Neuroglobina e neuroproteção: o papel dos compostos naturais e sintéticos na indução farmacológica da neuroglobina

Abstrato

A neuroglobina (Ngb) é uma proteína heme monomérica hexa-coordenada de 17 kDa pertencente à família das globinas. A Ngb é expressa principalmente em neurônios do sistema nervoso central e periférico, embora níveis moderados de Ngb tenham sido detectados em tecidos não nervosos. Na última década, a Ngb foi estudada por seu papel neuroprotetor em um grande número de distúrbios neurológicos, como doença de Alzheimer, doença de Huntington, isquemia cerebral e hipóxia. Esta revisão discute e resume os compostos naturais e as pequenas moléculas sintéticas capazes de modular a expressão de Ngb que apresentam papel protetor contra diversas doenças neurodegenerativas.

Os neurônios são as unidades básicas que constituem o sistema nervoso e desempenham papéis muito importantes no cérebro humano, especialmente na memória e no aprendizado. Todos queremos ter uma boa memória, é muito importante no dia a dia ou no trabalho. A relação entre neurônios e memória tem sido continuamente pesquisada e discutida pela comunidade científica, e muitos estudos comprovaram o papel fundamental dos neurônios na memória.

Primeiro, os neurônios são as células do nosso cérebro responsáveis ​​pela atividade do pensamento. A rápida transferência de informações entre eles e outros neurônios é essencial durante o aprendizado e a memória. Ao aprender novos conhecimentos, os neurônios ajustam a forma como se conectam para que as informações possam ser melhor armazenadas e recuperadas. Assim, os neurônios podem desempenhar um papel central nos processos de aprendizagem e memória.

Em segundo lugar, o crescimento contínuo de neurônios pode aumentar a nossa memória. O crescimento de novos neurônios pode melhorar o aprendizado e melhorar as habilidades de memória e pensamento. O crescimento e o ajuste dos neurônios também podem fortalecer as conexões entre as regiões cerebrais, promovendo assim a eficiência da memória e do pensamento.

Finalmente, muitos estudos científicos demonstraram que a nossa dieta e estilo de vida têm um impacto direto no crescimento neuronal e na memória. Por exemplo, comer gorduras saudáveis, proteínas e outros nutrientes pode aumentar a atividade e o crescimento dos neurônios. Ao mesmo tempo, exercícios e sono consistentes também podem proteger os neurônios e melhorar a memória.

Tomados em conjunto, os neurônios desempenham um papel fundamental na forma como aprendemos e lembramos. Ao manter uma boa dieta, exercícios e sono, podemos proteger os neurônios e melhorar a memória. A memória é uma parte essencial do nosso progresso e sucesso. Então vamos valorizar mais nossos neurônios e dar-lhes a melhor proteção possível. Percebe-se que precisamos melhorar nossa memória. Cistanche pode melhorar significativamente a memória porque a pasta de carne é um material medicinal tradicional chinês com muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. A eficácia da carne picada vem de uma variedade de ingredientes ativos que ela contém, incluindo ácido carboxílico, polissacarídeos, flavonóides, etc. Esses ingredientes podem promover a saúde do cérebro por meio de vários canais.

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Palavras-chave:
Neuroglobina; indução farmacológica de neuroglobina; neuroproteção; doenças neurodegenerativas; compostos naturais; pequenas moléculas sintéticas; Doença de Alzheimer; Doença de Huntington.

Introdução

Globinas são proteínas heme que se ligam ao oxigênio e estão presentes em todos os organismos vivos. Eles desempenham um papel essencial na respiração de bactérias, plantas, fungos e animais e na produção de energia oxidativa. Durante vários anos, a hemoglobina (Hb) e a mioglobina (Mb) foram as únicas duas globinas identificadas em vertebrados (Pesce et al., 2002). A Hb é encontrada nas células vermelhas do sangue, transporta a molécula de oxigênio (O2) dos pulmões para todos os tecidos e contribui para controlar o pH dos fluidos corporais. Mb está localizado no tecido muscular esquelético e cardíaco e está envolvido no armazenamento e aumento da transferência de O2 para as mitocôndrias. Além disso, o Mb está implicado na desintoxicação do oxigênio nítrico e de espécies reativas de oxigênio (Rassaf et al., 2014).

Em 2000, a neuroglobina (Ngb), um terceiro tipo de globina, foi descoberta (Burmester et al., 2000). Ngb é uma proteína heme que é altamente conservada ao longo da evolução, e Ngb humana e de camundongo têm uma identidade de sequência superior a 90% (Ascenzi et al., 2016). A Ngb é amplamente expressa nos sistemas nervosos central e periférico, e vários estudos sugerem que ela tem um papel importante na neuroproteção. Esta revisão apresenta os compostos naturais e sintéticos capazes de modular a expressão de Ngb, e que apresentam, portanto, um possível papel protetor contra diversas doenças neurodegenerativas.

Estratégia de pesquisa

Para a presente revisão, pesquisamos a literatura usando palavras-chave como regulação positiva de neuroglobina, indutores farmacológicos de neuroglobina e compostos naturais e sintéticos em neurodegeneração, no PubMed, Google Scholar e SciFinder. Além disso, também usamos modificações nas palavras-chave principais acima para pesquisar minuciosamente a literatura.

Estrutura e funções da neuroglobina

Ngb, uma proteína monomérica de 151 aminoácidos, é um membro da família das globinas nervosas amplamente presente em vertebrados e expressa principalmente em neurônios do sistema nervoso central e periférico e no tecido endócrino (Burmester et al., 2000). Globinas são metaloproteínas globulares que compartilham uma estrutura terciária padrão caracterizada por seis ou quatro hélices (simetria de 3/3 ou 2/2- vezes, respectivamente) que formam um sanduíche em torno de um grupo heme. Eles se ligam reversivelmente ao O2 por meio de um anel de porfirina contendo ferro.

A Ngb humana está amplamente distribuída no corpo humano, incluindo hipocampo, tálamo, hipotálamo, córtex cerebral, cerebelo, órgãos com função endócrina e células da retina. Verificou-se que na hipóxia cerebral e na lesão de isquemia, o Ngb é regulado positivamente, sugerindo um papel neuroprotetor nos distúrbios cerebrais (Li et al., 2010). A concentração de Ngb é diferente nas várias seções do cérebro humano (Van Acker et al., 2019). Foi relatado que a superexpressão de Ngb está relacionada a efeitos citoprotetores nos neurônios, características antiapoptóticas no tecido nervoso e proteção contra o estresse oxidativo (Ascenzi et al., 2016; Luyckx et al., 2019). Apesar dos numerosos estudos realizados, as funções exatas do Ngb são difíceis de definir.

Como uma globina, as principais funções fisiológicas da Ngb são a ligação e transporte de O2, eliminação e desintoxicação de espécies reativas (incluindo oxigênio nítrico, monóxido de carbono ou sulfeto de hidrogênio), bem como detecção de O2 (Burmester e Hankeln, 2014; Ascenzi et al., 2016; Anna Bilska-Wilkosz et al., 2017). Ngb tem a estrutura de globina comum que consiste em oito hélices denotadas A – H, com o grupo protético heme localizado entre as hélices E e F.

Enquanto nas proteínas Hb e Mb o ferro heme (heme-Fe) é pentacoordenado, o heme-Fe de Ngb é hexacoordenado por quatro átomos de pirrol N dentro do plano heme, a cadeia lateral distal His(E7)64 e a cadeia lateral proximal His( F8)96 resíduo (Figura 1). A comparação do código PDB da estrutura cristalina Ngb de alta resolução: 4MPM (1,74 Å) com as outras estruturas depositadas anteriormente (humana e murina, tipo selvagem (wt) e mutante) sugere que a flexibilidade do loop entre as hélices C e D é crucial para a capacidade do Ngb de se ligar e estabilizar ligantes gasosos exógenos (Guimarães et al., 2014).

Recentemente, foi relatado que a Ngb, assim como a cistatina C, a apolipoproteína A1 e a transtirretina, tem um papel protetor potencial na doença de Alzheimer (AD; Ciccone et al., 2018, 2020a; Van Acker et al., 2019). Anteriormente, estudos in vitro mostraram que Ngb reduziu a toxicidade da proteína amiloide (A) em neurônios de camundongos e linhas celulares de feocromocitoma, sugerindo que suas propriedades antioxidantes poderiam proteger contra a DA (Khan et al., 2007; Li et al., 2008). Além disso, investigações in vivo mostraram que a expressão de Ngb aumenta na DA (Chen et al., 2012), mesmo que os mecanismos precisos de proteção da Ngb contra a DA permaneçam em grande parte desconhecidos. Experimentos conduzidos no cérebro humano de pacientes com DA post-mortem mostraram uma regulação positiva da expressão de Ngb no tecido do hipocampo durante os estágios iniciais e moderados da DA, enquanto a concentração de Ngb diminuiu para o nível de controle na DA avançada (Sun et al., 2013). Em outro estudo, foi levantada a hipótese de que o Ngb, através de sua ativação pela via PI3K/Akt, inibe a atividade das caspases, apoiando a sobrevivência celular, uma estratégia alternativa possível para prevenir a progressão da DA (Li et al., 2016).

A potencial função neuroprotetora da Ngb também foi investigada na doença de Huntington (DH), uma doença hereditária rara relacionada a uma degeneração progressiva de neurônios no cérebro (McColgan e Tabrizi, 2018). Foi relatado que a Huntingtina (Htt) e a Ngb participam do eixo neuroprotetor desencadeado pelo hormônio 17 -estradiol (E2) protegendo as células nervosas da apoptose (Nuzzo et al., 2017), esta via sinérgica falha quando a Huntingtina está mutado. Partindo da idéia de que a expressão neuronal de Ngb e a DH estão estritamente relacionadas, a colocalização e a interação entre Ngb e Htt foram estudadas em modelos de camundongos wt e R6/2 de DH. O resultado mostrou uma colocalização entre Ngb e Htt em camundongos wt, mas não em modelos R6/2 HD, portanto, foi levantada a hipótese de que a interação Ngb e Htt é mediada por outros parceiros (Cardinale et al., 2018).

O papel neuroprotetor da Ngb está provavelmente relacionado a um mecanismo sinérgico que envolve a melhoria da função mitocondrial, diminuindo a secreção de espécies reativas de oxigênio e oxigênio nítrico e inibindo a via intrínseca de morte celular (Khan et al., 2007; Li et al., 2008). ; Jin et al., 2009; Raychaudhuri et al., 2010).

Além disso, tem sido sugerido que o uso de moléculas naturais e químicas para induzir a expressão de Ngb em diferentes patologias, como isquemia, hipóxia, DA e DH, poderia ser uma nova abordagem terapêutica contra doenças neurodegenerativas (Yu et al., 2009; Jin e outros, 2011). Aqui resumimos as moléculas sintéticas naturais e pequenas que foram estudadas por sua capacidade de modular a expressão de Ngb.

Indução Farmacológica de Ngb: Compostos Naturais e Sintéticos

Várias doenças e lesões que afetam o sistema nervoso central podem ser atenuadas pela superexpressão de Ngb (Greenberg et al., 2008). Infelizmente, a administração direta de Ngb recombinante em terapia não é adequada porque esta proteína é intracelular e não passa através das membranas celulares, exceto no peixe-zebra (Watanabe e Wakasugi, 2008). No entanto, foi demonstrado que a utilização de certas moléculas pequenas (naturais e sintéticas), que podem atravessar a barreira hematoencefálica (BHE), pode induzir a regulação positiva de Ngb, levando a uma melhoria no resultado de lesões cerebrais e doenças neurodegenerativas. em experimentos in vitro e in vivo (Yu et al., 2012).

Na Tabela Adicional 1, listamos as moléculas naturais e sintéticas capazes de modular Ngb, relatadas na literatura até onde sabemos. Os compostos foram agrupados de acordo com sua estrutura química ou função em seis classes: quelantes de ferro, hormônios naturais e derivados, derivados vegetais, ácidos graxos curtos, antiinflamatórios não esteróides e antidiabéticos. Dentro de cada classe, especificamos a origem, natural ou sintética, dos compostos relatados.

Além disso, para os compostos discutidos, a estrutura, os modelos experimentais e os principais usos clínicos foram relatados na Tabela Adicional 1.

Quelantes de ferro

A primeira molécula identificada como indutor de Ngb foi a deferoxamina (Dfx; Tabela Adicional 1), uma molécula quelante natural que cruza a BBB que é sintetizada por Streptomyces pilosus em condições limitantes de ferro (Ellenberg et al., 1990; Sun et al., 2001 ). O Dfx é um medicamento que tem aplicação no tratamento ou prevenção da sobrecarga de ferro relacionada à talassemia, e é um agente quelante capaz de complexar o ferro favorecendo sua excreção (Olivieri e Brittenham, 1997). Foi demonstrado que o Dfx aumenta a expressão do fator 1 do gene induzível por hipóxia, um dos principais fatores transcricionais para sinalização de hipóxia, ligado à expressão de Ngb (Sun et al., 2001).

A literatura relata que a hemina (Tabela Adicional 1), uma porfirina contendo um íon férrico de ferro com um ligante cloreto, pode induzir a expressão de Hb e Mb (Rutherford et al., 1979; Graber e Woodworth, 1986). Partindo da semelhança estrutural e funcional de Ngb com Hb e Mb, foi sugerido que a hemina também pode induzir a expressão de Ngb. Esta hipótese foi confirmada por um experimento in vitro onde as células HN33 (fusão de células somáticas do neurônio do hipocampo de camundongo e neuroblastoma N18TG2) tratadas com hemina apresentaram regulação positiva de Ngb. Foi hipnotizado que o mecanismo de superexpressão poderia ser regulado pela via solúvel da guanilato ciclase-proteína quinase G (Zhu et al., 2002). Além disso, num estudo recente, foi demonstrado que a administração intravenosa de hemina, em modelos animais de retinite pigmentosa, aumenta significativamente a expressão de Ngb na retina reduzindo a sua degeneração (Tao et al., 2018).

Hormônios e derivados

Vários estudos sugeriram que os hormônios estrogênio têm um importante papel fisiológico no cérebro e o protegem de doenças neurodegenerativas (Vasudevan e Pfaff, 2008). Foi destacado que mulheres em períodos de pré ou menopausa são mais sensíveis ao desenvolvimento da DA (Uddin et al., 2020). Particularmente, o E2 diminuiu as toxicidades do A e do glutamato (Xu et al., 1998). O conceito de que moduladores endógenos, como os hormônios, também poderiam ter um papel nos níveis de regulação da Ngb, levou os cientistas a avaliar os estrogênios em vários insultos, levantando a hipótese de que a Ngb pode participar da via de indução da sinalização E2.

A primeira evidência experimental da interação entre Ngb e E2 foi relatada por De Marinis et al. (2010), conforme mostrado na Tabela Adicional 1. Eles demonstraram que E2 aumentou os níveis de Ngb em até 300% tanto na linha celular de neuroblastoma humano SK-N-BE quanto nos neurônios do hipocampo de camundongo, mostrando que E2 pode atuar como um modulador endógeno de Expressão Ngb (De Marinis et al., 2010, 2013b). As células SK-N-BE, contendo alto receptor de estrogênio (ER) e baixos níveis de ER, foram estimuladas com o agonista específico de ER 4,4′,4′′-(4-propil-[1H]-pirazol -1,3,5-trial)trisfenol ou o agonista de RE apropriado 2,3-bis(4-hidroxifenil)propionitrila (DPN) para avaliar o papel de cada subtipo de RE em a via Ngb induzida por E2-. Apenas o DPN simulou o efeito E2 nos níveis de Ngb, confirmando o papel do ER na indução de Ngb (De Marinis et al., 2010; Tabela Adicional 1).

Além disso, a regulação positiva da expressão de Ngb induzida por E2, em astrócitos, pode estar relacionada a um mecanismo envolvendo o receptor de estrogênio ER (De Marinis et al., 2013a).

No entanto, o E2 também pode se ligar ao subtipo de receptor ER, induzindo um efeito de sobrevivência ao câncer e expressão de Ngb. Dados experimentais relataram que a relação ER/ER é maior em cânceres não neuronais (como mama e fígado) do que em tecidos normais (Acconcia et al., 2005). Estudos adicionais mostraram que E2 induziu regulação positiva de Ngb em células de hepatoma e adenocarcinoma de mama (MCF -7), que expressam o subtipo de receptor ER (Fiocchetti et al., 2014).

Na literatura, resultados controversos têm sido relatados em relação à testosterona, um hormônio gonadal. A testosterona sozinha não aumenta a expressão de Ngb, nem em células SK-NBE nem em ratos em neurônios do hipocampo (De Marinis et al., 2010), mas em outro estudo, descobriu-se que, quando células T98G (modelo de células de astrócitos humanos) são exposto à privação de glicose, a testosterona induz a produção de Ngb. O último resultado sugere que a testosterona pode regular os níveis de proteínas neuroprotetoras sob condições de danos celulares (Toro-Urrego et al., 2016; Tabela Adicional 1).

O fucosterol (Fuc) é um fitoesterol amplamente presente em algas marinhas marrons e apresenta diversos efeitos biológicos (anticancerígeno, antidiabético, antioxidante, antifúngico, anti-histamínico, anticolinérgico, antiadipogênico, etc.) (Abdul et al., 2016). Além dos hormônios endógenos mencionados anteriormente, o Fuc foi estudado como um potencial regulador de Ngb (Tabela Adicional 1). A linha celular de neuroblastoma humano (células SH-SY5Y) tratada com Fuc ​​mostrou um aumento notável nos níveis de RNA mensageiro (mRNA) de Ngb. Além disso, se as células SH-SY5Y fossem pré-tratadas com Fuc ​​antes do tratamento com toxicidade induzida por A, os níveis de mRNA de Ngb aumentaram grandemente, mostrando que o efeito neuroprotetor de Fuc está relacionado à regulação positiva de Ngb (Gan et al., 2019).

Tibolona (Tib) é um hormônio esteróide sintético que atravessa a BBB que é usado na terapia hormonal da menopausa (Kuhl, 2005) e na prevenção da osteoporose (Ettinger, 2007; Biglia et al., 2010).

Vários resultados, de estudos experimentais e ensaios clínicos, sugeriram que o Tib tem um efeito neuroprotetor no SNC (Pinto-Almazán et al., 2017). Tib, como E2, tem um efeito protetor sobre os astrócitos devido à sua interação com o RE e à sua capacidade de regular positivamente o mRNA de Ngb (Avila-Rodriguez et al., 2016; Tabela Adicional 1). Além disso, foi demonstrado que o Tib tem um efeito benéfico nas células BV -2 (usadas como modelo de células da micróglia) contra a inflamação e o estresse oxidativo induzido pelo ácido palmítico. Os mecanismos pelos quais o Tib atua em suas atividades biológicas incluem a ativação da via estrogênica via RE e a modulação dos níveis de Ngb, bem como a redução do dano mitocondrial e da inflamação (Hidalgo-Lanussa et al., 2018).

Os hormônios tireoidianos têm um papel importante no desenvolvimento do cérebro porque são fundamentais para o crescimento e a diferenciação. Um estudo in vivo avaliou a variação dos níveis de duas globinas localizadas no cérebro: Ngb e citoglobina. Verificou-se que, quando ratos foram tratados com altas doses de triiodotironina (T3), ambas as proteínas foram superexpressas (Oliveira et al., 2015; Tabela Adicional 1). Mesmo que este estudo tenha demonstrado um aumento na expressão genética e proteica das duas globinas no cérebro, mais investigações precisam ser feitas para elucidar o mecanismo preciso induzido pelo hormônio T3. Em relação ao Ngb, uma hipótese é que o T3 poderia regular positivamente a expressão do Ngb agindo indiretamente no fator 1 do gene induzível por hipóxia (Oliveira et al., 2015).

Além dos hormônios mencionados, a eritropoietina também desempenha um papel neuroprotetor na indução da regulação positiva de Ngb (Milano e Collomp, 2005). Recentemente, um estudo in vivo mostrou que a eritropoietina pode estimular a expressão da proteína Ngb no cérebro do gerbil da Mongólia (Gao et al., 2011).

Como é bem conhecido, a resposta neuronal à lesão hipóxica ou isquêmica induz a expressão de proteínas neuroprotetoras, como o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF). Um estudo, realizado em culturas cerebrocorticais murinas enriquecidas com neurônios, demonstrou que havia uma correlação positiva entre VEGF e Ngb. Expressão de Ngb regulada positivamente por VEGF e expressão de VEGF regulada negativamente por Ngb (Jin et al., 2012).

Derivados vegetais

Os polifenóis são compostos naturais que contêm grupos fenólicos. Constituem uma grande área de investigação em terapias contra doenças degenerativas, incluindo neurodegeneração e cancro (Ortore et al., 2016; Renaud e Martinoli, 2019; Di Meo et al., 2020). Os efeitos biológicos foram atribuídos às suas capacidades antioxidantes, às suas capacidades protetoras na microcirculação e às suas ações antiinflamatórias semelhantes ao estrogênio (Poschner et al., 2019).

A naringenina (Nar) é um flavonóide amplamente estudado pelo seu potencial neuroprotetor em diversas patologias degenerativas (Chen et al., 2019a; Ciccone et al., 2020b). Por outro lado, descobriu-se que Nar induziu a regulação positiva de Ngb em células SK-NBE interagindo com o subtipo ER (De Marinis et al., 2010; Tabela Adicional 1). Curiosamente, em outro estudo, o efeito Nar foi investigado na linha celular MCF -7 e o resultado mostrou que não modificou o nível de proteína Ngb (Tabela Adicional 1). Além disso, se E2 fosse coadministrado com Nar, este último antagonizaria E2, induzindo a regulação positiva de Ngb (Cipolletti et al., 2019).

Um grupo de 35 compostos naturais foi testado usando sistemas repórteres baseados em células (camundongo e humano) para a identificação de novas moléculas reguladoras positivas de Ngb. Descobriu-se que daidzeína (Dzn), genisteína, polidatina, biochanina A e especialmente formononetina resultam em um aumento na expressão de mRNA de Ngb em neurônios primários de camundongos e humanos (Sun et al., 2001; Tabela Adicional 1). Notavelmente, entre os cinco indutores naturais, a biochanina A, a formononetina genisteína e o Dzn são considerados fitoestrógenos. Eles são estrutural e funcionalmente semelhantes aos hormônios estrogênicos, como o E2, que foi mencionado anteriormente como um regulador positivo endógeno da expressão do gene Ngb nos neurônios (De Marinis et al., 2010, 2013b). Entre os cinco novos ativadores de Ngb, a formononetina apresenta a maior capacidade de induzir a superexpressão de Ngb. Investigações adicionais mostraram que a formononetina poderia induzir a regulação positiva de Ngb através da ativação da proteína de ligação ao elemento de resposta ao cAMP (Liu et al., 2016).

Recentemente, Dzn e seus metabólitos foram testados em células de câncer de mama positivas para ER (MCF{{0}} e T47D) para avaliar a possível correlação entre a ativação de ER e os níveis de Ngb (Montalesi et al., 2020; Tabela Adicional 1 ). Ao contrário do E2, que estimula a regulação positiva de Ngb, o tratamento de células MCF7 e T47D com Dzn (1–10 μM) reduziu Ngb abaixo dos níveis basais, tornando as células de câncer de mama mais sensíveis ao tratamento com paclitaxel. O mesmo efeito é observado com o metabólito Dzn4′-sulfato, administrado em concentrações mais baixas do que a daidzeína (0,1–1 μM) (Montalesi et al., 2020). Os outros metabólitos estudados, Equol (Eq), Dzn-7-sulfato (D7S), D-4′,7- dissulfato e O-desmetilangolesina tiveram um efeito semelhante ao E2- , aumentando os níveis de Ngb proporcionalmente à concentração utilizada. Precisamente, D-4′,7-dissulfato (DDS) e O-desmetilangolesina induziram a regulação positiva de Ngb em baixas concentrações, enquanto não mostraram efeito em altas concentrações. A complexidade dos resultados obtidos sugere que o Dzn e seus metabólitos provavelmente desencadeiam diferentes vias de transdução de sinal (Montalesi et al., 2020).

Entre os polifenóis naturais, o resveratrol (Res) tem sido amplamente estudado por suas inúmeras atividades biológicas potenciais, incluindo funções antioxidantes, antiinflamatórias, anticancerígenas, cardioprotetoras, neuroprotetoras e estrogênicas/antiestrogênicas (Chen et al., 2019b; Xiao et al. , 2019; Ahmadi e Ebrahimzadeh, 2020). Estudos relataram que células derivadas neuronais SK-N-BE, nas quais a expressão de ER é maior que ER, tratadas com Res apresentam regulação positiva de Ngb. Este efeito persiste também quando estas células são co-estimuladas com E2, mostrando que Res é um agonista de E2 na presença de RE e é um antagonista de E2 na presença de RE (Cipolletti et al., 2019). Devido a vários relatos presentes na literatura sugerindo que Ngb também tem um papel protetor nas células cancerígenas (Emara et al., 2010; Ascenzi et al., 2016), Res foi testado em duas linhagens de células mamárias positivas para ER (MCF{{ 16}} e T47D). Em ambos os experimentos, Res, agindo na via de sinalização de RE induzida por E2-, diminuiu os níveis de Ngb, tornando as células cancerígenas menos resistentes ao quimioterápico paclitaxel (Cipolletti et al., 2019).

Além de Res, a quercetina e a 8-prenil-naringenina foram estudadas como moduladores dos níveis de Ngb em células de câncer de mama ER positivas (Tabela Adicional 1). Ambos apresentam superexpressão de Ngb sugerindo seu papel como agonistas de E2 no RE, sem interferir no efeito E2, se este último for coadministrado (Cipolletti et al., 2019).

Em resumo, Res, Nar, genisteína e Dzn atuam como moléculas antiestrogênicas na presença de RE (isto é, células de câncer de mama) e, como consequência, reduzem a proliferação de células de câncer de mama induzida por E2-. Em consonância com isto, estes polifenóis reduzem os níveis de Ngb, tornando as células cancerígenas mais propensas à morte celular. Observe que diferentes metabólitos desses compostos (isto é, metabólitos da daidzeína) agem de maneira diferente de seus precursores (isto é, daidzeína).

Por outro lado, Res e Nar (mas também genisteína) atuam como moléculas estrogênicas na presença de subtipos de RE (expressos principalmente em células derivadas de neurônios), aumentando os níveis de Ngb e protegendo os neurônios da lesão por estresse oxidativo.

Para descobrir novos compostos naturais capazes de induzir a ativação do Ngb, 457 fitoquímicos indonésios foram avaliados in silico usando a técnica de docking molecular. Foi relatado que o Ngb pode ser ativado pela proteína 14-3-3, mas durante a hipóxia a proteína 14-3-3 se desloca para os núcleos dos neurônios, reduzindo a função neuroprotetora do Ngb (Jayaraman et al., 2011). Um estudo de triagem virtual foi usado para identificar novos compostos que imitam a proteína 14-3-3 no processo de ativação de Ngb. Entre todos os compostos selecionados, dois fitoquímicos: Miraxantina-III e Strigol (Tabela Adicional 1) deram boas pontuações de ligação e conformações semelhantes em comparação com resíduos 14-3-3 selecionados, sugerindo que ambos os produtos naturais podem ser considerados potenciais ativadores de Ngb ( Pangestu et al., 2018).

Derivados de ácidos graxos de cadeia curta

A partir de resultados anteriores mostrando que derivados de ácidos graxos de cadeia curta induziram a expressão de globina fetal (Pace et al., 2002), os ácidos cinâmico, valpróico, butírico, levulínico e succínico foram estudados em células HN33 para investigar se eles podem atuar como um regulador dos níveis de Ngb (Jin et al., 2011). Entre os ácidos graxos selecionados, apenas os ácidos cinâmico e valpróico exibiram indução relevante de Ngb (Jin et al., 2011; Tabela Adicional 1). O ácido valpróico é um composto sintético presente na formulação de diversos anticonvulsivantes, enquanto o ácido cinâmico é um produto natural extraído do óleo cinâmico. O mecanismo pelo qual estes ácidos graxos podem regular positivamente a expressão de Ngb não é bem compreendido. Estudos sugeriram que o benefício da neuroproteção induzido pelo ácido valpróico é atribuído à inibição da histona desacetilase; no entanto, esta atividade biológica parece não estar relacionada com a indução da expressão de Ngb (Jin et al., 2011).

Além disso, devido à atividade anticonvulsivante do ácido valpróico, outros anticonvulsivantes foram testados, mas nenhum deles apresentou indução de Ngb (Jin et al., 2011).

Antiinflamatórios não esteróides

Como mencionado acima, Ngb é uma proteína neuroprotetora implicada na DA. Apoia a sobrevivência das células neuronais in vitro e in vivo, protegendo o cérebro dos danos induzidos pela progressão da DA (Khan et al., 2007; Li et al., 2008; Brittain et al., 2010). Em um estudo recente, um co-fármaco composto de ibuprofeno e ácido -lipóico (IBU-LA) foi investigado como um potencial indutor da expressão de Ngb em um modelo de cérebro de rato com DA (Zara et al., 2013; Tabela Adicional 1). Tanto o IBU quanto o LA já demonstraram ação protetora na DA (Weggen et al., 2001; Hager et al., 2007). O cofármaco IBU-LA é altamente resistente à degradação enzimática; ele atravessa a BBB favorecendo a entrega de IBU e LA diretamente aos neurônios. Os resultados obtidos mostram que a administração subcutânea de IBU-LA garantiu um nível elevado de Ngb no cérebro de ratos do modelo de DA em comparação com o seu controle (Zara et al., 2013).

Medicamento antidiabético

A metformina (Met) é um medicamento antidiabético oral amplamente utilizado no tratamento do diabetes tipo-2 (Thomas e Gregg, 2017). Recentemente, a Met foi investigada pelo seu papel potencial em doenças neurodegenerativas (Rotermund et al., 2018). Em estudo realizado em ratos Wistar adultos, os animais foram tratados com álcool para induzir neurotoxicidade e Met foi administrado por via oral durante vários dias (Tabela Adicional 1). O resultado mostra que, em resposta à lesão cerebral induzida pelo álcool, o Met aumentou a expressão de Ngb no lobo frontal (Bonea et al., 2020). Além disso, a regulação positiva de Ngb também foi encontrada em ratos tratados apenas com Met, confirmando as funções biológicas antioxidantes e protetoras do Met (Bonea et al., 2020).

Conclusão

Ngb é uma globina descoberta há 20 anos. Desde então, o Ngb tem sido amplamente estudado por suas diversas funções biológicas. Uma quantidade considerável de evidências experimentais mostra que a Ngb pode ser considerada uma molécula neuroprotetora endógena porque sua regulação positiva melhora o perfil crítico que surge após acidentes vasculares cerebrais isquêmicos e lesões cerebrais em geral. Além disso, vários estudos revelaram que a Ngb tem um papel protetor em doenças neurogenerativas como a DA e a DH, onde a expressão diminuída de Ngb tem sido associada a um risco aumentado de aparecimento e evolução das patologias.

Nesta revisão, reunimos e discutimos os materiais disponíveis sobre vários compostos naturais e sintéticos, descobertos até agora, que podem atuar como potenciais indutores farmacológicos de Ngb para resumir todas as principais informações de forma concisa, mas exaustiva.

Esta visão geral destaca as estruturas químicas que podem inspirar estudos futuros para o desenho de novas moléculas capazes de modular o nível de Ngb.

A neuroproteção endógena induzida pela superexpressão de Ngb poderia representar uma estratégia terapêutica vencedora. Além disso, a indução farmacológica de Ngb por moléculas naturais e sintéticas poderia ser útil no tratamento de doenças neurodegenerativas que, até o momento, carecem de terapias eficazes.

Declaração de acesso aberto:

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