camundongos 3-D e observamos os efeitos de diferentes doses de OT (10-8Mol/L~10-4 Mol/L) na regeneração hepática às 0h, 12h, 36h , e 72h (5-6 poços/grupo). Esses resultados mostram que, em comparação com o grupo controle, OT promove o crescimento de organoides de fígado de camundongo na faixa de concentração de (10-8Mol/L~10-5 Mol/L); no entanto, uma alta concentração de OT (10-4Mol/L) não afeta o crescimento do organoide (Figura 2B). Em uma palavra, nossos resultados indicam que a OT pode promover a proliferação de hepatócitos e aumentar o crescimento de organoides hepáticos in vitro.
OT melhora a regeneração hepática após hepatectomia parcial em camundongos idosos
Sabe-se que a OT tem grandes efeitos na promoção do reparo tecidual e na manutenção da diferenciação e regeneração das células-tronco (Houshmand et al., 2009; Elabd et al., 2008, 2014). Estamos nos perguntando se a OT pode melhorar a regeneração do fígado e reverter a senescência celular do fígado. Conforme mostrado no diagrama esquemático da Figura 3A, camundongos machos C57BL/6 de 2 a 3 meses e 12 meses foram usados para construir um modelo de regeneração hepática de hepatectomia parcial. As concentrações séricas de OT de camundongos jovens e velhos aumentaram após injeção intraperitoneal de OT (Figura 3B). Curiosamente, a OT exógena não teve efeito significativo na regeneração hepática em camundongos jovens após 20 dias consecutivos de tratamento. No entanto, OT exógena pode aumentar o peso do fígado remanescente de camundongos idosos (Figuras 3C-3E). A coloração de hematoxilina-eosina (HE) também mostra que a OT exógena pode melhorar o estado do fígado de camundongos idosos (Figura 3F). Após o tratamento exógeno com OT, a infiltração de células inflamatórias no fígado de camundongos velhos foi reduzida e o grau de esteatose foi reduzido. Em seguida, examinamos os efeitos da OT exógena na proliferação e no ciclo celular após hepatectomia parcial em camundongos. Os resultados mostram que a OT exógena pode afetar a proliferação hepática e o ciclo celular em camundongos idosos após a cirurgia, mas não tem efeito em camundongos jovens (Figuras 3G e 3H). Esses resultados sugerem que a OT exógena aumenta o peso residual do fígado, aumentando a regeneração hepática residual em camundongos idosos.
OT exógeno melhorou a regeneração hepática e melhorou a lesão hepática aguda induzida por CCl4-
Conforme mostrado no diagrama esquemático da Figura 4A, camundongos machos C57BL/6 de 2 a 3 meses e 12 meses foram usados para construir um modelo de lesão hepática induzida por CCl4-. O nível sérico de OT no grupo OT foi maior do que no grupo controle ou no grupo CCl4 (Figura 4B). Em comparação com o grupo controle e o grupo OT, o inchaço do fígado torna-se pálido e a tensão da cápsula hepática torna-se maior no grupo CCl4 (Figuras 4C e 4D). A coloração HE mostrou que o grupo OT apresentou menos esteatose hepática, danos na estrutura do cordão hepático e reação inflamatória do que no grupo CCl4 (Figura 4E). Além disso, a OT exógena pode promover a proliferação hepática e o ciclo celular após lesão hepática aguda em camundongos, especialmente em 12 meses (Figuras 4F e 4G). Além disso, a OT também atenuou o aumento induzido por CCl4-na concentração de AST e ALT séricos detectados pelo kit de ensaio de aminotransferase (Figura 4H). Sabe-se que o CYP2E1 é considerado uma molécula efetora importante para a toxicidade induzida por CCL4-(Robin et al., 2002). Neste estudo, descobrimos que a OT exógena reduziu amplamente o aumento induzido por CCL4- no CYP2E1 em camundongos idosos (Figura 4I).
Efeito da OT na atividade de autofagia no fígado de camundongos
Um grande número de estudos mostrou que a autofagia desempenha um papel importante na reversão do envelhecimento celular e um aumento na autofagia pode retardar o envelhecimento e prolongar a longevidade (Rubinsztein et al., 2011). Primeiro, estudamos os níveis básicos de autofagia em tecidos hepáticos de camundongos jovens (2-3 meses) e velhos (24 meses). Consistente com os níveis de expressão de OT sérico e OTR hepático nas Figuras 1H e 1G, a atividade de autofagia do fígado de camundongo também diminui com a idade. Em seguida, examinamos o efeito da OT na atividade de autofagia de linhagens de células hepáticas de camundongos. Em comparação com o grupo controle, a OT exógena promoveu o nível de autofagia nas linhagens celulares AML12 (Figuras 5B e 5C). Nossos estudos in vivo, seja o modelo de regeneração hepática de hepatectomia parcial ou o modelo de lesão hepática aguda CCl4, também confirmaram que a OT exógena melhorou amplamente a atividade autofágica do fígado idoso mais do que o fígado de camundongos jovens (Figuras 5D-5G). Tomados em conjunto, os resultados acima indicam que a OT pode promover a regeneração das células hepáticas ao aumentar a autofagia celular.
DISCUSSÃO
O envelhecimento do fígado é acompanhado por uma diminuição do volume total do órgão e do fluxo sanguíneo, além de alterações no nível celular, como aumento do estresse oxidativo, redução do número e disfunção das mitocôndrias, aceleração da senescência celular e redução da capacidade regenerativa de todos os tipos de células hepáticas, incluindo hepatócitos, células estreladas hepáticas, células Kupffer, células endoteliais sinusoidais hepáticas. OT é conhecido por seu papel na lactação, parto e comportamento social que promove confiança e combinação (Soloff et al., 1977; Lee et al., 2009). Trabalhos recentes sugeriram o papel da OT na prevenção da osteoporose e da obesidade (Beranger et al., 2014; Takayanagi et al., 2008). O nível de OT diminui após a ovariectomia, o que é semelhante ao envelhecimento hormonal (Takayanagi et al., 2008). Nosso presente estudo também revela que o nível sérico de OT diminui com a idade. Sabe-se que a TO contribui para o rejuvenescimento de vários tipos de células, incluindo a estimulação da migração e o potencial regenerativo e terapêutico de diferentes tipos de células-tronco (Houshmand et al., 2009; Elabd et al., 2008, 2014). Curiosamente, descobrimos que as OTRs foram localizadas especificamente nos hepatócitos de camundongos e humanos. Notavelmente, a expressão de OTRs também diminui com a idade, sugerindo que a via de sinalização OT pode desempenhar um papel na senescência hepática. Existem dois tipos de regeneração hepática em mamíferos. O primeiro tipo de regeneração hepática ocorre após lesão leve ou hepatectomia parcial. Hepatócitos maduros remanescentes maciços entram no ciclo celular sem desdiferenciação aparente em um estado semelhante a célula progenitora/tronco (Miyajima et al., 2014; Hu et al., 2018; Fausto et al., 2012). Os métodos de rastreamento de linhagem genética demonstraram que os hepatócitos ao redor da veia porta podem repor a massa hepática após lesão (Font-Burgada et al., 2015). O alelo de rastreamento da linhagem da proteína Axin2 mostra que os hepatócitos maduros localizados ao redor da veia central impulsionam a autorrenovação homeostática dos hepatócitos (Wang et al., 2015). O segundo tipo de regeneração hepática ocorre após lesão hepática maciça ou crônica (tratamento de vários compostos), e sua regeneração é inibida devido à destruição maciça de hepatócitos. Neste momento, a regeneração do fígado é mediada principalmente por células progenitoras hepáticas (Zhang et al., 2008; Kung et al., 2010; Turner et al., 2011). Na lesão hepática crônica, os hepatócitos adultos podem ser reprogramados em progenitores bipotentes em proliferação (Tanimizu et al., 2014; Tarlow et al., 2014; Yimlamai et al., 2014; Yanger et al., 2014). Em nosso estudo, descobrimos que a OT promove significativamente o crescimento de hepatócitos. Curiosamente, tanto no modelo de hepatectomia parcial quanto na lesão hepática aguda induzida por CCl4-, a OT não teve nenhum efeito óbvio em camundongos jovens, mas promove marcadamente a regeneração do fígado remanescente após hepatectomia parcial ou CCl4- drasticamente reduzido toxicidade hepática induzida em camundongos idosos. A alta concentração sérica de Cyp2E1 em camundongos idosos sugere que o fígado idoso tem fraca capacidade de desintoxicação, mas notavelmente a OT exógena pode melhorar sua capacidade de lidar com metabólitos tóxicos de CCl4. Em suma, a OT promove a regeneração dos hepatócitos, principalmente em camundongos idosos.
A autofagia é um mecanismo altamente conservador para manter a homeostase celular em condições normais ou estressantes. Mantém a homeostase celular degradando organelas danificadas e agregados de proteínas e desempenha um papel importante no processo de senescência celular (Cuervo, 2008; Rubinsztein et al., 2011; Zhou et al., 2017; Garcia-Prat et al., 2016) . É bem conhecido que fatores como fome, exercício, infecção e estresse oxidativo podem causar autofagia, e a regulação positiva da autofagia pode retardar a senescência celular, e a inibição da autofagia pode promover a senescência celular (Galluzzi et al., 2014). Estudos atuais mostraram que o dano da função autofágica causado pela inativação de vários genes relacionados à autofagia, juntamente com outros fatores, está envolvido na ocorrência de doenças relacionadas à idade, como doenças neurodegenerativas, câncer, insuficiência cardíaca, sarcopenia (Rubinsztein et al., 2011; Zhou et al., 2017; Hara et al., 2006). Mun˜oz-Ca´ noves P e Ho et al. revelou o papel fundamental da autofagia no metabolismo celular e na manutenção da função, e a autofagia prejudicada está relacionada à falha celular e ao envelhecimento (Garcia-Prat et al., 2016; Ho et al., 2017).
No processo de autofagia, o LC3 citoplasmático não ativado (LC3-I) é hidrolisado e lipidado em LC3-II ativado e o LC3-II se liga à membrana do autofagossomo. O conteúdo de LC3-II é diretamente proporcional ao número de vesículas autofágicas. Quando a autofagia ocorre em células de mamíferos, o conteúdo de LC3 na célula e a conversão de LC3-I para LC3-II aumentam significativamente. E Beclin-1 é um marcador de vesículas fagocíticas e autofagossomos. Um estudo recente mostrou que a OT aumenta a expressão da proteína associada à autofagia Beclin-1 em linhas celulares de câncer de ovário humano SKOV3 e MDAH-2774 (Mankarious et al., 2016). Nossa pesquisa atual mostra que a atividade de autofagia do fígado de camundongos e humanos diminuirá com a idade, e a OT aumentará a expressão de marcadores de autofagia no fígado de camundongos. Consistente com esse fenômeno, a expressão de OTRs e os níveis séricos de OT diminuem com a idade. Todos esses resultados sugerem que a regulação da autofagia pode enfatizar a promoção da regeneração hepática exercida pela OT.
Em nosso estudo, descobrimos que a OT aumenta a autofagia basal ou induzida por rapamicina de hepatócitos de camundongos in vitro ou in vivo. Portanto, acreditamos que a OT pode induzir a autofagia para promover a regeneração hepática, mas não há evidências relevantes para a relação entre a sinalização OT/OTR e as proteínas associadas à autofagia. A OTR é um receptor acoplado à proteína G que ativa a proteinase C e induz a liberação de cálcio intracelular quando se liga à OT, assim, a OTR atua como um segundo mensageiro para iniciar reações em cascata, causando uma série de mudanças de atividade nas células (Gimpl e Fahrenholz, 2001). Estudos anteriores, incluindo o nosso, provaram que o ERK1/2 fosforilado é um efetor a jusante da OT (Strakova et al., 1998; Elabd et al., 2008; Ji et al., 2019). Um estudo publicado recentemente mostra que a OT alivia a senescência celular das células envelhecidas no tecido da pele por meio de sinais ERK/Nrf2 mediados por OTR (Cho et al., 2019). Além disso, ERK1/2 também participou da regulação da autofagia no fígado (Xiao et al., 2016). Portanto, especulamos que a OT pode promover a autofagia dos hepatócitos ativando a fosforilação de ERK1/2, revertendo assim a senescência dos hepatócitos.
Neste estudo, também descobrimos que a OT tem um efeito duplo na regeneração hepática. (1) OT tem um efeito linear na regeneração hepática na faixa de concentração mais baixa. (2) Altas concentrações de OT inibem o crescimento de organoides hepáticos. (3) Em comparação com camundongos velhos, os camundongos jovens já têm uma linha de base de concentração de OT mais alta, e a injeção de OT para aumentar o conteúdo de OT no sangue não promove a regeneração do fígado.
Para esses resultados incomuns, suspeitamos que altas concentrações de OT irão saturar OTRs e produzir feedback negativo. Ou um aumento na concentração de OT é acompanhado por uma regulação positiva de OTRs. Quando a concentração de OT aumenta acima do ponto crítico, por sua vez, inibe a capacidade dos OTRs. Estas são também as direções que precisamos estudar em profundidade em nosso trabalho futuro.
Em conclusão, OTRs são expressos em hepatócitos, e a expressão de OTR e seu ligante OT diminui com a idade. Curiosamente, OT promove a regeneração de hepatócitos e reverte a senescência de hepatócitos em camundongos idosos, o que pode ser alcançado aumentando os níveis de autofagia.
Limitações do Estudo
Nosso estudo relatou que a OT promoveu a regeneração hepática em camundongos idosos. Mas o papel da autofagia na regeneração do fígado precisa de mais pesquisas.
Disponibilidade de recursos
Contato principal
Mais informações e solicitações de recursos e reagentes devem ser direcionadas e serão atendidas pelo contato principal: Jingxin Li (ljingxin@sdu.edu.cn).
disponibilidade de materiais
Todos os dados gerados ou analisados neste estudo estão incluídos neste artigo publicado e suas informações suplementares.
AGRADECIMENTOS
Este trabalho foi apoiado por doações do Programa Nacional de Pesquisa e Desenvolvimento Chave da China (2016YFC1302203), Programa de Bolsas Taishan, Programa Chave de Pesquisa e Desenvolvimento de Shandong (2017GSF218032, 2019GSF108012) e Fundação de Medicina Regenerativa Rongxiang da Universidade de Shandong (No. 2019SDRX{{ 7}}).
CONTRIBUIÇÕES DO AUTOR
DL, XZ e JL realizaram a pesquisa, analisaram os dados e auxiliaram na redação do manuscrito; BJ forneceu os tecidos humanos; CL, WG e JL foram responsáveis pelo desenho do estudo, interpretação dos dados e redação do manuscrito.
DECLARAÇÃO DE INTERESSES
Os autores declaram não haver potenciais conflitos de interesse.
REFERÊNCIAS
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