Novas avenidas terapêuticas promissoras de curcumina em doenças cerebrais

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Abstrato:A curcumina, o polifenol dietético isolado da Curcuma longa (cúrcuma), é comumente usada como erva e tempero em todo o mundo. Por seus efeitos biofarmacológicos, a curcumina também é chamada de "tempero da vida", de fato, reconhece-se que a curcumina possui propriedades importantes como antioxidante, anti-inflamatório, antimicrobiano, antiproliferativo, antitumoral, e anti-envelhecimento. Doenças neurodegenerativas, tais como Doenças de Alzheimer, Doenças de Parkinson e Esclerose Múltipla são um grupo de doenças caracterizadas por uma perda progressiva da estrutura e função cerebral devido à morte neuronal; no momento, não há tratamento eficaz para curar essas doenças. O efeito protetor da curcumina contra algumas doenças neurodegenerativas foi comprovado por estudos in vivo e in vitro.tamanho do pênis cistancheA revisão atual destaca as descobertas mais recentes sobre os efeitos neuroprotetores da curcumina, sua biodisponibilidade, seu mecanismo de ação e sua possível aplicação na prevenção ou tratamento de distúrbios neurodegenerativos.

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Palavras-chave:curcumina; flavonóide natural; neuroinflamação; anti-inflamatório; doenças neurodegenerativas; doenças de Alzheimer; Doenças de Parkinson; esclerose múltipla; glioblastoma multiforme; epilepsia

1. Introdução

Evidências recentes sugerem que o uso de nutracêuticos e suplementos alimentares pode trazer proteção ao sistema nervoso central (SNC), preservando os neurônios contra danos induzidos pelo estresse, suprimindo a neuroinflamação e aumentando o desempenho neurocognitivo.

A curcumina é um dos constituintes curcuminoides presentes na cúrcuma (Curcuma longa Limn) e é uma erva perene da família Zingiberaceae. A cúrcuma, também chamada de “especiaria dourada”, é usada como remédio na medicina tradicional e também é amplamente utilizada na culinária asiática como aditivo alimentar e como agente corante na indústria de bebidas [1].

O (1E,6E)-1,7-bis(4-hidroxi-3-metoxifenil)-1,6-heptadieno-3, 5-diona é o nome IU-PAC da curcumina, sua fórmula química é CanHzoOg e tem um peso molecular de 368,38g/mol. Várias atividades biológicas e propriedades terapêuticas da curcumina são devidas à sua química, em particular os grupos hidroxila fenólicos, a bis-, -insaturada-dicetona central, as ligações duplamente conjugadas e os grupos metoxi são responsáveis ​​por seus efeitos biofarmacológicos. A curcumina é uma molécula lipofílica, com baixa solubilidade em água ou soluções hidrofílicas, ao contrário, é facilmente solúvel em solventes orgânicos como metanol, etanol, acetona e dimetilsulfóxido, clorofórmio [2].

O complexo curcuminoide contém curcumina, demetoxicurcumina e bis-deme toxicocurcumina [3].

Cistanche pode anti-envelhecimento

A curcumina, como outros fitoquímicos, possui atividade pleiotrópica nas células, de fato, devido à sua capacidade de interagir com muitas proteínas, a curcumina pode provocar respostas celulares a estímulos externos. Além disso, a curcumina regula para cima e para baixo vários miRNAs e pode causar alterações epigenéticas nas células. Vários ensaios in vitro, in vivo e clínicos se concentraram nos potenciais efeitos terapêuticos da curcumina, incluindo antioxidante [4], imunomodulador, cardioprotetor [5], nefroprotetor [6], hepatoprotetor [7,8], antineoplásico [9]. ,10], antimicrobiano, antidiabético [11]anti-reumático[12] antienvelhecimento [13], antiinflamatório especialmente antineuroinflamatório [14]bem como propriedades inibidoras da microglia [15].

Apesar de seus inúmeros benefícios terapêuticos, este composto bioativo apresenta baixa biodisponibilidade devido à absorção insuficiente, instabilidade química e metabolismo rápido no organismo.

A fim de aumentar a biodisponibilidade da curcumina, nanocarreadores têm se mostrado uma estratégia promissora, para potencializar seus efeitos terapêuticos.

Devido ao seu tamanho nanométrico e propriedade química, nanopartículas [16], lipossomas [17,18]micelas, vesículas fosfolipídicas [19] e nanopartículas poliméricas [20,21] são capazes de aumentar a eficácia da curcumina.

Dentre os nanocarreadores naturais, vesículas extracelulares, especialmente exossomos, são utilizadas como sistema para liberação de fármacos.pó de cistacheOs exossomos são liberados das células por exocitose após a maturação dos corpos multivesiculares.

Os exossomos são capazes de mediar a comunicação celular com sua composição de proteínas, lipídios e ácidos nucleicos. A membrana lipídica do exossomo contém curcumina através da interação entre as caudas hidrofóbicas e o ingrediente ativo hidrofóbico. A inserção na bicamada lipídica garante a proteção da curcumina da degradação [23]. De fato, a curcumina com formulação exossomal é mais eficaz em relação à curcumina lipossomal e à curcumina livre [23].

Zhang et ai. demonstraram que o ex carregado de curcumina administrado por via intranasal vem em modelos de doença mediada por inflamação, como modelo de inflamação cerebral induzida por lipopolissacarídeo (LPS), encefalite autoimune experimental e um modelo de tumor cerebral GL26, induz neuroproteção reduzindo a neuroinflamação ou o tamanho do tumor [24 ].

Em lesões de isquemia-reperfusão (I/R), os exossomos carregados de curcumina são capazes de regular negativamente a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) nas lesões, reduzir os danos da barreira hematoencefálica (BHE) e suprimir a apoptose neuronal mediada por mitocôndrias [25 ]. Os lipossomas são nanovesículas compostas de uma ou múltiplas bicamadas de fosfolipídios que envolvem moléculas hidrofílicas, lipofílicas e anfifílicas [26], que podem ser usadas para fornecer drogas a locais-alvo.

Mohajeri et ai. demonstraram os efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes da nano-curcumina polimerizada que teve efeitos positivos em um modelo experimental de encefalomielite autoimune de esclerose múltipla e induziu mecanismos de reparo da mielina [27].

A nano-curcumina tem efeitos neuroprotetores em lesões cerebrais precoces, de fato, é capaz de atenuar a disfunção da BBB após hemorragia subaracnóidea, impedindo a destruição da proteína de junção apertada (ZO-1, ocludina e claudina-5) . Além disso, a nano-curcumina regula positivamente o transportador de glutamato-1 que reduz a concentração de glutamato no líquido cefalorraquidiano (LCR) após hemorragia subaracnóidea e inibe a ativação da microglia [28]. Uma combinação de ácidos graxos w-3 e nano-curcumina reduz significativamente a frequência de ataques de enxaqueca pela modulação da expressão do gene IL-6 e níveis de proteína C-reativa, conforme evidenciado em um conjunto de ensaios clínicos [29 ]. Os lipossomas carregados com CUR reduzem a atividade da enzima conversora de angiotensina em regiões-alvo do cérebro e potencializam a restauração da memória em ratos com doença de Alzheimer (DA) [30].

À medida que a expectativa de vida aumenta em todo o mundo, as doenças neurodegenerativas aumentam e isso leva a uma maior carga de desconforto socioeconômico para pacientes, famílias e comunidades [31]. As doenças neurodegenerativas são caracterizadas por distúrbios que conduzem a uma ruptura progressiva da estrutura e/ou função dos neurônios e de sua rede sináptica, induzindo finalmente a uma perda da função cerebral.

DA, doença de Parkinson (DP), doença de Huntington (HD), esclerose múltipla (EM) e esclerose lateral amiotrófica (ELA) são as doenças neurodegenerativas mais comuns presentes em idosos.

Fatores que levam a doenças neurodegenerativas incluem polimorfismos genéticos, aumento da idade, sexo, baixa escolaridade, doenças endócrinas, estresse oxidativo, inflamação, acidente vascular cerebral, hipertensão, diabetes, tabagismo, traumatismo craniano, depressão, infecção, tumores, deficiências vitamínicas, distúrbios imunológicos e metabólicos , e exposição química [32].

A resposta inflamatória dentro do cérebro ou da medula espinhal é conhecida como neuroinflamação. A neuroinflamação é comum em várias doenças cerebrais, incluindo DA, DP, EM e muitas outras. Esse processo é mediado pela produção de citocinas, quimiocinas, espécies reativas de oxigênio e mensageiros secundários, que podem destruir a BHE, resultando em dano celular e perda de funções neuronais [33]. Glia, células endoteliais e células imunes derivadas perifericamente produziram esses mediadores. Entre as células da glia, a micróglia e os astrócitos desempenham um papel central na fisiopatologia das doenças neurodegenerativas. Os astrócitos trabalham juntos para manter a homeostase do SNC e promover a sobrevivência neuronal regulando o tráfego de metabólitos e o fluxo sanguíneo. As células microgliais percebem o distúrbio da homeostase do tecido cerebral e funcionam como fagócitos do SNC [34,35]. O objetivo desta revisão é enfatizar a importância da curcumina no tratamento da DA, DP, MS glioblastoma e epilepsia com foco em seu potencial mecanismo de ação na melhora de seu curso.

2. Curcumina e AD

A DA representa a principal causa de demência em todo o mundo, representando 60-80 por cento dos casos diagnosticados com demência [36]. Clinicamente, a DA é tipicamente caracterizada por perda de memória, declínio cognitivo progressivo e comprometimento dos níveis anteriores de funcionamento e desempenho no trabalho ou nas atividades habituais. A neurodegeneração tem sido atribuída e é impulsionada por agregados extracelulares de placas amiloides (A) e emaranhados neurofibrilares intracelulares (NFIs) feitos de proteína tau hiperfosforilada em áreas corticais e límbicas do cérebro humano [37l. A formação das placas A inicia-se a partir do processamento anômalo da proteína precursora amilóide （APP） por -secretases （BACE1） e -secretases, levando à produção de diferentes tipos de monômeros A, entre os quais A 40 e A 42 (altamente insolúveis e de agregação -propenso). Como resultado, os monômeros A continuam a oligomerizar e agregar em placas. Os NFTs são a segunda marca patológica da DA e consistem em tau hiperfosforilada localizada no citoplasma dos neurônios [38]. Tau tem um domínio de ligação de microtúbulos e se monta com tubulina, resultando na formação de microtúbulos estáveis. A pode ativar várias quinases, incluindo glicogênio sintase quinase 3 (GSK-3 ), quinase dependente de ciclina 5 (CDK5) e outras como Proteína Quinase C, Proteína Quinase A, quinase 2 regulada por sinal extracelular (ERK2), uma serina/treonina quinase, que fosforila a tau, levando à sua oligomerização [39. Como consequência, os microtúbulos tornam-se instáveis ​​e suas subunidades se transformam em grandes pedaços de filamentos de tau, que se agregam ainda mais em NFIs. Os NFIs são altamente insolúveis e levam a uma perda anormal de comunicação entre neurônios e sinal para processar e, finalmente, apoptose nos neurônios [40]. De acordo com a hipótese amilóide, as alterações patológicas da tau são consideradas eventos a jusante da deposição de A. No entanto, também foi levantada a hipótese de que A e tau atuam em vias paralelas que causam DA e amplificam os efeitos tóxicos um do outro [41]. Dado o impacto social e econômico, é importante entender quais fatores de risco podem influenciar o desenvolvimento da DA e também encontrar medicamentos que possam prevenir o aparecimento ou interromper o curso da doença. disponíveis para o tratamento da DA, como os inibidores da acetilcolinesterase (donepezil, rivastigmina e galantamina) e o antagonista do glutamato memantina, que não são eficazes na interrupção do curso progressivo da doença 42].extrato de salsa cistacheRecentemente, o FDA aprovou o uso do primeiro medicamento com um mecanismo putativo de modificação da doença, o Aducanumab, que é um anticorpo monoclonal humano que reage seletivamente com agregados A e reduz as placas A no cérebro, prevendo importantes benefícios clínicos. No entanto, são necessários ensaios clínicos pós-aprovação para verificar o real benefício clínico do medicamento [43]. Vários compostos naturais foram recentemente investigados para melhor compreender sua eficácia potencial no "tratamento" da DA[44]. A pesquisa atual está focada no mecanismo de ação da curcumina e seu papel na modulação da progressão da DA.

Os mecanismos de ação da curcumina são pleiotrópicos (Tabela S1)[45] e têm como alvo tanto A quanto tau (veja a Figura 1). Além disso, modula outros aspectos do processo da doença: também se liga ao cobre, reduz os níveis de colesterol, modifica a atividade microglial, inibe a acetilcolinesterase, melhora a via de sinalização da insulina e atua como antioxidante [45]. A curcumina parece ter como alvo A em diferentes níveis. De fato, foi descrito que inibe a produção de A; além disso, a curcumina inibe a agregação tanto in vitro quanto em modelos de camundongos prevenindo assim a formação de placas e promove a desagregação da forma fibrilar [46].

Em relação à produção de A, estudos in vitro mostraram que a curcumina atua como um inibidor de BACE1, que está envolvido na clivagem de APP[47l. Esses resultados foram confirmados em modelos de camundongos de DA, demonstrando que a curcumina regula negativamente a expressão de BACE1, reduzindo assim a formação de A [48].

Além disso, a curcumina parece inibir a ativação da presenilina 1(PS1) dependente de GSK-3 -e, consequentemente, reduzir a produção de A. uma redução acentuada da produção de A de uma maneira dependente da dose e do tempo [49]. A GSK-3 é ativada quando é desfosforilada no sítio Ser9. Sua atividade é regulada a montante pela Akt, uma proteína quinase específica para serina/treonina. Fosfatidilinositol (PIP) e fosforilação mediada por PDK de Akt nos sítios Ser473 e Thr308 leva à ativação de Akt e consequente fosforilação e inibição de GSK-3 . A atividade de Akt é regulada negativamente pelo PTEN, que catalisa o fosfoinositide para desfosforilar, desativando a sinalização PIP3. A via de sinalização PI3K/Akt/GSK-3 também é diretamente afetada pela exposição A [50], de fato, os oligômeros ativam a GSK-3 através da desfosforilação no sítio Ser9. Além disso, A induz uma regulação negativa da fosforilação de Akt e também superexpressão de PTEN, seu regulador negativo, o que leva à ativação downstream de GSK-3 . A curcumina inibe a superexpressão de mRNA de PTEN, a regulação negativa da ativação mediada por fosforilação de Akt e também a ativação de GSK -3 mediada por A [51,52], reduzindo assim a produção de A e o acúmulo de placas (Figura 2) .

Em relação ao papel da curcumina na inibição da agregação de A , tem sido sugerido que a curcumina desestabiliza as forças atrativas necessárias para a formação de -folhas em placas amilóides através de sua hidrofobicidade ou sua interação entre os anéis ceto ou enol e o anel aromático dos dímeros A [53]. A desestabilização das folhas também é influenciada pela interação entre os grupos hidroxila da curcumina nos anéis aromáticos e nos bolsões polares de A [54].

Curiosamente, estudos in vitro recentes se concentraram no papel da curcumina na prevenção da neurotoxicidade A. Thapa et ai. mostraram que a curcumina reduz a taxa de inserção de A na membrana plasmática e, consequentemente, atua como um fator de proteção contra a toxicidade da membrana A. Mais detalhadamente, a curcumina reduziu a ruptura da membrana plasmática devido a A, evitando assim o influxo elevado de cálcio e a morte celular [55]. O efeito neuroprotetor da curcumina, provavelmente mediado por membrana, parece atuar reduzindo a toxicidade induzida por uma ampla gama de confórmeros A, incluindo A monomérico, oligomérico, pré-fibrilar e fibrilar [56]. Curiosamente, também foi descrito que a curcumina promove a formação de oligômeros solúveis "fora da via" e agregados pré-fibrilares que não são tóxicos [56]. Outro estudo de Huang et al. mostraram que a curcumina é capaz de atenuar a ativação mediada por A do receptor NMDA de glutamato e, assim, inibe o aumento intracelular de Ca² plus, que está envolvido na toxicidade do glutamato. O efeito da curcumina na depressão da via receptor NMDA/Ca2+ parece prevenir o dano celular induzido por A [57]. Apesar desses resultados interessantes, estudos in vivo ainda são necessários para traduzir esses achados e encontrar um potencial uso clínico. Em relação aos NFIs, a GSK-3 regula a fosforilação da tau pela adição de grupos fosfato nos resíduos de aminoácidos de serina e treonina. A curcumina demonstrou prevenir a hiperfosforilação da tau atuando como um inibidor de GSK-3 [45,47]. Mais detalhadamente, Huang et al.[51] mostraram que a curcumina inibe a hiperfosforilação de tau induzida por A envolvendo a via PTEN/Akt/GSK-3 em culturas de células humanas e consequentemente influencia a inibição da hiperfosforilação de tau prevenindo a agregação em NFIs.

A curcumina também pode desempenhar um papel na depuração de NFTs com uma conseqüente redução na toxicidade induzida por tau. De fato, em culturas de células de neurônios de camundongo, a curcumina, em baixa concentração, regula positivamente a expressão do atanogene 2 (BAG2) associado ao BCL2, um chaperone molecular que fornece tau ao proteassoma para degradação [58].haste de cistacheNo entanto, como este estudo não foi realizado em neurônios patológicos, esses resultados precisam ser confirmados. Outro estudo de Miyasaka et al. descreveram que os níveis de -tubulina acetilada, um indicador de estabilização de microtúbulos, foram significativamente maiores em nematóides tratados com curcumina, sugerindo que a curcumina pode mitigar a neurotoxicidade mediada por tau, melhorando a estabilização de microtúbulos [59]. Além de A e NFTs, outros fatores devem ser levados em consideração na patogênese da DA. A micróglia tem um papel crítico na resposta imune inata do SNC e pode ser classificada em M1 (que secreta citocinas neurotóxicas, prostaglandinas, ROS e óxido nítrico) e fenótipo M2 (que libera mediadores neuroprotetores e anti-inflamatórios e agregados de proteínas fagocitárias tóxicas). ). O papel da microglia na DA tem sido profundamente estudado [60]. A desvia a microglia do fenótipo neuroprotetor M2 para o neurotóxico M1 [61]. Além disso, o acúmulo de A ativa a microglia, que produz mediadores inflamatórios, promovendo assim o acúmulo de A, levando a esse feedback positivo. A curcumina parece desempenhar um papel na redução da neurotoxicidade devido à ativação da microglia induzida por A [62]. A este respeito, foi relatado que a curcumina bloqueia a sinalização de ERK1/2 e p38 quinase na micróglia A-ativada, reduzindo assim a produção de TNF-x, IL-1 e IL-6 [63] e, além disso, atenua a liberação de óxido nítrico ]64]. Além disso, a curcumina suprime a fosfoinositide 2 quinases (PI3K)/Akt fosforilação e a ativação do fator nuclear kB (NF-kB), que impulsionam a ativação da microglia e as vias de neuroinflamação [64]. Curiosamente, a curcumina induz o aumento dos níveis da proteína do receptor y (PPARy) ativado pelo proliferador de peroxissoma, aumentando assim a atividade anti-inflamatória do PPARy na regulação negativa das vias NF-kB e ERK. Por outro lado, a curcumina pode aumentar o efeito neuroprotetor da microglia M2: de fato, a fagocitose A parece estar aumentada na microglia em pacientes com DA tratados com curcuminoides in vitro [65].

Uma redução significativa na neurogênese tem sido amplamente descrita na DA e outras doenças neurodegenerativas [66]. Trabalhos anteriores descobriram que a curcumina regula a neurogênese através da ativação da via Wnt in vitro e no hipocampo e na zona subventricular de ratos adultos. Wnt interage com o 7-receptor transmembranar Frizzled e o co-receptor fosforilado de lipoproteína de baixa densidade (LRP-5/6), levando assim à ativação da proteína citoplasmática desgrenhada (Dvl). Uma vez ativada, a proteína Dvl interage com o complexo de destruição Axin/APC/GSK-3 e inibe GSK-3 . A inibição de GSK-3 leva ao acúmulo de -catenina citoplasmática e sua translocação para o núcleo da célula. No núcleo, a -catenina interage com o complexo promotor TCF/LEF, levando à ativação de genes-alvo que estão envolvidos na proliferação e diferenciação do SNC. A curcumina parece influenciar essa via em diferentes níveis. Mais detalhadamente, a curcumina interage com Wif-1 e Dkk-1, que são moléculas inibitórias de Wnt, aumentando assim os níveis de Wnt. Além disso, a curcumina provavelmente pode interagir com a GSK-3 , aumentando assim os níveis de -catenina citoplasmática e aumentando a translocação nuclear de -catenina, levando ao aumento da atividade do promotor de TCF/LEF e ciclina-D1 e aumento da neurogênese. Curiosamente, foi demonstrado que, embora baixas concentrações cerebrais de curcumina (500 nM) estimulassem a neurogênese, altas concentrações cerebrais (10 μM) inibiam a neurogênese e a neuroplasticidade [67]. Portanto, a escolha da concentração de curcumina deve ser cuidadosamente escolhida. Modelos pré-clínicos demonstraram predominantemente um efeito positivo da curcumina na DA, no entanto, apenas um número limitado de estudos clínicos examinaram o efeito da curcumina no funcionamento cognitivo humano na DA e os resultados são menos consistentes. As descobertas sobre a redução de A são ambíguas, uma vez que não foram encontradas alterações significativas nos níveis de A ou tau no plasma ou no LCR entre a curcumina e o placebo [68,69]. Por outro lado, a neuroimagem suporta que a curcumina reduz os depósitos de A no cérebro em 2-(1-{6-[(2-[F-18]fluoroetil)) (metil)amino-2-naftil}etilideno) malononitrila tomografia por emissão de pósitrons (FDDNP-PET) em pacientes não dementes [70]. Essas inconsistências podem estar relacionadas a diferenças na metodologia e na população incluída |71. Além disso, a curcumina apresenta baixa biodisponibilidade e seus efeitos nas vias antioxidantes e na neurogênese provavelmente precisam de mais tempo para induzir uma melhora significativa na capacidade cognitiva e na redução de A. Assim, os efeitos leves descritos anteriormente também podem ser devidos à duração relativamente curta do tratamento. Mais estudos são necessários para melhorar a biodisponibilidade da curcumina e explorar melhor o efeito da curcumina em A e NFTs, a fim de entender se a curcumina pode ser um novo potencial contribuinte para a prevenção e tratamento da DA.

3. Efeitos terapêuticos da curcumina na DP

A DP é a segunda doença neurodegenerativa mais comum depois da DA. Estima-se que 10 milhões de pessoas sofram de DP em todo o mundo em 2020 (https://www.epda.eu.com/, acessado em 27 de outubro de 2021)[72]. A DP afeta predominantemente os neurônios produtores de dopamina na substância negra do mesencéfalo, levando a graves disfunções motoras e cognitivas. Na DP idiopática, os mecanismos fisiopatológicos incluem a produção de -sinucleína e o complexo que afeta a disfunção respiratória mitocondrial, causado por EROs [73]. Caracteriza-se também pelo acúmulo de agregados proteicos, constituídos principalmente de -sinucleína, devido à falha de mecanismos de degradação de proteínas, como o sistema lisossomal [74,75]. A maioria das modalidades de tratamento existentes são apenas sintomáticas. Isso inclui um suplemento de dopamina que controla temporariamente a disfunção motora causada pela degeneração do sistema nigroestriatal dopaminérgico. A estimulação cerebral profunda (DBS) é usada na DP resistente a drogas.

Para prevenir o estresse oxidativo e reduzir a progressão da doença, o uso de antioxidantes naturais continua sendo uma potencial terapia alternativa. Dados os efeitos neuroprotetores, antineuroinflamatórios e antioxidantes da curcumina contra a neurodegeneração induzida pelo estresse, aqui discutimos as descobertas recentes relacionadas aos efeitos benéficos da curcumina na redução da progressão e prevenção da DP [12].

Embora a patogênese da DP ainda não seja muito clara, vários mecanismos foram propostos e várias evidências apoiam o importante papel da disfunção mitocondrial na patogênese da DP [76].

Um estudo recente relata os efeitos protetores da curcumina contra a disfunção mitocondrial e a morte celular em um modelo de DP de DP de PINK1 mediado por siRNA [77]. Outro estudo descreve os efeitos da curcumina na disfunção mitocondrial em um modelo de DP de toxicidade induzida por paraquat, em fibroblastos derivados de LRRK2-DP positivo para mutação e controle de saúde. De fato, o pré-tratamento desse modelo de célula com curcumina antes do tratamento com paraquat melhorou a respiração máxima e a respiração associada ao ATP sem afetar a capacidade respiratória. Após o tratamento com paraquat, o pós-tratamento de fibroblastos com curcumina não melhorou a respiração mitocondrial através dos três parâmetros (respiração máxima, respiração associada ao ATP e capacidade respiratória de reposição), sugerindo assim o efeito preventivo da curcumina antes do início da DP. 78].

Um estudo recente de Motawi et al. [79] investigando os efeitos da curcumina e suplementos dietéticos no modelo de DP em camundongos rotenona mostraram uma melhora geral estatisticamente significativa. De fato, a administração de curcumina em camundongos tratados com rotenona melhorou os níveis de -sinucleína e reduziu os corpos de Lewy. O comportamento dos animais também foi melhorado e os níveis de mediadores inflamatórios foram significativamente reduzidos em camundongos tratados com curcumina quando comparados ao grupo controle. Estes incluem IL-6, PCR e Ang Il, previamente demonstrados com efeitos pró-inflamatórios e pró-fibróticos que contribuem para a deterioração progressiva da função dos órgãos na DP[80]. Ao avaliar os marcadores PD, uma diminuição significativa no nível de expressão do gene adenosina A2AR foi encontrada no camundongo tratado com curcumina em comparação com o grupo rotenona. Outra melhoria promissora nos níveis de dopamina e serotonina foi observada em modelos de camundongos de DP tratados com curcumina. Além disso, o tratamento com curcumina leva à redução do estresse oxidativo em modelos de camundongos com DP [79]. Outras evidências de suporte mostram resultados semelhantes em modelos de ratos de DP com maiores respostas de ratos a tratamentos com curcumina em relação ao estresse oxidativo e índices energéticos. Portanto, a curcumina atenuou os efeitos graves da DP no modelo de rato e pode ser vista como um potencial suplemento dietético [81].

Evidências da literatura têm mostrado que o comprometimento da via autofagia-lisossoma (ALP) desempenha um papel crucial na patogênese da DP. Um estudo recente focado no efeito da curcumina no oligômero alfa-sinucleína(S) através de um método de simulação de dinâmica molecular mostrou que a curcumina reduziu a estabilidade estrutural do oligômero S, perturbando suas propriedades gerais. Além disso, a agregação de oligômeros de -sinucleína foi evitada e a formação de fibrilas foi inibida pela curcumina [82].

Devido à capacidade da curcumina em reduzir a -sinucleína mal dobrada, promovendo a autofagia, estudos recentes investigaram seus efeitos na regulação da autofagia. Assim, o tratamento do modelo celular para DP mostrou um aumento da expressão da cadeia leve 3 da proteína 1 associada ao microtúbulo 3(LC3-II), determinação da proteína do plasma nuclear do fator de transcrição nuclear EB (TFEB) e autofagia- proteína de membrana do lisossomo relacionada à proteína 2 (ALAMP2A). Isso resulta na promoção da síntese de autofagia-lisossomos e depuração autofágica de -sinucleína [83,84].

O TFEB foi identificado como um dos principais reguladores críticos da autofagia e da biogênese dos lisossomos [8586]. Isso reforçou a hipótese de que o TFEBcan é considerado um novo alvo terapêutico para a DP. De fato, o derivado da curcumina, denominado E4 (análogo da curcumina), foi capaz de ativar e promover a translocação de TFEB do citoplasma para o núcleo. Essa translocação é acompanhada pela estimulação da autofagia e da biogênese lisossomal. Mecanicamente, o composto E4 ativou o TFEB através da inibição da via AKT-MTORC1. Além disso, nos modelos de células PD, o E4 demonstrou reduzir os níveis de -sinucleína e proteger contra a citotoxicidade do MPP plus (íon 1-metil-4-fenilpiridínio) em células neurais. Esses dados promissores que mostram os efeitos protetores in vitro de E4, no entanto, ainda requerem mais testes experimentais in vivo, uma vez que a biodisponibilidade cerebral de E4 ainda não é conhecida. A eficácia neuroprotetora do E4 precisa ser mais explorada em modelos animais de DP [87].

Além disso, a injeção intraperitoneal in vivo de curcumina promoveu a expressão da proteína LC3-II e inibiu a expressão de P62 em favor da autofagia. A curcumina inibiu a expressão de a-sinucleína e a apoptose de neurônios dopaminérgicos no modelo de camundongo PD induzido por MPTP (curcumina 80mg/kg por 14 dias) e melhorou o distúrbio de movimento no camundongo 33]. Foi demonstrado que a anestesia com sevoflurano induz comprometimento cognitivo ao ativar a autofagia no hipocampo de camundongos jovens [88]. Curiosamente, a curcumina foi capaz de modular a autofagia em 300 mg/kg por seis dias e inibir o comprometimento da memória em camundongos induzidos por sevoflurano [89]. Os efeitos protetores da curcumina foram investigados em administração oral em 6-hidroxi dopamina (6-OHDA)-um modelo animal induzido de DP.Cistanche tubulosa benefícios e efeitos colateraisOs efeitos neuroprotetores da curcumina em (200 mg/kg) 2 semanas pré e pós-cirurgia foram avaliados pelas análises morfológicas e comportamentais. A função motora foi avaliada três semanas após a cirurgia. A curcumina melhorou significativamente o comportamento motor anormal e demonstrou proteger contra os neurônios dopaminérgicos reduzidos na substância negra e no núcleo caudado-putâmen, conforme demonstrado pela imunorreatividade da tirosina hidroxilase (TH).

A administração intraperitoneal do antagonista seletivo de 7-nAChR metil-aconitina reverteu esses efeitos neuroprotetores. Isso confirmou a implicação de 7-nAChRs nos efeitos mediados pela curcumina. Neste estudo, foi demonstrado que a curcumina tem um efeito neuroprotetor no modelo de DP de 6-hidroxi dopamina(6-OHDA)rato de rato por meio de um mecanismo mediado por 7-nAChR [90]. Zhang et ai. demonstraram que a expressão de G2385R-LRRK2 induziu neurodegeneração em neuroblastoma humano SH-SY5Y e neurônios primários de camundongos. Essa neurotoxicidade mediada pelo estresse oxidativo resulta na ativação da via apoptótica. A curcumina, que exibe atividade antioxidante, protegeu significativamente contra a neurodegeneração combinada G2385R-LRRK2-induzida pela atenuação dos níveis de ROS mitocondriais, ativação de caspase-3/7 e clivagem de PARP e reduzindo o estressor ambiental celular H , O, (Figura 2). Esses resultados fornecem uma nova visão sobre os mecanismos da neurodegeneração relacionada ao G2385R-LRRK2-e um potencial efeito terapêutico da curcumina em pacientes com DP carregando G2385R [91].

Além dos mecanismos neuroprotetores da curcumina discutidos acima contra a DP, um novo interesse crescente no eixo intestino-cérebro na DP poderia explicar as propriedades neuroprotetoras da curcumina, apesar de sua biodisponibilidade limitada. Na verdade, a curcumina pode atuar indiretamente no SNC através do eixo microbiota-intestino. O complexo sistema bidirecional que desempenha um papel essencial na saúde do cérebro ainda não é totalmente compreendido.

Estudos recentes mostraram que a curcumina restaura a disbiose do microbioma intestinal. A disbiose é definida como uma condição estável da comunidade microbiana que contribui funcionalmente para a etiologia, diagnóstico ou tratamento da doença. No entanto, as modificações da curcumina por bactérias não formam metabólitos mais ativos da curcumina [93]. Essa interação mútua pode manter funções fisiológicas equilibradas e desempenhar um papel fundamental na neuroproteção e prevenção do desenvolvimento e progressão da DP. Apesar do aumento, o interesse de pesquisa em sintomas não motores associados à DP, como depressão, déficit olfativo, constipação, sono e distúrbio de comportamento, os efeitos da curcumina na DP precisam de mais investigações.

Em conjunto, a curcumina mostrou efeitos promissores no tratamento da DP (Tabela S1) (ver Figura 1). No entanto, explorar mais formulações de curcumina em modelos in vivo e em ensaios clínicos proporcionaria mais avanços no uso de curcumina como terapia preventiva para bloquear ou retardar o início da DP.

4. Curcumina como Candidato Terapêutico em MS

A EM é uma doença desmielinizante crônica, neuroinflamatória e autoimune do SNC em adultos jovens que afeta milhões de pessoas [94]. A EM está associada a vários processos fisiopatológicos, incluindo inflamação crônica, sistema imunológico alterado, quebra da BHE como episódios recorrentes-remitentes (RR), infiltração de um grande número de leucócitos, estresse oxidativo, desmielinização que consequentemente leva a danos axonais e neuronais, remielinização e reparação de ativação de sistemas [95-98]. Embora a causa subjacente da EM ainda seja desconhecida, os cientistas acreditam que a EM é uma doença multifatorial que envolve uma combinação de fatores genéticos, ambientais e autoimunológicos que contribuem para o risco de desenvolver EM [99]. A fase inicial da inflamação é caracterizada pela contribuição de IL-22, IL-17 e células T levando à ativação de uma cascata inflamatória e outras características fisiopatológicas da EM, que são a causa da desmielinização e dano axonal [100].

Até o momento, apenas o tratamento sintomático está disponível para a EM, que se concentra no tratamento de recaídas e na remissão de episódios da doença. O tratamento atual da EM é conhecido como terapia modificadora da doença (DMT) na qual vários compostos foram desenvolvidos. A maioria dessas terapias são compostos imunomoduladores, aprovados para o tratamento de diferentes tipos de EM e têm como alvo diferentes vias fisiopatológicas [101,102]. Outras estratégias de tratamento estão sendo usadas envolvendo a terapia com células-tronco, como o transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) e as terapias monoclonais de depleção de células B [102]. As recidivas são a característica clínica dominante da EMRR, mas também ocorrem na fase inicial da EM secundária progressiva [103]. A escolha de uma estratégia de tratamento para EM recorrente e remitente (EMRR), presente em 85-90 por cento dos pacientes com EM, permanece controversa [104] Isso se deve à variabilidade dos sintomas associados à EM para cada indivíduo. Apesar das inúmeras terapias disponíveis, novos desafios têm surgido no que diz respeito à identificação da estratégia terapêutica adequada para cada caso individual. Além disso, o perfil de segurança e eficácia desses compostos, bem como a compreensão de possíveis efeitos colaterais, permanecem desafiadores. Os efeitos colaterais, as falhas terapêuticas, os relatos de toxicidade e o alto custo dos medicamentos químicos atuais são fatores que favorecem a consideração de plantas medicinais, incluindo a curcumina, para fins terapêuticos. Várias propriedades da curcumina foram recentemente identificadas, algumas das quais podem ser eficazes no tratamento da EM, particularmente suas propriedades anti-inflamatórias, inibindo a secreção de citocinas pró-inflamatórias (Figura 1)[103]. Aqui, vamos rever as várias propriedades e principais efeitos da curcumina no tratamento da EM (Tabela S1). Dado o papel indispensável dos astrócitos na melhora e recuperação da EM, a linhagem de células de astrócitos humanos (U373-MG) foi usada como modelo celular de EM em um estudo anterior [105]. Em células pré-tratadas com LPS, a curcumina reduziu a liberação da atividade de IL6 e MMP9, embora não tenha afetado os níveis de mRNA de fator de crescimento semelhante à insulina (IGF)-1 ou neurotrofina-3. Isso suporta o efeito anti-inflamatório da curcumina nos astrócitos no SNC [106]. A encefalomielite autoimune experimental (EAE) produzida pela injeção de mielina em camundongos foi utilizada como modelo experimental para o estudo da EM. O interesse na curcumina como um potencial candidato terapêutico para a EM também está crescendo. Curiosamente, descobertas recentes sobre os efeitos da curcumina em modelos de ratos Lewis de EAE mostraram que o nanoCUR(PNC) polimerizado administrado na dosagem de 12,5 mg/kg teve um efeito terapêutico eficiente com efeitos significativos nos escores de EAE e mostrou mecanismos de reparo da mielina. De fato, o PNC aumentou a mielinização através de um mecanismo de reparo aprimorado que induz fatores neurotróficos aprimorados. Além disso, reverteu a neuroinflamação induzida por EAE inibindo a expressão do gene pró-inflamatório NF-kB, IL-1, IL-17, TNF- , MCP-1 e aumentando a ação anti-inflamatória expressão gênica IL-4, IL-10, FOXP3 e TGF- .Além disso, PNC modula a expressão de marcadores de estresse oxidativo. Mais interessante, o pré-tratamento com PNChas aumentou os marcadores de células progenitoras e atrasou o desenvolvimento de EAE [27,107,108]. Dada a importância dos oligodendrócitos e seus progenitores imaturos, que são alvos importantes para estratégias terapêuticas para o tratamento de doenças desmielinizantes, os efeitos da curcumina sobre os oligodendrócitos foram estudados. A investigação dos efeitos da curcumina na diferenciação de oligodendrócitos progenitor (OP), particularmente em doenças inflamatórias, mostrou que a curcumina melhora a diferenciação de OPs através do aumento da expressão dos marcadores associados a diferentes estágios de desenvolvimento. A curcumina foi capaz de ativar PPAR-y em OPs mostrando uma translocação nuclear dependente de curcumina de PPAR-【109】. A capacidade da curcumina de promover a diferenciação de OPs em (oligodendrócitos imaturos)OLs envolveu vários mecanismos, incluindo ativação de PPAR-y e ERK1/2 e prevenção de efeitos deletérios induzidos por TNF- -. Um estudo recente confirmou a eficácia da nanoformulação de curcumina sobre as características inflamatórias em pacientes com EM. De fato, a curcumina diminuiu significativamente a expressão de miRNAs, incluindo miR-145, miR-132 e miR-16, bem como mediadores inflamatórios como STAT-1, NF-kB, AP-1, IL-1, IL-6, IFN-y, CCL2, CCL5, TNF-. Por outro lado, nanoCUR induziu um aumento significativo nos níveis de expressão de Sox2, Sirtuin -1, Foxp3 e PDCD1. Além disso, os níveis de secreção de IFN-, CCL2 e CCL5 foram drasticamente reduzidos no grupo de pacientes tratados com curcumina em comparação com o grupo placebo [110]. As células T helper 1 (Th1) e T helper 17(Th17) estão envolvidas na patogênese da EM e acredita-se que sejam alvos terapêuticos [111](ver Figura 2). Pesquisas recentes em modelos de EAE e pacientes com EM destacaram um papel crítico das células Th17 na mediação da neuroinflamação autoimune. Acredita-se que Th17, a linhagem pró-inflamatória de células Th efetoras, seja a mais importante produtora de citocinas de IL17 [112]. Assim, essas células estão envolvidas na desmielinização e na degeneração axonal/neuronal. Curiosamente, quando comparado ao grupo placebo, a proporção de células Th17 e o nível de expressão de RORyt e IL-17 foram significativamente reduzidos em pacientes com EM que receberam injeções semanais de interferon -1a(Actovex) e suplementados com NanoCUR por 6 meses [113]. Predominantemente, os escores EDSS no grupo de pacientes com EM que foram suplementados com nanoCUR mostraram uma melhor qualidade em comparação com o grupo placebo. No geral, o nanoCUR pode inibir a progressão da doença em pacientes com EM. Em conclusão, o nanoCUR pode ser visto como um agente neuroprotetor contra a progressão da EM, visando principalmente as propriedades inflamatórias da EM. Outros estudos usando modelos de EAE sugeriram o papel central de CD4 mais células T(Treg) reguladoras na patogênese e exacerbação da EM [114-117]. É importante enfatizar que a frequência e a função supressora das células Treg são prejudicadas em pacientes com EM[118,119]. Outro estudo recente de Dolati et al. descreveram os efeitos do nanoCUR na função e frequência Treg em pacientes com EM. Um grupo deles recebeu os efeitos da cápsula nanoCUR por pelo menos seis meses, outro grupo recebeu um placebo como grupo controle. Uma frequência aumentada de Treg circulante com maior expressão de FoxP3 foi observada em pacientes com EM. No geral, a nanoformulação de curcumina foi capaz de diminuir a pontuação EDSS em pacientes com EM em comparação com a linha de base, sugerindo recuperação de eventos de recaída em vez de melhora real. Com base nos resultados acima, verifica-se que o nanoCUR é considerado um agente imunomodulador, regulando a função do sistema imunológico e prevenindo a autorreatividade, modulando a proporção e a função das células Treg em pacientes com EM [120]. Essas observações mostram que o nanoCUR é capaz de restaurar a frequência e função das células Treg em pacientes com EM, destacando os mecanismos terapêuticos emergentes da curcumina no tratamento da EM como estratégia para promover a remielinização.

5. Os Efeitos Terapêuticos da Curcumina no Glioblastoma Multiforme

O glioblastoma (GBM) é o glioma difuso mais agressivo da linhagem astrocítica e é classificado como glioma grau IV de acordo com a classificação da OMS [121]. GBM é o tumor cerebral primário maligno mais comum e representa 54% de todos os gliomas e 16% de todos os tumores cerebrais primários [122]. GBM continua a ser um tumor incurável com uma taxa de sobrevivência de 14-15meses após o diagnóstico [123,124]. Apesar dos avanços na ressecção cirúrgica, o prognóstico para pacientes com GBM permanece ruim e sombrio [125]. A abordagem padrão para o tratamento do GBM é a ressecção cirúrgica máxima seguida de radioterapia e quimioterapia pós-operatórias diárias. A temozolomida, um agente alquilante oral que pode atravessar a BHE, é o tratamento de primeira linha mais comum para GBM após a cirurgia. É usado em combinação com a radioterapia [126].

Dada a natureza invasiva do potencial metastático do GBM, a ressecção completa do tumor é difícil. Muitos fatores podem influenciar a eficácia dessas terapêuticas combinadas, incluindo a baixa eficiência direcionada ao cérebro e a resistência a múltiplas drogas (MDR), que faz com que as células GBM exibam uma resposta de monoterapia significativamente ruim, mesmo quando recidivam da cavidade marginal ressecada 127. De fato, a eficácia do medicamento quimioterápico temozolomida (TMZ) é muitas vezes limitado pela resistência aos medicamentos e pelos efeitos adversos cada vez maiores [128,129]. Portanto, o tratamento do GBM permanece desafiador quando há uma necessidade urgente de melhorar os resultados da quimioterapia e identificar novos alvos potenciais para o tratamento do GBM.

Estudos recentes mostraram que a curcumina não só exerce efeitos anticancerígenos no câncer de pulmão, reto e mama, principalmente devido às suas propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, mas também porque aumenta a eficácia da radiação e quimioterapia, levando a uma melhora na sobrevivência, bem como a expressão de proteínas antimetastáticas[130], e reduzindo, ao mesmo tempo, seus efeitos colaterais[131-134]. Curiosamente, a curcumina aumenta e desencadeia a atividade apoptótica contra as células tumorais envolvendo as vias intrínseca e extrínseca, conforme descrito anteriormente [10,135]. Portanto, uma combinação de curcumina com quimioterapia ou radioterapia pode aumentar a sensibilidade das células cancerígenas à quimioterapia ou radioterapia e melhorar a eficácia dos medicamentos quimioterápicos. De fato, a expressão de caspase-3 e Bax foi aumentada, mas a expressão de Bcl-2 e HIF1 em células U251 foi diminuída após o tratamento com 20 e 30 μM de curcumina. A expressão de HIF-1 e ENO1 em células U251 diminuiu. Em condições hipóxicas, HIF-1 pode atuar como o principal fator de transcrição ativando as enzimas glicolíticas codificadas, incluindo ENO1.

Está bem documentado que o aumento da glicólise é considerado uma das propriedades metabólicas do GBM [136]. A enolase é uma importante enzima glicolítica e a ENO1 é sua principal isoforma, que é expressa em GBM. No mesmo estudo, ENO1 foi reduzido resultando na supressão do crescimento, migração e progressão invasiva das células de glioma. Em conclusão, ENO1 pode ser um potencial gene alvo para a curcumina e seus mecanismos anticancerígenos podem estar relacionados às vias glicolíticas e apoptóticas [137]. Esses achados foram corroborados por dados de pesquisas recentes que mostram que tanto a nanomicela-curcumina quanto a curcumina em combinação com Erlotinibe reduzem a viabilidade, migração e invasão de células de glioblastoma humano U87 in vitro. Tanto a invasão quanto a migração desempenham um papel importante na metástase do câncer. Curiosamente, a expressão de fatores associados à angiogênese, incluindo VEGF, HIF-1, bFGF e Cox-2 foi marcadamente reduzida em células de glioblastoma humano U87. Por outro lado, a curcumina isolada ou em combinação com Erlotinibe aumentou a expressão de proteínas associadas à autofagia (LC3-I, LC3-I e Beclin1) e modulou a expressão dos fatores pró-apoptóticos Bax, Caspase 8 e Bcl-2 com o pró-inflamatório NF-kB (ver Figura 2) [138].

Além disso, a expressão dos genes relacionados às vias Wnt, como ciclina D1, ZEB1, -catenina e Twist, apareceu significativamente regulada negativamente pela curcumina [139]. A nível molecular, a curcumina demonstrou suprimir a proliferação da proliferação de células GBM através da via de sinalização AKT/mTOR e aumentar a expressão de PTEN. Os experimentos in vitro deste estudo confirmaram consistentemente que a curcumina inibe a migração e invasão de células U251 derivadas de um glioblastoma multiforme maligno humano e estimula a apoptose [140].

Várias abordagens foram propostas para alcançar uma penetração melhorada de BBB e liberação de droga intracefálica eficaz e para fornecer agentes terapêuticos eficazes e direcionados para GBM. Nestas abordagens, a curcumina foi encapsulada em dendrímeros de poliamidoamina de superfície modificada (PAMAM) de quarta geração. Notavelmente, o uso in vitro de curcumina encapsulada em doses terapêuticas reduziu significativamente a viabilidade de várias células de glioblastoma de três espécies diferentes (U98, F98 e GL261)[141]. Sabe-se que as células cancerosas necessitam de um alto estado oxidativo para manter seu crescimento e proliferação. Conforme descrito acima, a curcumina é um composto nutracêutico conhecido por suas atividades anti-inflamatórias e antioxidantes e, portanto, pode ser um novo candidato potencial alternativo para o tratamento do GBM devastador. No entanto, a avaliação do potencial da curcumina para GBM está ligada a outros tratamentos existentes, mas requer um futuro estudo in vivo com modelos de roedores de glioblastoma. Para melhorar a penetração da BBB e alcançar a entrega eficiente de drogas ao glioblastoma de camundongo, uma nanomicela de sensibilidade à redução (DOX / RVG-CSC) direcionada a peptídeo, carregada de doxorrubicina e assistida por curcumina (DOX / RVG-CSC) foi usada. A entrega apropriada de curcumina estimula a repolarização geral da microglia, que por sua vez estimula a transformação das células GBM de um estado imunossupressor M2 para um fenótipo suscetível M1 [142]. Devido à sua compatibilidade microambiental única e afinidade para gliomas intracerebrais, sulfato de condroitina (CHS) foi usado como o segmento hidrofílico [143] e conjugado à curcumina por meio de ligações dissulfeto. Isso levou a micelas poliméricas de núcleo-casca espontaneamente auto-montadas em água. A DOX/RVG-CSC mediada por RVG penetra na BHE, atinge as regiões alvo da célula tumoral e então, após estimulação por alta concentração de glutationa no GBM, libera a droga ativa [144]. Além disso, descobertas recentes mostram que a curcumina pode desempenhar um papel essencial na eliminação de células GMB residuais, estimulando o sistema imunológico [145,146].

Este papel emergente da curcumina no contexto do GBM foi explorado através de uma série de estudos mecanísticos realizados em modelos de camundongos de GBM. Mais recentemente, Baidoo et al. estudaram o uso do sistema imune inato em uma abordagem terapêutica para a eliminação de células cancerígenas. Eles descobriram que os tumores carregam macrófagos e micróglia em seus nichos, mas principalmente no estado de M2 ​​promotor de tumor sob o controle de citocinas liberadas pelo tumor. A descoberta mais notável emergindo de seus resultados é que a curcumina induziu a repolarização de macrófagos associados ao tumor (TAM) no fenótipo tumoricida M1 produtor de óxido nítrico (NO). Esta mudança M2→M1 envolveu a supressão mediada por curcumina de STAT-3 e indução e ativação de STAT-1. Isso recruta as células natural killer (NK) ativadas e as T citotóxicas (Tc) no tumor e, consequentemente, elimina tanto as células cancerígenas quanto as células-tronco cancerígenas. Como tal, essa abordagem pode fornecer uma estratégia geral para combater o GBM, mas são necessários mais estudos para entender melhor as implicações de vários fatores relacionados às vias curcumina-anticancerígenas [147-150]. Além disso, isso abriu a perspectiva de ensaios clínicos de Fase I/II em pacientes com GBM para investigar a eficácia de sua terapia à base de curcumina para induzir a repolarização dos TAMs.

Em resumo, a curcumina é capaz de modular as vias associadas ao GBM. Por exemplo, a curcumina suprime o crescimento tumoral bloqueando as vias promotoras de tumor NF-kB, PI3k/Akt/alvo mamífero da rapamicina (PI3K/Akt/mTOR), Janus quinase/transdutores de sinal e ativadores de transcrição (JAK/STAT3) e mitógeno -ativado vias de proteína quinase, enquanto os principais genes de supressão tumoral (ou seja, p53 e p21, e caspase) foram regulados positivamente [151].

Consistente com todos os achados in vitro da curcumina, outros efeitos benéficos in vivo da curcumina no GBM foram relatados (Tabela S1), incluindo a inibição da migração celular dependente de metaloproteinases de matriz (MMP) e proliferação celular invasiva, que posteriormente levou a um volume tumoral reduzido e, ao mesmo tempo, um tempo de sobrevivência mais longo[137].

Todos os efeitos discutidos da curcumina indicam que as funções/atividades das células do glioblastoma são moduladas e sua progressão é retardada (Figura 1). No entanto, o perfil do genoma de tumores de glioblastoma e a identificação de alvos específicos da curcumina para o tratamento do GBM permanecem importantes na compreensão de seus mecanismos farmacológicos e, mais importante, podem fornecer uma base teórica para o uso racional da curcumina na prática clínica. Pesquisas adicionais devem ser consideradas para um relatório final conclusivo sobre os efeitos terapêuticos da curcumina na prática clínica isoladamente ou em combinação com medicamentos. Os possíveis efeitos indiretos na saúde do cérebro e na prevenção do glioblastoma através do eixo intestino-cérebro requerem uma investigação mais aprofundada.

6. Curcumina e Epilepsia

As doenças do SNC são atualmente um grande problema social e individual. Em particular, as últimas evidências epidemiológicas sugerem que a epilepsia constitui um grupo de doenças cada vez mais difundido em todo o mundo. Por esta razão, ao longo dos anos, mais e mais drogas e terapias foram desenvolvidas para neutralizar os sintomas e a frequência das crises epilépticas; no entanto, muitos desses medicamentos têm se mostrado eficazes, mas também são responsáveis ​​por efeitos colaterais graves e frequentes. De fato, muitas plantas medicinais têm sido estudadas recentemente, e a curcumina é uma delas. A curcumina parece desempenhar um papel na regulação dos níveis de monoaminas cerebrais e isso sugere possíveis efeitos protetores no controle de convulsões e comprometimento cognitivo (particularmente no que diz respeito a distúrbios de memória). A curcumina demonstrou ter um efeito antioxidante 10 vezes maior que a vitamina E e representa uma alternativa válida à própria vitamina E [152].

A curcumina é realmente capaz de inibir a transcrição mediada por NF-kB, citocinas inflamatórias, iNOS induzível e Cox-2 resultando em suas propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias[153]. Essas propriedades sugerem seu papel na neuroproteção e neuromodulação nos processos de epileptogênese descritos (Tabela S1) (Figura 1).

A ação antiepiléptica da curcumina também pode ser alcançada através da regulação positiva de genes anti-inflamatórios, como o gene da subunidade beta do receptor de interleucina-10 e o ligante de quimiocina16(CXCL16), CXCL17 e NCSTN[154]. Estudos pré-clínicos recentes mostraram que a curcumina pode desempenhar um papel útil na epilepsia e seus distúrbios associados, sem efeitos colaterais ou efeitos adversos [155,156]. Alguns estudos experimentais baseados no modelo de epilepsia induzida relataram a eficácia da curcumina em retardar ou inibir completamente o início das convulsões [157].

A curcumina também foi sugerida para desempenhar um papel na determinação da regulação negativa de algumas proteínas do canal (CACNA1A e GABRD), resultando na inibição subsequente de convulsões induzidas por FeClg (Figura 2). A administração de curcumina reproduz modelos humanos de epilepsia pós-traumática [158]. A curcumina micronizada mostrou eficácia comparável à do medicamento antiepiléptico valproato na inibição de convulsões tônico-clônicas em modelos de epilepsia induzidos por PTZ em larvas e peixes-zebra adultos [159]. Em outro estudo, a avaliação do efeito anti-inflamatório e anticonvulsivante da curcumina após altas doses de FeCl; administrado com a dieta e medido em partes por milhão (1500 ppm) mostrou eficácia superior na inibição de convulsões generalizadas em comparação com doses baixas (500 ppm)[160].

Em um modelo de teste de eletrochoque de voltagem crescente em camundongos, a curcumina na dose de 100 mg/kg por via oral aumentou o limiar convulsivo tanto na epilepsia aguda quanto na crônica (por 21 dias) [161]. Este efeito é comparável à administração de fenitoína (25 mg/kg PO)[161]. Neste estudo, foi encontrada redução da mortalidade mesmo com a administração crônica de curcumina, explicando o efeito anticonvulsivante dessa substância. Outros estudos pré-clínicos confirmaram seu efeito anticonvulsivante e anti-inflamatório. Além disso, descobriu-se que a curcumina desempenha um papel protetor na reversão de várias alterações do estresse oxidativo associadas à estimulação da pilocarpina [162]. Esses dados também foram confirmados por outro estudo que avaliou doses de curcumina entre 10 e 300 mg/kg que se mostraram úteis na redução de convulsões induzidas por pilocarpina [163]

A curcumina também mostrou seus efeitos no estado epiléptico. De fato, o estudo de Gupta et al.[164],previu a administração de curcumina em uma faixa de dose de 50-200mg/kg aproximadamente 30 min antes da estimulação com ácido caínico. Os autores deste estudo observaram o efeito protetor da curcumina no aumento da latência do início das convulsões quando administrada em doses entre 100 e 200 mg/kg. O mesmo grupo mostrou uma redução estatisticamente significativa na incidência de convulsões [164]. Doses mais baixas não mostraram eficácia clínica. A análise de cérebros de animais mostrou como convulsões duradouras aumentaram os níveis de MDA e reduziram os níveis de glutationa. Este efeito só pode ser revertido com doses de 100 e 200 mg/kg de curcumina. Doses mais baixas não foram clinicamente úteis [164].

A curcumina também demonstrou ser eficaz na redução do declínio cognitivo e do estresse oxidativo causado pelo uso crônico de drogas antiepilépticas, como fenobarbital e carbamazepina, que são amplamente utilizadas na prática clínica [165].

Além disso, a eficácia da curcumina em distúrbios associados à epilepsia também foi confirmada por estudos com ratos Wistar machos no método induzido por PTZ. Neste estudo, a administração de 300 mg/kg de curcumina resultou tanto na melhora no aparecimento de convulsões induzidas por PTZ quanto na redução do estresse oxidativo e na diminuição do declínio cognitivo [165].

Como se sabe, a administração crônica de algumas drogas antiepilépticas, como carbamazepina e fenobarbital, pode causar um declínio cognitivo que se acreditava ser causado pelo estresse oxidativo. A curcumina, quando administrada em conjunto com essas drogas antiepilépticas, demonstrou reverter esse declínio cognitivo, bem como os parâmetros de estresse oxidativo [165]

Outros estudos, examinando a eficácia da curcumina em distúrbios neurológicos e psiquiátricos, incluindo declínio cognitivo, mostraram que nenhuma progressão do declínio cognitivo foi observada em camundongos que ingeriram curcumina em comparação com o declínio cognitivo nos camundongos que ingeriram fenitoína [166]. A injeção de piperina junto com a curcumina pode melhorar sua biodisponibilidade e tornar sua ação antiepiléptica ainda mais eficaz [167].

Esses estudos são muito encorajadores e representam a base para pesquisas futuras, apesar de existirem limites tanto pela difícil reprodutibilidade das redes epileptogênicas humanas a partir de modelos experimentais quanto pela dificuldade em converter as doses administradas em modelos experimentais em doses para humanos.

7. Conclusões

O composto natural Curcumina possui propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, e possui efeitos protetores por atuar em diversas vias celulares. Nesta revisão, concentramos nossa atenção nos efeitos terapêuticos da curcumina em distúrbios neurodegenerativos, como DA, DP, EM, glioblastoma e epilepsia, modulando várias vias moleculares nas células cerebrais (ver Tabela S1 e Figura 2). Vesículas extracelulares ou nanovesículas podem melhorar a solubilidade e biodisponibilidade da curcumina no cérebro, mas até agora, a aplicação dessas novas formas de entrega de curcumina não foi totalmente investigada em doenças neurodegenerativas. Portanto, mais pesquisas utilizando essas biomoléculas terapêuticas podem levar a um resultado positivo para a neuroproteção. Esses novos estudos podem ser focados em (1) melhorar os sistemas de entrega de drogas para aumentar a biodisponibilidade e permeabilidade BBB da curcumina; (2) promover estudos clínicos para estabelecer a dose mais eficaz dessas biomoléculas que transportam a curcumina para o tratamento de distúrbios neurodegenerativos;(3) ) investigando as vias de sinalização que as biomoléculas terapêuticas utilizam para induzir a neuroproteção. Os resultados descritos nesta revisão são encorajadores, mas são necessárias mais pesquisas para otimizar o uso da curcumina na prevenção e tratamento de doenças neurodegenerativas.

Este artigo foi extraído de Molecules 2022, 27, 236. https://doi.org/10.3390/molecules27010236 https://www.mdpi.com/journal/molecules