Neuroglial Senescência, -Sinucleinopatia, E O Terapêutico Potencial De Senolíticos em Parkinson's Doença Parte 2

Astrocítica -Sinucleinopatia inParkinson's Doença

Os astrócitos são os os mais abundantes tipo células no SNC,constituindo um estimado 20–40% do cérebro mamíferoe são cerca de cinco vezes como prevalente como neurônios (Khakh andSofroniew, 2015; Troncoso-Escudero et al., 2018; Giovannoniand Quintana, 2020). 

Astrócitos são células que jogam um papel importante no cérebro. Eles estão estreitamente conectados com neurônios para formar os famosos "glial rede" e participar em várias funções do cérebro. Em anos recentes, muitos estudos mostraram que astrócitos são estreitamente relacionados com memória, afetando vários comportamentos e maneiras de pensar em nossas vidas.

Primeiro, astrócitos facilitar comunicação entre neurônios. Neurônios transmitir informação através sinapses, e as estruturas sinápticas de astrócitos e neurônios são muito próximos. Como um resultado, eles aprimoram comunicação entre neurônios, ajudando nós melhor processo informação e memória.

Em segundo lugar, astrócitos podem remover metabólicos resíduos produtos produzidos durante atividade neuronal. A atividade de neurônios produz grandes quantidades de resíduos produtos como ácido lático e amônia. Se esses resíduos não puderem ser removidos em tempo, eles irão acumular no cérebro, afetar a atividade normal de neurônios e levando a memória declínio. Astrócitos podem remover desperdício e ajudar nós manter bom memória.

Em adição% 2c astrócitos podem também produzir fatores neurotróficos % 2c tais como BDNF. Esses fatores podem promover conexões entre neurônios e melhorar memória. Estudos mostraram que BDNF secretado por astrócitos é intimamente relacionado a memória e aprendizagem % 2c e eles podem promover a proliferação de neurônios e a formação de sinapses.

In summary, astrocytes are inextricably linked to memory. They can promote communication between neurons, remove metabolic waste, and produce neurotrophic factors, which help us maintain good memory and learning abilities. Therefore, we should focus on protecting the health of brain cells and maintaining a positive lifestyle so that our brains can work healthily and happily. It can be seen that we need to improve memory, and Cistanche deserticola can significantly improve memory, because Cistanche deserticola has antioxidant, anti-inflammatory, and anti-aging effects, which can help reduce oxidation and inflammatory reactions in the brain, thereby protecting the health of the nervous system. In addition, Cistanche deserticola can also promote the growth and repair of nerve cells, thus enhancing the connectivity and function of neural networks. These effects can help improve memory, learning, and thinking speed, and may also prevent the development of cognitive dysfunction and neurodegenerative diseases.

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Mais de vinte diferentes estruturais efuncionais subpopulações de astrócitos existem no adulto humanoCNS (Miller, 2018; Verkhratsky e Nedergaard, 2018). Apesar de heterogeneidade, a função abrangente de astrócitosé para fornecer suporte para neurônios e para ajudar garantir umohomeostático ambiente no cérebro. Para este fim,astrócitos executar muitas funções. 

For example, they contributeto BBB maintenance, promote normal synaptic function, secreteneurotrophic molecules, modulate their microenvironment asnecessary, and are involved with the regulation of neurogenesis,lipoprotein secretion, and cerebral blood flow (Ding et al.,2021). Additionally, in experimental mouse models with eitherablated or dysfunctional microglia, astrocytes became activatedand phagocytic to help compensate for the microglial loss(Konishi et al., 2020).Even in their reactive state, astrocytes exhibit functionalvariability. 

De repouso (A0), astrócitos podem entrar um de dois formas polarizadas de ativação baseado em seu gene perfil de expressão em resposta a estímulos: A1 ou A2. Em termos amplos,A1 é neurotóxico e A2 é neuroprotetor (Zamaniano et al.,2012; Liddelow e Barres, 2017; Ding et al., 2021). Astrócitose microglia compartilhar a próximo relacionamento em relação a reatividadee fagocitose. Simplesmente declarado, reativo microglia dar aumento toastrócito reatividade (Liddelow et al., 2017). 

De fato, as citocinasIl-1 , TNF- , e C1q, que são liberadas de reativa M1microglia durante condições crônicas neurodegenerativas, são necessárias e suficientes para produzir um A1 fenótipo inastrócitos (Liddelow et al., 2017). Bloquear a capacidade de microgliato ativar A1 astrócitos ajuda para preservar em vivo neurônio dopaminérgico viabilidade (Hinkle et al., 2019). 

A1 reativo astrócitoscontribuem para DP patologia por secretar um hospedeiro de fatores neurotóxicos pró-inflamatórios que inibem sinaptogênese epromovem dopaminérgico neuronal morte (Liddelow e Barres,2017). 

Conversely, in response to traumatic or ischemic CNSinjury, M2 microglia induce the genetic upregulation anddownregulation of astrocytes to exert a neuroprotective A2phenotype (Hernández et al., 2021). A2 astrocytes becomereactive in response to microglial secreted IL-1 , IL-6, andnuclear factor IA (NFIA) as well as the silencing of miR-21 (Suet al., 2019; Tchieu et al., 2019). 

O A1 astrócito fenótipo foi observado em dastrócitos de cultura tratados com -sinucleína agregados (Lee et al.,2010; Troncoso-Escudero et al., 2018). Além disso, dastrócitos de cultura prontamente pegar subir secretar -sinucleína agregados diretamentede neurônios vizinhos co-cultivados para adotar um A1 fenótipo(Lee et al., 2010). 

Neuronalmente secretado -sinucleína liga-se a receptores (TLRs) de astrócitos e promove um aumento neuroinflamatório resposta através ativado TLR sinalização(Lee et al., 2010; Fellner et al., 2013; Rannikko et al., 2015;Booth et al., 2017; Verkhratsky and Nedergaard, 2018). 

A relação direta entre -sinucleína agregados e reativos A1astrócitos tem também sido observado em vivo, através a camundongo transgênico modelo que expresso humano -sinucleína (Lee et al., 2010). Além disso, em post-mortem, PD paciente cérebro, inclusões de sinucleína agregados foram encontrados em astrócitos como bem como inneurônios (Wakabayashi et al., 2000; Hishikawa et al., 2001; Braaket al., 2007; Booth et al., 2017). 

Quando mutada -sinucleína éseletivamente expressa em camundongo astrócitos, os astrócitos desenvolvem A1 fenótipo, neuroinflamação aumenta, microgliatornam-se ativados e camundongos desenvolvem paralisia (Gu et al., 2010). 

Apesar de os efeitos prejudiciais de reativos astrócitos induzidos por -sinucleína% 2c astrócitos também contribuir para a degradação e remoção de mutada -sinucleína e são mais eficientes em isso queneurônios são (Tsunemi et al., 2020).

Introdução para Celular Senescência

Três destinos em última instância aguardar muito envelhecido ou danificado células % 3asenescência % 2c apoptose % 2c ou autofagia (Vicencio et al. % 2c 2008). Autofagia (auto-alimentação) é em grande parte a homeostático mecanismoatravés lisossomal destruição de velhos ou danificados componentes celulares, permitindo para a reciclagem de celular material. No entanto, recente evidência também apóia a visão que autofagia joga um papel importante em mamífero célula morte (Jung et al.,2020). 

Apoptose (auto-matança) é a morfologicamente única,geneticamente programada célula morte. Tem importante papéis emdesenvolvimento, envelhecimento, e atrofia, para manter um nível apropriado de células (Elmore, 2007). É também tem muitos críticos papelina imune sistema função (Nagata e Tanaka, 2017). 

Cellscan also enter a state of senescence (stable cell cycle arrest)as a homeostatic response to various stressors tomitigate the proliferation of damaged cells and preventneoplastic transformation (Kritsilis et al., 2018). 

Senescentes célulassão metabolicamente ativas, estável, e viável, diferente células destinadas morte e reciclagem. O clássico entendimento é que apenasmitoticamente células ativas na periferia pode entrar senescência tornando-se preso na G1 fase, diferente quiescente quedeter em G0 (Di Leonardo et al., 1994; Vicencio et al., 2008).

No entanto, células pós-mitóticas no sistema central nervoso são agora reconhecidos como sendo capaz de sofrer senescência (Baker ePetersen, 2018). Há algumas evidências de diafonia e compartilhadas vias reguladas entre essas três células destino estados, mas há muito que é atualmente não compreendido sobre suas relaçõescom um outro (Abate et al., 2020). 

Além disso% 2c há há algum debate atualmente sobre o pós-mitótico status de glia e SNC neurônios. Senescente células acumulam durante envelhecimento, ambos de uma taxa aumentada de produção e a diminuição taxa depuração(Karin e Alon, 2021). Embora a acumulação de células senescentes esteja associada com idade aumento % 2c seja não dependente da idade. Senescência é a dinâmica e estado específico do contexto que envolvemuitas vias bioquímicas, tal como a p53/p21WAF1/CIP1andp16INK4A/pRB tumor supressão vias (McConnell et al.,1998; Kumari and Jat, 2021). 

Senescente células que forma em resposta estresse durante anterior vida estágios, tal como de oncogeneativação, inflamação, ou DNA dano, contribuir parafunções protetoras como tumor supressão, ferida cicatrização,prevenindo a propagação de tecido dano, e embriogênese(Storer e Keyes, 2014; Ovadya e Krizhanovsky, 2018). 

In non-pathological states, senescent cells attract the immunesystem and are cleared (Langhi Prata et al., 2018).There is a physiological threshold where senescentcells interfere with their clearance, described by therecently proposed "immune threshold theory of senescentcell burden" (Tchkonia et al., 2021). 

De acordo com estateoria, uma a saturação de células senescentes passa thesenescent cell abundance threshold, the spread of cellularsenescence outovers o sistema imune's capacidade para eliminá-los e cellular senescência torna-se "auto-amplificador" econtribui para doenças associadas à idade (Tchkonia et al., 2021). 

A idade natureza de célula senescente acumulaçãoe o limiar teoria de senescente célula fardo makeit a claro exemplo de pleiotropia evolucionária antagônica(Mitteldorf, 2019). 

Senescentes células têm características fenótipos marcados irreversíveis e permanentes célula ciclo parada, SASP,ruptura de normal mitocondrial forma e função,metabólica alterações, genômica DNA dano, telômero atrito*lterado epigenética, DNA defeito reparo mecanismos*lterado proteostase, aumentado oxigênio espécie(ROS) produção e aumento mediado por ROS dano(Martínez-é e Rueda, 2020). 

The phenotypical changes thatsenescent cells undergo allow the cell to influence its immediateenvironment through SASP as well as to ensure cell cycle arrest(Birch and Gil, 2020). The hypersecretory phenotype SASP isa key hallmark of senescent cells. 

A composição de SASPinclui pró-inflamatórias citocinas como IL-6 e IL-8as bem como insulina-like crescimento fatores IGFBP3, IGFBP4, eIGFB7, que têm pró-senescência e propriedades supressoras de tumor (Özcan et al., 2016; Soto-Gamez e Demaria,2017). Em adição a citocinas e fatores crescimento, SASP tambéminclui quimiocinas, metaloproteinases da matriz, e muitos outros constituintes (Cuollo et al., 2020). 

O exato composição deSASP é dinâmico e heterogêneo dependente da célula senescente tipo, driver de senescência, e celular contexto (Coppé et al.,2011; Maciel-Barón et al., 2016; Birch and Gil, 2020). 

Senescência associada secretora fenótipo funciona para reforçar celular senescência de sua fonte através da autocrinesenescência processo como bem como espalhar senescência para não-senescente vizinhas células via parácrino senescência (Hoare eNarita, 2013; Borodkina et al., 2018). SASP pode ser ativado vários caminhos, mas isso foi argumentado que DNA dano é o principal upstream driver (Kumari e Jat, 2021). 

O NF-κBand JAK2/STAT1 vias são os principais reguladores de SASP(Gao et al., 2021). 

Portanto, SASP expressão é influenciado vias que modulam as NF-κB e JAK2/STAT1vias, como a mamífero alvo de rapamicina (mTOR)via, ativada por mitógeno proteína quinase (MAPK) sinalização,a fosfoinositídeo 3 quinase (PI3K) via, o DNA resposta a danos (DDR), e GATA4/p62-mediado autofagia (SotoGamez e Demaria, 2017; Bétula e Gil, 2020).

Microglial Senescência em Parkinson% 27s Doença

Senescent microglia differ from activated microglia. Microgliaundergo non-pathologic changes related to advanced age thatbring them to a senescent state, sometimes synonymouslyreferred to as dystrophy, although dystrophy typically only refersto the morphological changes of senescent microglia (Streit et al.,2004, 2009, 2014; Angelova and Brown, 2019; Shahidehpouret al., 2021). 

Dramatic morfológica distrofia de microglia senescente é não vista nos cérebros de ratos mas é observadaem humanos (Streit et al., 2014). 

Senescente microglia subgodistinta relacionada à idade morfológica, funcional, e mudanças de distribuição (Streit et al., 2014; Shaerzadeh et al., 2020; Braweket al., 2021). Para exemplo, senescente microglia experiência inchadoesférico somas, a fragmentado e frisado citoplasma, ereduzido ramificação (muito encurtado processos, a redução no número de processos, e a redução no número deramos por processo) (Shaerzadeh et al., 2020; Brawek et al.,2021). 

Senescente microglia também experiência a mudança em seuuniforme distribuição resultante em aumento densidade específica do local (Sikora et al., 2021). 

O total número também aumentacom idade, embora isso parece discutível (Kodama e Gan, 2019;Ritzel et al., 2019; Sikora et al., 2021). Funcionalmente, senescente microglia assemelhar-se a leve estado de ativação (Lopes et al., 2008; Streit et al., 2014; Rodriguez et al., 2015). 

Para exemplo, há é uma proporção aumentada de micróglia senescente em o cérebro idoso que experiência espontâneo Ca2+transients comparado para meia-idade ou jovens cérebros em camundongos(Del Moral et al., 2019). 

Neurodegenerativo insulto ainda elicitsan tentativa por envelhecido micróglia para impulsionar suas linha de base ativação níveis. Para exemplo, idoso rato modelos deAlzheimer's doença experiência a grau superior de intracelularCa2+ transitórios em senescente microglia que o que é visto devido envelhecimento sozinho (Brawek et al., 2014). 

Além disso, micróglia senescente tem uma taxa reduzida de migração para áreas feridase uma taxa reduzida de processo movimento para lesão (Wong,2013; Brawek et al., 2021). Além disso, camundongos idosos têmdebilitado microglial fagocítico capacidade (Ritzel et al., 2019). Como a proporção de senescente microglia acumula comparidade ou doença relacionada com a idade, eles eventualmente superam em número saudável microglia e produzem um aumentado neuroinflamatório resposta a lesão, comparado a jovens cérebros (Sugama et al., 2003;Wasserman e Schlichter, 2008; Luo et al., 2010). 

Juntos,these observations support the notion of impaired function ofsenescent microglia in aged brains. Como o cérebro idades, it experiências crônico baixo nível estresse oxidativo e subsequente inflamação (Streit et al., 2014). 

Envelhecimentoimpulsiona o interruptor de neuroprotetor microglia para microglia senescente, como bem como um aumento concentração de microglia senescente no SNpc (Angelova e Brown, 2019). Como parte do meio inflamatório relacionado à idade do SNC, microglia senescente cronicamente secretar pró-inflamatório citocinas suchas IL-6, IL-8, IL-1 , e TNF- (Sierra et al., 2007; Wong,2013; Sikora et al., 2021).% c2�

Eles também liberam a quantidade reduzida anti-inflamação citocinas e níveis aumentados de ROS,que são Nox-2 dependente (Angelova e Brown, 2019; Genget al., 2020). 

O pró-inflamatório secreções de micróglia senescente são aparentados para as secreções pró-inflamatórias de micróglia ativada. No entanto, consistente com a senescente estado, micróglia senescente também tem genómico e mitocondrial DNA danosas bem como telômero encurtamento (Costa et al., 2021; Hsiao et al.,2021). 

Senescente microglia também tem regulado expressão de senescente marcadores como Bcl-2, associado à senescência galactosidase (SA- -gal), p16INK4a, p21WAF1/CIP, lipofuscin, andH2AX[pS139] (Ritzel et al., 2019). O senescente microglial resposta a lesão é atrasadoe prolongado, que ajuda a forma o crônico e lentamenteprogressivo natureza de PD (Luo et al., 2010; Damani et al., 2011). 

The significance of an aged CNS with senescent microglia inPD pathology is demonstrated clearly in mouse models. Forexample, a low dose of the pesticide rotenone reduced thenumber of SNpc dopaminergic neurons by up to 30% in oldrats but was benign when given to young rats (Phinney et al.,2006). 

Similarly, old mice with age-related senescent microgliaexperienced a markedly more severe reduction of dopaminergicneuron concentration in response to MPTP injections thanneonatal mice (Sawada et al., 2007). Despite the value of toxinrodent models in the study of PD, it is noted that there are somelimitations in their applicability (Harms et al., 2021). 

Parkinson's doença foi epidemiologicamente ligado ferro exposição (Angelova e Brown, 2019). Análise de SNpc tecido de post-mortem DP pacientes também revelar elevado ferro concentração comparado a controles(Angelova e Brown, 2019). 

Apesar de não ser o tipo celular principal para armazenar ferro no cérebro, senescente microglia ter aumentadoníveis de ferritina, que aumenta sua exposição interna a estresse oxidativo relacionado ao ferro (Lopes et al., 2008; Angelova and Brown,2019; Galaris et al., 2019). 

Oxidativo estresse em microglia, seduto a níveis aumentados ferro ou caabolizantes neurônios degenerativos que contêm rico em ferro neuromelanina, solicita microglial senescente para secretar fatores pró-inflamatórios. Portanto, inadição para envelhecimento e -sinucleinopatia, intracelular ferrocontribui para o senescente secretoma. Há diferenças morfológicas e fisiológicas entre macho e fêmea microglia. 

As diferenças relacionadas ao sexo na microglia correspondem às diferenças sexo em DP risco. Os homens têm entre 1,5% c3% 97 e 2% c3% 97 o risco para desenvolvimento PD do que as mulheres (Wooten et al. , 2004% 3b Cerri et al., 2019). Além disso% 2cestrogênios são neuroprotetores contra PD (Lee et al., 2019). 

O sexo diferenças na microglia são pensado ser o resultado estrogênio priming (Cerri et al., 2019). Para exemplo, há evidência que a fêmea 6-OHDA mouse modelo de PD tem níveis mais altos de estrogênios que machos, que solicita sua microglia ativada para polarizar para o neuroprotetor M2 fenótipoem vez de o macho-dominante pró-inflamatório M1 fenótipo(Siani et al., 2017). 

O sexo diferenças em cérebro resposta inflamatória, PD risco, e microglial fisiologia devido a estrogenactivity tem também sido confirmado em humanos (Hanamsagar et al.,2017; Villa et al., 2018; Acosta-Martínez, 2020).

Astrocítico Senescência em Parkinson'sDoença

Senescência e reatividade são distintas astrocíticas células destinos, ainda compartilham algumas características comuns. A recente transcriptômica estudorevelou uma ampla gama de marcadores senescentes regulados senescentes astrócitos como SA- -}gal, IL6, IL8, IL1A,IL1B, CDKN1A, o p53/p21WAF1e p16INK4A/pRB vias,CYR61, CCND1, IGFNP5, e IGFBP2 (Simmnacher et al., 2020). 

Senescentes astrócitos também experiência uma regulação positiva de alta mobilidade grupo B (HMGB) proteínas, aumento produção devimentina e glial fibrilação ácida proteína (GFAP), em adição a reduzida expressão de neurotróficos fatores e lâmina nuclear proteína laminaB1 (Han et al., 2020). Alguns de regulados inflamadores marcadores genes são compartilhados entrereativos e senescentes astrócitos. 

Para exemplo, astrócitos emambos estados experiência regulado pró-inflamatório citocinas,chemocinas, proteases, e fatores crescimento (Maciel-Barón et al.,2016; Cohen e Torres, 2019; Simmnacher et al., 2020). Morfologia de senescentes astrócitos alterações para tornar-se achatado, e aumentado, e ter vacuolizado lisossomos (Bitto et al., 2010; Cohenand Torres, 2019). 

Normal envelhecimento dá aumento para astrocítico fatores indutores de senescência como como DNA danificado e encurtado telômeros (Bhatet al., 2012; Kang et al., 2015). Senescente astrócitos acúmulotambém ocorre em doenças neurodegenerativas (Limbad et al.,2020). Comparado com controle tecido, o SNpc tecido de cincopostomortem PD pacientes exibiu um grande aumento nos níveisde p16INK4ae o SASP componentes MMP-3, IL{{7}, IL1 , e IL-8, as bem como o nível nuclear reduzido de lamina B1(Freund et al., 2012; Chinta et al., 2018). 

Curiosamente, a queda emnuclear lamina B1 níveis foi apenas observada em astrócitos, enquanto nuclear lamina B1 níveis permaneceu inalterado no astrócito vizinho tecidos entre o PD SNpc e controle tecidos(Chinta et al., 2018). 

Estes resultados sugerem que astrócitos têm uniquemente elevado suscetibilidade a tornar-se senescente em PD. Além disso, múltiplos estudos mostraram que cultivados humanose roedores astrócitos são mais suscetíveis a senescência induzida por toxinas que fibroblastos (Bitto et al., 2010; Chinta et al., 2018). 

However, one study showed that neurons in long-term cultures ofprimary rat cortical cells became senescent before neuroglia did(Moreno-blas et al., 2019). It is thought that this aberrant resultwas due to dysfunctional age-associated autophagy (Morenoblas et al., 2019). 

Senescentes astrócitos também têm diminuído expressão de glutamato transportadores, e portanto, promoverglutamato toxicidade e subsequente morte de neurônios circundantes(Limbad et al., 2020). Paraquat foi a amplamente usado tóxico herbicida e hasa química estrutura similar ao dopaminérgico neurotoxinaMPTP (Wang et al., 2017). 

Se exposição crônica ocupacional a paraquat é causal para PD em humanos é debatido. Embora a conexão entre paraquat e PD em humanos pareça forte no passado, o mais atual perspectivaconsidere a correlação ser fraco (Erva daninha, 2021). Independentemente disso,paraquat foi foi com sucesso usado para animais modelos de PD,replicando importante características da doença tal como aumento -sinucleína níveis e -sinucleína agregações em SNpc neurônios,levando a dopaminérgico neurônio perda e movimento comprometimento(Cristóv% C3�O et AL., 2020). 

hiPSCs que foram diferenciadosem astrócitos e expostos ao paraquat cessaram de proliferare tiveram aumentaram níveis de SA- -gal, p16INK4a, e IL6, indicando um estado senescente (Chinta et al., 2018). ThehiPSC-derivado astrócitos também teve um número aumentado de53BP1 focos devido para a regulação positiva de DNA dano sinalização,que estimula SASP expressão (Chinta et al., 2018). 

Outros tóxicos químicos ambientais que foram ligados a PD,comodo o pesticida rotenona e 2,3,7,{8-tetraclorodibenzo-pdioxina (TCDD), têm também foram mostrados a causam senescência prematura em humanos astrócitos em a dose-dependente maneira(Wan et al., 2014; González-Barbosa et al., 2017; Simmnacheret al., 2020). 

O oxidativo estresse e subsequente inflamação associado doenças neurodegenerativas, não patológicas idade avançada, e ambiental toxina exposição impulso senescente astrócitos níveis (Bitto et al., 2010; Si et al.,2021). 

For example, the hormone angiotensin II has beenimplicated in producing intracellular free radicals, increasingoxidative stress, promoting mitochondrial dysfunction, andaccelerating inflammation related to aging (Benigni et al.,2010). 

Angiotensina II tem também sido mostrado causa senescênciaem cultivado humano astrócitos em a concentração-dependente por produção superóxido oxidativo estresse (Liu et al.,2011). O transcriptoma de fetal humano astrócitos queforam feitos senescentes por transientes oxidativos exposição estresse foi caracterizado. 

Sem surpresa, genesassociados com desenvolvimento neural e diferenciaçãoforam regulados negativamente como bem como alguns genes relacionados a resposta a lesão, enquanto genes pró-inflamatórios foram regulados positivamente(Crowe et al., 2016).

INTERACTIONS BETWEEN -SYNUCLEINOPATHY ANDNEUROGLIAL SENESCENCE INPARKINSON'S DISEASE

A Auto-Amplificação e Vicioso Ciclo

As conexões fisiológicas entre senescente neuroglia e o desenvolvimento de neuronal -sinucleinopatia são feed-forwardoxidativo estresse e inflamação cascatas. 

The brain is ahighly metabolically active organ and consumes about 20%of the basal oxygen in humans (Cobley et al., 2018). Freeradicals are abundant in the brain and are necessary for thedelicate redox signaling that is critical for many CNS functions(Cobley et al., 2018; Franco and Vargas, 2018; van Leeuwenet al., 2020). However, when the oxidative balance favors cellularstress, cellular damage results. 

De acordo para a teoria livre radical do envelhecimento, a consequência de aeróbico metabolismo sobre olifespan é oxidativo dano que resulta no processo envelhecimento (Harman, 1956). Central nervoso sistema oxidativo estresse foi mostrado induz neuroglial senescência. 

Específico oxidativo stress efeitos sobreneuroglia que conduz para a senescente estado inclui alterações morfológicas, perturbado mitocondrial função, alterado sinalização celular, alterado celular metabolismo, danificado DNA, telómeros encurtados, alterado cromatina estrutura, alterado proteostase, andimpaired DDR (Correia-Melo and Passos, 2015; Vasileiou et al.,2019; Martínez-é and Rueda, 2020). 

O SASP pró-inflamatório de senescentes astrócitos e microglia contribuem para obaixo inflamação crônica que está associado ao envelhecimento do SNC (Norden e Godbout, 2013; Streit et al., 2014; vonBernhardi et al., 2015; Martínez-é and Rueda, 2020). Inflamação do SNC contribui para a -sinucleína toxicidade que impulsiona -sinucleinopatia em PD. 

Neuroinflammation is increasinglybeing recognized as one of the major contributors to PDpathology rather than just a by-product of the disease processitself (Harms et al., 2021; Hirsch and Standaert, 2021).Neuroinflammation in PD involves both the innate immunesystem and the adaptive immune system since PD-related BBBcompromise facilitates the entrance of peripheral immune cellsinto the CNS (de Vries et al., 2012; Cardinale et al., 2021). 

O doisNod-like receptor (NLR) proteínas, NLRP3 e NLRC4, são parte do sistema imunológico inato, são inflamasoma ativadores inmicroglia e astrócitos, e ativam caspase-1 (Freeman et al.,2017). 

NLRP3 ativação em microglia por ROS leva a liberação das citocinas pró-inflamatórias IL-1 e IL-18 (Kam et al.,2020). ROS pode também ativar NLRC4 em astrócitos, solicitando aliberação de IL-1 e IL-18 as bem (Lim et al., 2019).

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