Otimizando a eficácia da vacinação-19 contra a COVID: a administração laboratorial terá um papel importante?

Palavras-chave: coronavírus; COVID-19; medicina laboratorial; vacina.

A doença do coronavírus 2019 (COVID-19) é agora considerada um dos eventos mais trágicos ocorridos desde o fim da Segunda Guerra Mundial. Com quase cinco milhões de mortes em todo o mundo até à data e uma tendência epidemiológica que ainda impõe um enorme fardo aos cuidados de saúde, à sociedade e à economia em todo o mundo, a vacinação generalizada é fundamental para mitigar o impacto da infecção respiratória aguda grave pelo coronavírus 2 (SARS-CoV{ {4}}) [1]. Sem vacinação, a probabilidade de diminuição da propagação desta doença infecciosa potencialmente fatal é muito baixa, quase nula, e isso perpetua a necessidade de medidas restritivas contínuas, como o distanciamento social, a proibição de aglomerações de pessoas, o uso de máscaras faciais, a realização de testes de diagnóstico repetitivos. e, por último mas não menos importante, manter o risco de quarentena, confinamentos e encerramentos, que contribuirão para perturbar ainda mais a economia global e a vida social [2].

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De acordo com a Organização Mundial da Saúde (OMS), a vacinação é considerada uma forma simples, segura e eficaz de proteger as pessoas contra doenças prejudiciais, especialmente antes de serem desafiadas pelo patógeno. A importância colossal que a vacinação desempenhou na prevenção da morbilidade e mortalidade por doenças infecciosas foi brilhantemente destacada numa análise abrangente publicada por Toor e colegas [3], que concluíram que a vacinação contra as 10 doenças infecciosas mais comuns salvou mais de 50 milhões de vidas no mundo. últimas duas décadas e permitirá ainda evitar muitos mais milhões nos próximos 10 anos.

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Em essência, todas as vacinas funcionam utilizando as defesas naturais de um organismo para desenvolver uma resistência sustentada a infecções específicas, fortalecendo em última análise o sistema imunológico, que responde à vacinação (i) produzindo anticorpos específicos (ou seja, imunidade humoral), (ii) treinar células imunológicas para combater o patógeno, células infectadas ou gerar mediadores imunológicos para amplificar a resposta imunológica (imunidade celular), bem como (iii) desencadear a geração de células de memória, que ajudarão especialmente a enfrentar infecções recorrentes (Figura 1 ) [4]. Em geral, a eficácia da vacina pode ser avaliada por dois meios: avaliar a eficácia clínica com base em múltiplos domínios e, portanto, incluir a monitorização prospectiva e/ou retrospectiva de médio ou longo prazo do número de pacientes com infecções novas ou emergentes, a carga viral (em pessoas infectadas), os casos que requerem hospitalização, ventilação mecânica, internação em unidade de terapia intensiva, além de registrar com precisão o número de mortes-19-relacionadas à COVID (Figura 1) [5, 6]. A avaliação da eficácia biológica é outra abordagem "substituta" para prever e verificar a eficácia da vacina, que basicamente se enquadra no termo genérico de "imunogenicidade" e envolve avaliar - como mencionado anteriormente - a produção de anticorpos neutralizantes, o desenvolvimento de imunidade mediada por células ou a persistência da memória imunológica. Todas estas vias biológicas funcionam em sinergia para proteger um sujeito de ser infectado ou reinfectado, bem como para mitigar lesões locais e sistémicas induzidas por vírus, levando assim a uma diminuição do risco de morbilidade, incapacidade e morte quando infectado. Embora tais medidas laboratoriais devam obviamente ser consideradas parâmetros substitutos da eficácia da vacina, a sua avaliação proporciona uma vantagem básica, uma vez que normalmente não requer um longo período de monitorização prospectiva, permite a monitorização da imunogenicidade da vacina no mundo real e pode fornecer dados "em tempo real" informações para melhor adaptar as intervenções tanto para indivíduos isolados como para a população como um todo.

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A sorologia para SARS-CoV-2 é agora universalmente considerada um aspecto fundamental na avaliação da imunogenicidade da vacina [7, 8]. Embora um caleidoscópio de imunoensaios anti-SARS-CoV-2 tenha sido comercializado, diversas linhas de evidência sugerem agora que a medição dos níveis séricos de anticorpos totais ou da classe IgG direcionados à proteína spike do SARS-CoV-2 ou seu receptor domínio de ligação (RBD) são aqueles que parecem se correlacionar melhor com o potencial de neutralização do vírus endógeno [9–11]. Evidências recentes foram publicadas de que o avanço da vacina, definido como a detecção de RNA (ou antígeno) de SARS-CoV-2 maior ou igual a 14 dias após o recebimento das doses recomendadas de vacinas contra COVID{14}} autorizadas, pode dependem da concentração sérica de anticorpos anti-SARS-CoV-2. Em um estudo realizado em um grande centro médico em Israel [12], onde foram acompanhados profissionais de saúde que receberam uma vacina de mRNA COVID-19, os níveis de anticorpos neutralizantes anti-SARS-CoV-2 e As IgG anti-SARS-CoV-2 foram 50% mais baixas em indivíduos infectados do que em controles não infectados correspondentes. No geral, um valor mais alto por infecção de anticorpos neutralizantes anti-SARS-CoV-2 foi associado a uma carga viral mais baixa, conforme refletido por valores mais altos de limite de ciclo. Evidências semelhantes foram relatadas em outra investigação, onde foi descoberto que a eficiência da vacina contra COVID sintomático primário-19 estava diretamente relacionada ao nível anti-SARS-CoV-2 de IgG anti-spike, IgG antiRBD e anticorpos neutralizantes alcançados após receber uma vacina baseada em adenovírus [13]. Essas descobertas convergem para sugerir que o avanço da vacina, pelo menos em termos de falha na prevenção do desenvolvimento de uma infecção viral ativa e/ou reinfecção, pode ser fortemente dependente de anticorpos anti-SARS-CoV-2, de modo que próximos ( e possivelmente) a monitorização repetida de indivíduos nos quais a imunogenicidade seria esperadamente mais baixa pode ser altamente aconselhável (Tabela 1). É importante ressaltar que o monitoramento da resposta de anticorpos anti-SARS-CoV-2 também pode ser útil para decifrar a imunogenicidade e, portanto, a possível eficácia diferencial de diferentes vacinas contra COVID-19. Por exemplo, Stencils relatou que a vacina baseada em mRNA da Moderna provocou uma resposta sorológica significativamente maior em comparação com a vacina semelhante baseada em mRNA da Pfizer, e tal resposta aumentada foi mais evidente em indivíduos soronegativos na linha de base e foi consistente em diferentes faixas etárias e sexos [14 ]. Evidências semelhantes foram relatadas por Kaiser et al. em pacientes em diálise [15], reforçando assim o conceito de que o monitoramento da imunogenicidade de diferentes vacinas contra COVID-19 por meio da medição de anticorpos anti-SARS-CoV-2 pode ser aconselhável para estabelecer uma "administração vacinal".

Figura 1: Contribuição da medicina laboratorial na otimização da eficácia da vacinação-19 contra a COVID.

Outro aspecto interessante que deve ser considerado é a possibilidade de avaliar rotineiramente a imunidade celular em desenvolvimento em receptores de vacinas contra COVID-19. Por exemplo, o ensaio QuantiFERON SARS-CoV-2 é um ensaio de liberação de interferon-gama baseado em três tubos de antígeno diferentes usando uma combinação de peptídeos de antígeno proprietários específicos para SARS-CoV-2, com o objetivo de estimular os linfócitos envolvidos na imunidade mediada por células em sangue total heparinizado. Resumidamente, o primeiro dos três tubos contém epítopos CD4+ do domínio de ligação ao receptor compreendido na subunidade S1 da proteína Spike, o segundo tubo contém epítopos CD4+ e CD8+ da proteína Spike Subunidades S1 e S2, e o terceiro tubo contém epítopos CD4+ e CD8+ de S1 e S2, juntamente com epítopos CD8+ imunodominantes derivados de todo o genoma viral [16]. Esses ensaios já foram usados ​​de forma confiável para monitorar a resposta celular em pacientes com COVID-19 e para adaptar o tratamento [17], de modo que seu uso para avaliar e monitorar a imunidade celular em receptores de vacinas contra COVID-19 parece de fato promissor e merece um exame mais aprofundado.

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Por último, mas não menos importante, decifrar a resposta das células B de memória é outro aspecto importante para prever a eficácia da vacina-19 COVID. Dados recentes mostraram que a cinética das células B de memória que produzem anticorpos neutralizantes anti-SARS-CoV-2 pode merecer atenção especial. Embora a geração sustentada destes tipos de células possa não ser totalmente eficaz na prevenção da descoberta da vacina, pode, em vez disso, ser funcional para reduzir a probabilidade de desenvolvimento de doença sintomática ou mesmo grave, como consequência de uma resposta mais oportuna dos anticorpos, especialmente quando o anti-SARS O título de anticorpos circulantes do -CoV-2 diminuiu notavelmente. Mais especificamente, os resultados de uma investigação recente demonstram que mesmo que o título sérico de anticorpos anti-SARS-CoV-2 tenha diminuído consistentemente quase 7 meses após a administração de vacinas baseadas em mRNA, o valor da proteína anti-spike de memória e as células B do domínio antirreceptor permaneceram consistentemente altas, confirmando assim que o sistema imunológico está de alguma forma preparado para enfrentar novas infecções por SARS-CoV-2, mesmo com novas cepas, incluindo algumas variantes preocupantes [18].

Tabela: Lista atualizada dos principais correlatos de menor imunogenicidade da vacina (geração reduzida de anticorpos anti-SARS-CoV).

Em conclusão, a Figura 1 tenta resumir a importante contribuição que a medicina laboratorial pode atualmente fornecer para melhorar a otimização no mundo real da eficácia da vacinação contra a COVID-19. A avaliação desses endpoints substitutos é essencialmente baseada em testes laboratoriais e abrange imunoensaios sorológicos SARS-CoV-2, como medidas substitutas de imunidade humoral e anticorpos neutralizantes, ensaios de liberação de interferon-gama, como testes substitutos destinados a decifrar e monitorar imunidade celular, juntamente com técnicas de citometria de fluxo para avaliar a presença e o número de células B de memória. Notavelmente, o valor do monitoramento de anticorpos neutralizantes anti-SARS-CoV-2 está bem documentado na literatura. Num artigo seminal, Khoury et al. [19] ressaltaram que o nível de neutralização anti-SARS-CoV-2 prevê significativamente a proteção imunológica geral, fornecendo assim uma base confiável para otimizar estratégias de vacinas destinadas a controlar surtos de SARS-CoV-2. Por outro lado, ainda são necessários grandes esforços para padronizar melhor os testes laboratoriais para investigar a imunidade celular e avaliar a sua utilidade geral na prática clínica [20].

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Existe agora um debate aberto sobre a distribuição de vacinas-19 contra a COVID entre diferentes contextos e países, com a necessidade de estabelecer um equilíbrio delicado entre as administrações da primeira dose da vacina a indivíduos sem experiência prévia e o uso de reforços adicionais para prevenir a diminuição da imunidade naqueles que já foram vacinados [21]. Enquanto este debate continua, afirmamos que a administração de vacinas orientada por laboratório pode representar uma ferramenta viável e potencialmente valiosa na luta contínua e extenuante contra a COVID-19.

Referências

1. Damasceno DHP, Amaral AA, Silva CA, Simões E Silva AC. O impacto da vacinação em todo o mundo na infecção por SARS-CoV-2: uma revisão sobre mecanismos de vacinas, resultados de ensaios clínicos, cobertura vacinal e interações com novas variantes. Curr Med Chem 2021, 1º de setembro. https://doi.org/10.2174/ 0929867328666210902094254 [Epub antes da impressão].

2. Sleator RD, Darby S, Giltinan A, Smith N. COVID-19: na ausência de vacinação – 'mascarar a nação'. Futuro Microbiol 2020;15: 963–6.

3. Toor J, Echeverria-Londono S, Li X, Abbas K, Carter ED, Clapham HE, et al. Vidas salvas com a vacinação contra 10 patógenos em 112 países em um mundo pré-COVID-19. Elife 2021;10:e67635.

4. Organização Mundial da Saúde. Vacinas e imunização: o que é vacinação? Disponível em: https://www.who.int/news-room/qa-detail/vaccines-and-immunization-what-is-vaccination [Acessado em 3 de setembro de 2021].

5. Evans SJW, Jewell NP. Estudos de eficácia de vacinas em campo. N Engl J Med 2021;385:650–1.

6. Hodgson SH, Mansatta K, Mallett G, Harris V, Emary KRW, Pollard AJ. O que define uma vacina eficaz contra COVID-19? Uma revisão dos desafios que avaliam a eficácia clínica das vacinas contra SARS-CoV-2. Lancet Infect Dis 2021;21:e26–35.

7. Lippi G, Henry BM, Plebani M. Teste de anticorpos anti-SARS-CoV-2 em receptores de vacinação contra COVID-19: por que, quando e como? Diagnóstico 2021;11:941.

8. Lippi G, Sciacovelli L, Trenti T, Plebani M. Conselho Executivo da SIBioC (Società Italiana di Biochimica Clinica e Biologia Molecolare Clinica). Cinética e características biológicas da resposta humoral que se desenvolve após a infecção por SARS-CoV-2: implicações para a vacinação. Clin Chem Lab Med 2021;59:1333–5.

9. Šimánek V, Pecen L, Krátká Z, Fürst T, Řezáčková H, Topolčan O, et al. Cinco imunoensaios comerciais para determinação de anticorpos contra SARS-CoV-2 e sua comparação e correlação com o teste de neutralização do vírus. Diagnóstico 2021;11:593.

10. Douxfils J, Gillot C, Muller F, Favresse J. Diminuição de anticorpos específicos após a vacinação contra SARS-CoV-2 – os limites para determinar a soroprevalência e a soroneutralização diferem. J Infect 2021, 15 de agosto:S0163-4453(21)00405-9. https://doi.org/10.1016/j. jinf.2021.08.023 [Epub antes da impressão].

11. Padoan A, Bonfante F, Cosma C, Di Chiara C, Sciacovelli L, Pagliari M, et al. Desempenho analítico e clínico de um ensaio SARS-CoV-2 S-RBD IgG: comparação com títulos de neutralização. Clin Chem Lab Med 2021;59:1444–52.

12. Bergwerk M, Gonen T, Lustig Y, Amit S, Lipsitch M, Cohen C, et al. Infecções revolucionárias por Covid-19 em profissionais de saúde vacinados. N Engl J Med 2021, 28 de julho: NEJMoa2109072. https://doi. org/10.1056/NEJMoa2109072 [Epub antes da impressão].

13. Feng S, Phillips DJ, White T, Sayal H, Aley PK, Bibi S, et al. Correlatos de proteção contra infecção sintomática e assintomática por SARS-CoV-2. MedRxiv 2021;06:21258528.

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15. Kaiser RA, Haller MC, Apfalter P, Kerschner H, Cejka D. Comparação da imunogenicidade da vacina de mRNA BNT162b2 (Pfizer-BioNtech) e mRNA-1273 (Moderna) SARS-CoV-2 em pacientes em diálise. Rim Int 2021;100:697–8.

16. Jaganathan S, Stieber F, Rao SN, Nikolayevskyy V, Manissero D, Allen N, et al. Avaliação preliminar do teste total QuantiFERON SARS-CoV-2 e QIAreach anti-SARS-CoV-2 em indivíduos recentemente vacinados. Infect Dis Ther 2021:1–12. https://doi.org/10.1007/ s40121-021-00521-8 [Epub antes da impressão].

17. Ward JD, Cornaby C, Schmitz J. Os resultados indeterminados do QuantiFERON Gold Plus revelam respostas deficientes de IFN- em pacientes gravemente enfermos com COVID-19. J Clin Microbiol 2021 7 de julho: JCM0081121. https://doi.org/10.1128/JCM.00811-21 [Epub antes da impressão].

18. Goel RR, Painter MM, Apostolidis SA, Mathew D, Meng W, Rosenfeld AM, et al. A vacinação com mRNA induz memória imunológica durável ao SARS-CoV-2 com evolução contínua para variantes preocupantes. bioRxiv [Pré-impressão] 2021 23 de agosto: 2021.08.23.457229. https://doi.org/10.1101/2021.08.23.457229.

19. Khoury DS, Cromer D, Reynaldi A, Schlub TE, Wheatley AK, Juno JA, et al. Os níveis de anticorpos neutralizantes são altamente preditivos de proteção imunológica contra infecção sintomática por SARS-CoV-2. 27:1205–11.

20. Tagmouti S, Slater M, Benedetti A, Kik SV, Banaei N, Cattamanchi A, et al. Reprodutibilidade dos ensaios de liberação de interferon gama (IFN-). Uma revisão sistemática. Ann Am Thorac Soc 2014;11: 1267–76.

21. Chagla Z, Pai M. Os reforços da COVID-19 nos países ricos atrasarão as vacinas para todos. Nat Med2021, 31 de agosto. https://doi.org/10.1038/ s41591-021-01494-4 [Epub antes da impressão].