Desorganização dos sistemas de linguagem e memória de trabalho na epilepsia do lobo frontal versus temporal, parte 2

Correlação das medidas de fMRI com variáveis ​​clínicas

Para tarefas de linguagem em FLE, maior duração da epilepsia relacionada a (i) maior atividade de fMRI de fluência verbal em uma área frontal média rostral esquerda na fronteira com o mapa de ativação clássico (PFWE<0.05), possibly reflecting compensatory recruitment; (ii) lesser deactivation of the whole DMN (sperm =0.28, Punc=0.049; Fig. 7B); and (iii) lesser deactivation at the gradient apex (bins 18–20, sperm range=0.31–0.37, Punc=0.011–0.029; Fig. 7C). For verb generation, longer duration related to lesser posterior temporal and angular deactivation (PFWE< 0.05; Fig. 7A); longer time since last seizure correlated with lower anterior temporal activation (PFWE<0.05), while higher seizure frequency was associated with lower deactivation at the gradient apex (bins 19–20, rpermrange=0.28–0.29, Punc=0.046–0.040). For working memory in FLE, we found a significant association between lower bilateral parietal activation during the verbal task and longer disease duration (PFWE<0.05; Fig. 7D). This was paralleled by positive correlations between age at onset and (i) frontoparietal control activity (sperm =0.33, Punc=0.025; Fig. 7E); as well as (ii) gradient-based profiles (bins 12–18, sperm range=0.30–0.35, Punc=0.026–0.048; Fig. 7F) during verbal working memory. History of FBTCS related to lower right dorsolateral frontal activation (PFWE<0.05).

Existe de facto uma forte ligação entre o controlo frontoparietal e a memória, uma ligação que foi confirmada por muitos estudos científicos. A área frontoparietal faz parte do córtex cerebral. É responsável por processar e controlar nossa cognição, pensamento, regulação emocional e outras funções. Também tem um impacto crucial na memória.

Os cientistas descobriram, por meio de experimentos, que pacientes com danos na área frontoparietal geralmente apresentam um declínio significativo da memória. Após o treinamento, a área frontoparietal pode ser efetivamente exercitada e melhorada, o que não só ajuda a melhorar a capacidade cognitiva do cérebro e melhora a capacidade de regulação emocional, mas também ajuda a melhorar a memória.

Então, como exercitar efetivamente a região frontoparietal? Aqui estão algumas maneiras:

1. Mude a forma de pensar: Desenvolva gradualmente hábitos de pensamento positivo e cultive uma atitude otimista. O pensamento positivo e as emoções positivas estimulam a área frontoparietal, melhorando assim as capacidades cognitivas e de memória do cérebro.

2. Treinamento de memória: O treinamento de memória criativa pode ajudar a melhorar a capacidade cognitiva e a memória do cérebro. O treinamento de memória comum inclui memória associativa, memória de localização, memória lógica, memória de imagem, etc.

3. Exercite seu cérebro: Jogos intelectuais, quebra-cabeças, jogos matemáticos, etc. podem exercitar a capacidade cognitiva e a memória do seu cérebro. Esses jogos exigem muito pensamento e julgamento e proporcionam um bom treino à área frontoparietal.

Em suma, o impacto da área frontoparietal na memória é muito significativo. Na vida diária, devemos prestar atenção à manutenção do pensamento positivo e do otimismo, e realizar treinamentos regulares de memória e exercícios mentais, para ajudar a melhorar nossa memória. Vamos ser positivos juntos e ter melhor saúde cerebral e memória! Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória, pois a Cistanche deserticola também pode regular o equilíbrio dos neurotransmissores, como aumentar os níveis de acetilcolina e fatores de crescimento. Estas substâncias são muito importantes para a memória e a aprendizagem. Além disso, a carne também pode melhorar o fluxo sanguíneo e promover o fornecimento de oxigênio, o que pode garantir que o cérebro receba nutrientes e energia suficientes, melhorando assim a vitalidade e a resistência do cérebro.

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Para tarefas de linguagem em TLE, idade de início mais precoce foi associada a menor ativação frontal inferior durante a fluência verbal. Complementando nosso trabalho anterior,73 o histórico de FBTCS foi associado à menor ativação das áreas temporal, angular e DMN durante a fluência verbal (PFWE<0.05), mapping onto (i) dorsal attention, frontoparietal control, DMN, limbic, visual and somatomotor systems (sperm = −0.33/−0.29/−0.36/−0.55/−0.34/−0.45, PFDR=0.010/0.026/ 0.010/<0.001/0.010/0.010); and (ii) most gradient bins (bins 2–20, rpermrange= −0.28 to −0.39, PFDR=0.016–0.033). For verb generation, the history of FBTCS is positively related to right posterior temporal activation (PFWE<0.05), possibly reflecting compensatory recruitment. For working memory in TLE, FBTCS were associated with effects across premotor/precentral areas (PFWE<0.05) during the verbal task. For visual working memory (1–0 Back), longer duration related to lesser deactivation of posterior DMN areas (PFWE<0.05); for the 2–1 Back contrast, longer time since last seizure related to higher activity of (i) dorsal attention, salience and somatomotor systems (ρperm =0.33/0.36/0.38, PFDR=0.034/0.020/0.020); and (ii) unimodal to intermediate gradient sections (bins 3–9, ρperm range= 0.35– 0.39, PFDR=0.019–0.023).

Análises de sensibilidade

Extensas análises de sensibilidade (detalhadas no material suplementar) corroboraram a robustez dos resultados acima para (i) diferentes parcelamentos em nível de sistema; (ii) alocação de subgrupos informada por patologia (FLE relacionada à displasia); (iii) estado lesional; (iv) lateralidade frontal da linguagem; e características clínicas como (v) lateralidade do foco da crise; (vi) frequência das crises; (vii) histórico do FBTCS; e (iii) tempo desde a última convulsão.

Discussão

O conhecimento dos substratos neurais do comprometimento cognitivo na FLE é escasso. Aqui, traçamos o perfil dos correlatos neurais do comprometimento da linguagem e da memória de trabalho em uma grande amostra de FLE. A análise adicional de um grupo de ELT permitiu a decodificação de efeitos compartilhados e específicos da síndrome. Nossas descobertas indicam comprometimento da ativação fronto-temporo-parietal e comprometimento da desativação do DMN no FLE, com desorganização global do recrutamento relacionado à tarefa durante a memória de trabalho, e implicam áreas em um amplo espectro de especialização funcional. Embora os padrões de comprometimento se sobreponham em grande parte às síndromes, encontramos alterações mais proeminentes na desativação do DMN no FLE e alterações mais marcantes na atividade temporal no TLE durante a geração do verbo, o que implica processamento semântico. Assinaturas funcionais relacionadas à tarefa foram moduladas prejudicialmente pelas características clínicas tanto no FLE quanto no TLE. Este estudo transmite uma caracterização abrangente dos correlatos neurais do comprometimento cognitivo na FLE, abrindo caminho para futuras análises de subgrupos de doenças. Identificamos alvos neurais que podem auxiliar futuras investigações sobre prognósticos cognitivos e informar o desenvolvimento de novas abordagens terapêuticas e de reabilitação.

O perfil neuropsicológico indicou comprometimento cognitivo generalizado em FLE, com pior desempenho para funções tipicamente atribuídas aos lobos frontais, incluindo memória de trabalho, fluência verbal e flexibilidade mental, bem como memória verbal e nomeação mais fracas, processos que dependem mais marcadamente da função do lobo temporal . Uma comparação entre FLE e TLE mostrou disfunção executiva mais proeminente no primeiro e comprometimento mais acentuado da aprendizagem verbal e do conhecimento semântico no segundo. Nossos achados corroboram evidências de traços disexecutivos e dificuldades de memória em FLE8,9,11 e indicam que os perfis cognitivos em FLE e TLE diferem. Ecoando trabalhos anteriores,4,7,14 sugerimos que as funções que recrutam mais fortemente áreas que se sobrepõem à rede epiléptica são afetadas de forma mais generalizada.

Os mapas fMRI tradicionais baseados em voxel fornecem relatos detalhados das diferenças de grupos regionais, mas não podem capturar efeitos em grande escala. Usando uma abordagem multiescala, alcançamos inferência em nível de sistema35,71,76 e traçamos o perfil dos padrões de ativação e desativação cerebral na espinha dorsal do gradiente principal de conectividade intrínseca.36,77 O gradiente descreve uma transição contínua de sensorial unimodal para transmodal áreas, oferecendo uma estrutura compacta para investigar efeitos relacionados a tarefas no contexto de hierarquias de sistemas cognitivos e detectar diferenças globais na atividade cerebral relacionada à cognição.39,40,66 Nossas análises permitiram, assim, a decodificação das assinaturas neurais de processos cognitivos e relacionados reorganização funcional na epilepsia, capitalizando uma perspectiva “local para global”.

Nos controles, as tarefas de linguagem provocaram ativação lateralizada à esquerda dos córtices frontal médio, frontal inferior e temporoparietal, que se correlacionaram positivamente com os escores de fluência e nomeação. Os efeitos em nível de sistema capturaram o controle frontoparietal e o envolvimento opercular, e as mudanças de atividade ao longo dos segmentos de gradiente intermediário a transmodal implicaram uma combinação de processamento executivo atencional e de alto nível. A atenuação da atividade DMN foi extensa para a fluência verbal, que requer controle executivo,15,78 foi rastreada por efeitos negativos no ápice do gradiente e foi neurocomportamentalmente relevante, conforme demonstrado por análises de correlações com desempenho fora do scanner. A ativação temporoparietal foi marcada durante a geração do verbo, devido às suas demandas semânticas,79,80, e correlacionada com os escores de nomeação.

Em todas as tarefas de linguagem, encontramos redução da ativação frontal inferior esquerda e frontal média no FLE. A lateralização da linguagem frontal também foi mais fraca no FLE do que nos controles, corroborando os achados de séries de casos anteriores.81,82 Comparações repetidas controlando a lateralidade da linguagem, no entanto, excluíram uma influência substancial da organização da linguagem frontal inter-hemisférica nas diferenças de grupo observadas. Assim, a disfunção do núcleo frontal esquerdo da linguagem pode ser uma característica chave subjacente ao comprometimento da linguagem expressiva no FLE. Do ponto de vista neurobiológico, tal disfunção pode decorrer de atividade epiléptica de origem frontal, que pode ter efeitos adversos nas conexões sinápticas e na computação local. Análises exploratórias identificaram perturbações semelhantes na ativação do hemisfério esquerdo no FLE esquerdo e direito. O envolvimento das áreas de linguagem do lado esquerdo e os déficits verbais foram previamente descritos em pessoas com ELT direita, o que levou a reconsiderar as visões anteriores sobre a preservação das funções verbais na patologia do hemisfério direito.15,83-85 Da mesma forma, é possível que a linguagem frontal esquerda alterações no FLE direito podem ser uma consequência da propagação transcalosa da atividade epiléptica,86 dada a rápida disseminação bilateral das crises do lobo frontal.1,87

Os grupos FLE e TLE apresentaram anormalidades frontais semelhantes durante a fluência verbal. A disfunção da linguagem frontal representa, portanto, um traço compartilhado, possivelmente uma consequência a jusante da patologia proximal (frontal) e mais distal (temporal). Notavelmente, nós e outros mostramos anteriormente ativação frontal anormal e conectividade frontotemporal durante a linguagem expressiva na ELT,21,22,88,89 que pode emergir como uma anormalidade propagada, mediada por alterações microestruturais nos tratos da substância branca perisilviana.58,84,85 Diferenças entre FLE e TLE no fluxo de processamento semântico durante a geração do verbo, envolvendo áreas temporoparietais posteriores e occipitais,80,90,91 indicam que o comprometimento durante tarefas com demandas semânticas é específico do TLE, fornecendo uma correlação com achados neuropsicológicos. Embora as áreas de linguagem frontal representem um substrato comum de dificuldades de linguagem expressiva em TLE e FLE, a patologia temporal pode afetar principalmente áreas próximas, como centros de linguagem posteriores, levando a disfunções mais generalizadas durante tarefas que dependem especificamente destas.

In both working memory tasks, we detected bilateral frontoparietal activation30,92 that mapped on dorsal attention and frontoparietal control systems, resulting in activity shifts in the intermediate-to-transmodal gradient sections, and strongly correlated with cognitive scores. For both conditions entailing a 2 Back working memory span, individuals with FLE exhibited bilateral attenuation of frontoparietal activation and altered gradient profiles. Activation reductions were particularly marked for the 2–1 Back contrast and affected cognitive systems beyond those directly implicated in working memory. While indicating global dysfunction, such widespread effects may also reflect loss of motivation and participant disengagement. The verbal working memory task, however, was less challenging and, though performed slightly less accurately by people with FLE than controls, resulted in satisfactory performance (>80%) em todos os grupos. Pacientes com FLE ainda apresentavam hipoativação frontoparietal, mais seletiva para atenção dorsal e sistemas de controle cognitivo. Assim, sugerimos que a ativação frontoparietal atenuada pode refletir de forma mais parcimoniosa o recrutamento ineficiente de áreas necessárias para o desempenho bem-sucedido da tarefa. O contraste da memória de trabalho visual de baixa demanda destacou maior ativação frontoparietal e redução da desativação de DMN no FLE. Esta sequência de maior e menor ativação para condições de tarefas fáceis e difíceis aponta, portanto, para a saturação do sistema cognitivo que já ocorre para demandas de tarefas de baixo nível, seguida de recrutamento adicional defeituoso para tarefas de maior dificuldade. Notavelmente, ao abranger a desativação alterada das regiões DMN, os processos neurais subjacentes à memória de trabalho no FLE já se mostraram ineficientes para condições de tarefas mais fáceis.

Uma comparação entre FLE e TLE para ativação da memória de trabalho não indicou diferenças marcantes entre os grupos. O processamento da memória de trabalho envolve redes fronto-temporo-parietais bilaterais distribuídas.34,93,94 A propagação da atividade epiléptica ictal e interictal pode levar a distúrbios neurais duradouros em vários locais relevantes para o desempenho, que resultam em redes de memória de trabalho menos eficientes, independente da localização do foco epiléptico. A investigação futura da epilepsia focal de início recente poderá esclarecer se o envolvimento dos centros de memória de trabalho pode ser sequencial, com efeitos mais precoces próximos à zona de início das crises.

Em todas as tarefas, mostramos desativação prejudicada de áreas DMN no FLE e, em menor grau, no TLE. O DMN atende a processos que incluem autoconsciência, divagação mental e cognição apoiada por representações internas.95–97 A desativação do DMN e a anticorrelação entre o DMN e a atividade frontoparietal foram descritas para tarefas executivas.32,98,99 Alterações em tais processos foram previamente identificadas. em transtornos psiquiátricos, incluindo autismo100,101 e esquizofrenia,102,103, e pode refletir distribuição subótima de recursos neurais durante a cognição direcionada a objetivos.104 Nós e outros demonstramos anteriormente desativação alterada de DMN durante a memória de trabalho na epilepsia mioclônica juvenil e ELT pediátrica.55,105 Nosso estudo atual os achados no FLE ressaltam a vulnerabilidade do DMN em todo o espectro da epilepsia e indicam perfis alterados de desativação do DMN como um possível marcador transsindrômico. Notavelmente, embora as diferenças intergrupais abrangessem áreas da DMN, alterações globais, afetando toda a DMN, surgiram apenas para a memória de trabalho visual. A natureza distribuída e espacialmente distribuída do DMN na partição de sete sistemas, juntamente com evidências recentes de que as subseções do DMN têm papéis funcionais distintos,106 são possíveis razões para a falta de diferenças de grupo envolvendo coesivamente o DMN em tarefas de linguagem.35 Além disso, nós e outros documentamos anteriormente a influência dos ASMs na desativação relacionada à tarefa durante a linguagem e a memória de trabalho.46,47,107–111 Tais efeitos, no entanto, envolviam inconstantemente as áreas DMN anterior e posterior da linha média que eram locais de diferenças proeminentes entre FLE e controles e entre FLE e TLE neste estudo.
Curiosamente, alterações na desativação relacionada à tarefa, abrangendo principalmente os nós DMN, foram mais marcantes no FLE do que no TLE. Uma possível explicação pode estar nos perfis de conectividade diferencial de centros específicos de DMN, como o córtex pré-frontal medial, que está fortemente inserido na linha média do DMN e também provavelmente envolvido na rede de propagação de crises frontais.87 A covariação para características clínicas fez não altera os achados da memória de trabalho, mas modula as diferenças de desativação angular e posterior do DMN entre FLE e TLE durante a geração do verbo. Assim, nossos achados sugerem que a gravidade da epilepsia pode representar um fator adicional que contribui para diferenças na arquitetura do sistema de linguagem em FLE e ELT.

Análises de correlação mostraram que a carga da doença e os fatores associados à gravidade, monitorados pela idade de início, duração da epilepsia, histórico de FBTCS e tempo desde a última crise, podem modular o grau dos perfis de ativação e desativação na FLE, ampliando o trabalho anterior em ELT 0,73,74 No FLE, os efeitos nas áreas de ativação foram particularmente evidentes para a memória de trabalho, enquanto as variáveis ​​clínicas influenciaram mais fortemente os padrões de desativação durante a linguagem. Trabalhos anteriores identificaram associações prejudiciais entre a função cognitiva e a idade precoce de início da epilepsia,112–115 ligando-as à interrupção da maturação e da conectividade da substância branca.116,117 Em nosso estudo, as associações no FLE foram marcadas para funções com uma trajetória maturacional prolongada, como a memória de trabalho. , que depende da mielinização de tratos de fibras de longo alcance.118,119 Trabalhos longitudinais futuros podem lançar mais luz sobre associações entre perfis clínicos, cognitivos e neurais e sua modulação articular por ASMs. Finalmente, notamos que a co-ocorrência de ativação frontoparietal prejudicada e desativação de DMN em FLE reflete comparações anteriores de idosos saudáveis ​​(∼70 anos) com indivíduos mais jovens.120,121 Como a idade média em nossa amostra de FLE foi de ∼30 anos, é É tentador especular que as características identificadas podem refletir um marcador funcional de envelhecimento cerebral acelerado. Se for comprovado por trabalhos futuros, tal fenômeno se encaixaria com evidências recentes de perda acelerada de massa cinzenta em pessoas com epilepsia focal, o que reviveu a hipótese da “progressão da doença”.122–125

Nosso estudo tem vários pontos fortes, incluindo o uso de grandes amostras, metodologia robusta, mapeamento abrangente de funções de perspectivas locais para globais, comparação direta de grupos de pacientes e diversas análises de sensibilidade. Nosso estudo também tem limitações. O grupo FLE foi heterogêneo em termos de etiologia e achados de ressonância magnética, mas representativo do espectro de pacientes com FLE avaliados em centros terciários.3,8,126 As análises de sensibilidade no subgrupo FLE relacionado à displasia cortical focal corroboraram amplamente nossos principais achados. Análises adicionais de subgrupos mostraram diferenças semelhantes nos efeitos relacionados à tarefa no FLE lesional e não lesional em comparação aos controles. No entanto, uma comparação direta de subgrupos de pacientes forneceu evidências preliminares de uma arquitetura funcional menos eficiente no FLE lesional, com o relativo aumento da atividade temporal lateral durante a linguagem e maior disfunção dos circuitos frontais que favorecem a memória de trabalho, possivelmente à luz de suas trajetórias maturacionais mais prolongadas. .118,119 Encorajamos trabalhos futuros para desvendar alterações cognitivas específicas de etiologias distintas, agrupando amostras maiores de pacientes com base na localização da lesão sublobar ou na semiologia das crises.87 As tarefas de linguagem eram encobertas, o que impedia o monitoramento on-line do desempenho. No entanto, essas tarefas foram previamente validadas,58,88 são amplamente utilizadas clinicamente56,127 e capturaram diferenças interindividuais na fluência fora do scanner e no desempenho de nomeação em nosso estudo. Estudos futuros podem se beneficiar do uso de paradigmas de linguagem aberta que permitam aos investigadores monitorar a conformidade e o desempenho das tarefas,20,21,128 o que forneceria avaliações de reconfigurações funcionais que auxiliam diretamente na execução das tarefas. Notavelmente, as análises em nível de sistema não capturaram diferenças entre FLE e controles durante tarefas linguísticas. Embora a disfunção localizada da linguagem frontal no FLE possa simplesmente não se traduzir em anormalidades bilaterais em grande escala, carecendo, portanto, de um correlato em nível de sistema, também notamos que o atlas funcional de referência que utilizamos carece de uma partição de linguagem dedicada, o que pode ter diminuído a sensibilidade de nossas análises. Trabalhos futuros podem se beneficiar do emprego de parcelamentos funcionais recentemente desenvolvidos que também incorporam um sistema de linguagem.129 Indivíduos com FLE e ELT eram resistentes aos medicamentos, tomando ASMs em diversas combinações. Nós e outros descrevemos anteriormente efeitos específicos de compostos e síndromes de ASMs em redes cognitivas.107,109–111,130 Os grupos de pacientes foram, no entanto, equilibrados para medicamentos com perfis de rede cognitiva conhecidos prejudiciais (topiramato/zonisamida) ou mais favoráveis ​​(levetiracetam).46,47 Como para comparações com controles, é possível que a ativação relacionada à tarefa prejudicada no FLE (e TLE) possa ser parcialmente influenciada pelos ASMs. Como discutido anteriormente, no entanto, os efeitos relacionados ao ASM nos padrões de desativação de tarefas envolvem inconsistentemente as áreas da linha média que mostraram diferenças marcantes entre grupos neste estudo. Finalmente, identificamos associações de idade no início das crises, duração da doença, FBTCS e tempo desde a última crise com fenótipos de imagem relacionados à tarefa, o que sugere outros fatores mediadores relacionados à doença além dos ASMs. Futuros trabalhos longitudinais, incluindo a avaliação de pacientes virgens de tratamento, podem caracterizar melhor a contribuição dos ASMs para a reorganização do sistema cognitivo na epilepsia.

Em conclusão, nosso estudo decodifica processos neurais subjacentes ao comprometimento da linguagem e da memória de trabalho no FLE, mostrando anormalidades locais, de nível de sistema e globais que indicam uma interação alterada entre a ativação e desativação do sistema cognitivo relacionado à tarefa. Embora os padrões de disfunção no FLE e no ELT se sobreponham em grande parte, a atividade dos centros posteriores da linguagem é mais afetada no ELT em relação ao FLE, e os perfis de desativação do modo padrão são mais prejudicados no FLE. Este trabalho preenche uma lacuna substancial de conhecimento na literatura sobre epilepsia e fornece marcadores neurais que podem ser validados no contexto de prognósticos cognitivos, servindo como alvos para o desenvolvimento futuro de tratamentos direcionados.

Agradecimentos

Agradecemos aos nossos pacientes e controles por sua participação neste estudo, e aos radiologistas da Unidade de MRI da Epilepsy Society, Philippa Bartlett, Jane Burdett e Elaine Williams pela ajuda durante a aquisição de dados. Agradecemos também a Jason Stretton pela aquisição de dados. O Dr. Jonathan O'Muircheartaigh e o Professor Mark P. Richardson são reconhecidos por iniciativas anteriores de pesquisa colaborativa. Alexander Lowe é reconhecido pelas discussões esclarecedoras durante trabalhos anteriores. As Dras Sara Larivière e Reinder Vos De Wael são reconhecidas por conversas úteis sobre gradientes funcionais. Os Drs Linden Parkes e Julia K. Brynildsen são reconhecidos pelas discussões esclarecedoras.

Financiamento

O recrutamento de participantes foi financiado através do Wellcome Trust (Project Grants No 079474 e 083148 para MJK e JSD). Somos gratos à Epilepsy Society por apoiar o scanner de ressonância magnética da Epilepsy Society. Esta pesquisa também foi apoiada pelo Centro de Pesquisa Biomédica dos Hospitais da Universidade NIHR de Londres. LC reconhece o apoio de uma bolsa de doutorado da Brain Research UK (Prêmio 14181) e de uma bolsa Berkeley concedida conjuntamente pela University College London e Gonville and Caius College, Cambridge. XH reconhece o apoio financeiro da American Epilepsy Society. KT foi apoiado por bolsas da Academia Europeia de Neurologia e da Sociedade Austríaca de Neurologia (OEGN). O GPW foi apoiado pelo MRC (G0802012, MR/M00841X/1). LC, XH e DSB reconhecem o suporte do NINDS (R01-NS099348); DSB reconhece o apoio da Fundação John D. e Catherine T. MacArthur, da Fundação Alfred P. Sloan, da Fundação da Família Paul Allen e do Instituto de Intercâmbio Científico (Fundação ISI). O BCB reconhece financiamento de pesquisa da SickKids Foundation (NI{8}}), do National Sciences and Engineering Research Council of Canada (NSERC; Discovery-1304413), do CIHR (FDN-154298), do Azrieli Center for Autism Research (ACAR-TACC), BrainCanada, o Montreal Neurological Institute and Hospital, bem como o Fonds de la recherche du Quebec– Santé (FRQ-S) e Canada Research Chairs. Os financiadores não tiveram nenhum papel no desenho do estudo, na coleta e análise de dados, na decisão de publicação ou na preparação do manuscrito.

Interesses competitivos

Os autores não relatam interesses conflitantes.

Material suplementar

Material suplementar está disponível no Brain online.

Referências

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