Metilxantinas e doenças neurodegenerativas: uma atualização, parte 1

Resumo:

Metilxantinas (MTX) são derivados de xantina derivados de purinas. Enquanto as metilxantinas de ocorrência natural, como a cafeína, a teofilina ou a teobromina, são amplamente consumidas nos alimentos, várias metilxantinas sintéticas, mas também não sintéticas, são usadas como produtos farmacêuticos, em particular no tratamento de constrições das vias aéreas. Além dos efeitos broncoprotetores bem estabelecidos, as metilxantinas também são conhecidas por terem propriedades anti-inflamatórias e antioxidantes, mediarem alterações na homeostase lipídica e terem efeitos neuroprotetores.

À medida que o envelhecimento da população se intensifica, cada vez mais pessoas começam a prestar atenção em como proteger a sua saúde. Entre eles, os antioxidantes provaram ser uma forma eficaz de ajudar as pessoas a retardar o processo de envelhecimento e melhorar a memória.

Antioxidantes referem-se a substâncias que podem resistir à oxidação dos radicais livres no corpo. Os radicais livres são moléculas químicas altamente ativas produzidas pelo metabolismo do corpo ou por fatores ambientais externos. Quando os radicais livres se acumulam até certo ponto, eles atacam as células do corpo e causam danos às defesas do organismo, o que também é uma das principais causas do envelhecimento humano. Os antioxidantes podem neutralizar e remover os radicais livres, diminuindo assim o grau de dano celular.

Alguns estudos mostraram que os antioxidantes também podem melhorar a memória das pessoas. Memória é a capacidade do cérebro de processar e armazenar informações. Com a idade e as mudanças na condição física, a memória diminuirá gradualmente. No entanto, foi demonstrado que uma variedade de antioxidantes, como vitamina C, vitamina E, flavonóides, etc., protegem e melhoram a função cerebral. Estas substâncias podem promover o crescimento e desenvolvimento das células cerebrais, reduzir o grau de danos às células cerebrais e fortalecer a conexão entre as células cerebrais. Além disso, os antioxidantes podem ajudar a manter a integridade das membranas celulares neuronais, melhorando assim o pensamento e as capacidades cognitivas.

Resumindo, os antioxidantes são uma forma de beneficiar a saúde e a memória humanas. Através de mudanças adequadas na dieta e no estilo de vida, podemos ingerir mais antioxidantes, fortalecendo assim as defesas do organismo e mantendo um excelente estado de saúde e memória. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e Cistanche pode melhorar significativamente a memória porque tem efeitos antioxidantes, antiinflamatórios e antienvelhecimento, que podem ajudar a reduzir as respostas oxidativas e inflamatórias no cérebro, protegendo assim a saúde do sistema nervoso. Além disso, Cistanche também pode promover o crescimento e a reparação das células nervosas, melhorando assim a conectividade e a função das redes neurais. Esses efeitos podem ajudar a melhorar a memória, a capacidade de aprendizagem e a velocidade de pensamento, e também podem prevenir a ocorrência de disfunções cognitivas e doenças neurodegenerativas.

Clique em conhecer maneiras de melhorar a função cerebral

Os mecanismos moleculares conhecidos incluem antagonismo dos receptores de adenosina, inibição da fosfodiesterase, efeitos no sistema colinérgico, sinalização Wnt, ativação da histona desacetilase e regulação genética.

Por afetar diversas vias associadas a doenças neurodegenerativas por meio de diferentes mecanismos pleiotrópicos e devido aos seus efeitos colaterais moderados, a ingestão de metilxantinas tem sido sugerida como uma abordagem interessante para lidar com a neurodegeneração. Especialmente nos últimos anos, o impacto das metilxantinas nas doenças neurodegenerativas tem sido extensivamente estudado e vários novos aspectos têm sido elucidados.

Nesta revisão resumimos as descobertas das metilxantinas ligadas à doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esclerose múltipla desde 2017, focando em estudos epidemiológicos e clínicos e abordando os mecanismos moleculares subjacentes em experimentos de cultura celular e estudos em animais para avaliar o potencial neuroprotetor das metilxantinas nestes doenças.

Palavras-chave: metilxantinas; cafeína; teobromina; teofilina; pentoxifilina; propentofilina; istradefilina; doença de Alzheimer; doença de Parkinson; Esclerose múltipla.

1. Introdução

Esta revisão resume as últimas descobertas sobre a relação entre metilxantinas e doenças neurodegenerativas, especialmente a doença de Alzheimer (DA), a doença de Parkinson (DP) e a esclerose múltipla (EM).

Esses distúrbios multifatoriais compartilham várias características e mecanismos histopatológicos comuns, como perda de células neuronais ligada à gliose, dobramento incorreto e acúmulo de proteínas, estresse oxidativo e neuroinflamação.

No caso da DA, a progressão da doença está fortemente associada à geração e agregação do peptídeo A, associada a depósitos filamentosos extracelulares e intracelulares patológicos, proteínas tau hiperfosforiladas, neuroinflamação e perda sináptica.

A DP é caracterizada por neurodegeneração dopaminérgica e acúmulo de -sinucleína nos corpos de Lewy. No que diz respeito à EM, os processos neuroinflamatórios que levam à desmielinização dos neurônios são o foco da doença.

Numerosos estudos foram realizados para abordar a questão de saber se os derivados de xantina, como a cafeína e a teobromina, têm propriedades benéficas em relação às alterações histopatológicas características que ocorrem nas doenças acima mencionadas e no declínio cognitivo.

Embora o resultado dos estudos clínicos, especialmente para a DA, seja heterogêneo [1], alguns mecanismos foram identificados, mostrando como os derivados de xantina metilados poderiam proteger contra danos neuronais.

Em geral, em concentrações fisiológicas, alcançadas, por exemplo, pelo consumo de café ou pela ingestão de bebidas contendo metilxantina, as metilxantinas atuam como antagonistas do receptor de adenosina (AR), ativador da histona desacetilase ou antioxidante.

Afetando essas vias, os derivados de xantina podem modular mecanismos moleculares associados a doenças neurodegenerativas, como acúmulo de proteínas mal dobradas, estresse oxidativo e neuroinflamação. Curiosamente, em particular, o papel benéfico dos antagonistas dos receptores de adenosina no tratamento de doenças neurodegenerativas tornou-se cada vez mais aparente nos últimos anos [2–5].

Em concentrações suprafisiológicas, que podem ser alcançadas, por exemplo, pela ingestão de metilxantinas como produtos farmacêuticos, são relatados mecanismos adicionais como a inibição de fosfodiesterases e transportadores de nucleotídeos cíclicos dependentes de ATP de alta afinidade, contribuindo também para as propriedades neuroprotetoras das metilxantinas [6].

Além das propriedades acima mencionadas dos derivados de xantina, outros mecanismos foram sugeridos ou excluídos nos últimos anos e estão resumidos em detalhes abaixo, juntamente com novos ensaios clínicos que abordam estas questões (ver também figuras e tabelas).

2. Doença de Alzheimer

2.1. Estudos Epidemiológicos e Clínicos

Nos últimos quatro anos, foram publicados vários novos estudos clínicos e epidemiológicos examinando a influência da cafeína ou de outras metilxantinas no desempenho cognitivo relativo à DA, ver Tabela 1.

Jee Wook Kim e colegas analisaram a relação entre a ingestão de café ao longo da vida e biomarcadores de DA no cérebro humano usando técnicas de neuroimagem como tomografia por emissão de pósitrons (PET), ressonância magnética e avaliação clínica. O estudo incluiu 411 participantes com critério de inclusão para pacientes já portadores de comprometimento cognitivo leve (CCL), mas sem diagnóstico de demência.

Os participantes do estudo foram divididos em consumidores altos e baixos ou nenhum consumidor de café: 269 participantes, que não consumiam café ou<2 cups/day and 142 participants stated to drink two or more than two cups per day, reflecting higher coffee intake. The authors reported that a higher lifetime coffee intake was significantly associated with a reduced pathological cerebral amyloid deposition and could therefore be linked to a lowered risk for AD or cognitive decline even after controlling for potential cofounders. 

Além da associação da ingestão de café com a redução da deposição de amiloide, não foi detectada nenhuma correlação entre a ingestão de café e o hipometabolismo de glicose associado à DA, atrofia ou espessura cortical e hiperintensidades da substância branca cerebral [7]. modelos de camundongos ou animais revelando uma concentração diminuída de A [8,9].

Curiosamente, este estudo também revelou que o efeito foi mais pronunciado em consumidores de café a longo prazo, sugerindo que os efeitos positivos de uma maior ingestão de café contra a patologia A envolvem efeitos mais crónicos que estão associados a uma exposição regular a longo prazo, em vez de um efeito a curto prazo da cafeína. .Esses resultados podem ajudar a explicar por que alguns estudos anteriores, incluindo participantes com menor exposição à cafeína, mostraram fraca ou nenhuma correlação entre a cafeína e o declínio cognitivo ou a carga amilóide, enfatizando que não apenas a concentração de cafeína, mas também a duração da exposição desempenha um papel crítico para os efeitos benéficos da metilxantinas na DA.

Nesse contexto, cabe destacar uma nova metanálise de oito estudos prospectivos observacionais de Larsson e Orsini. Nenhuma associação estatisticamente significativa entre consumo de café e risco de demência foi detectada pelos autores. O intervalo de confiança de 95% de demência para uma xícara de café/dia foi 0,92, duas xícaras/dia 0,90, três xícaras/dia0,93, quatro xícaras/dia 1,01 e cinco xícaras/dia 1,11.

De acordo com os autores, deve-se mencionar que, especialmente durante um longo período de tempo, o consumo de café pode variar e é difícil de ser estimado com exatidão. Além disso, três estudos que mostram os efeitos do consumo de café no risco de DA não foram incluídos porque utilizaram diferentes categorias quantitativas de consumo de café [10–13].

Outro aspecto interessante é revelado por um estudo recente de Iranpour e colegas que analisa dados da Pesquisa Nacional de Exame de Saúde e Nutrição (NHANES), incluindo 1.440 participantes com mais de 60 anos [14].

Ao aplicar diferentes testes cognitivos, os autores relataram uma relação positiva fraca entre o alto consumo de cafeína e a função cognitiva. É importante ressaltar que a correlação foi mais forte entre os homens do que entre as mulheres, enfatizando uma necessidade potencial de análise de subgrupos, além de combinar estudos em meta-análise para obter coortes grandes, mas provavelmente ainda mais heterogêneas.

Em resumo, no que diz respeito à dependência da dose, uma correlação entre o consumo de café e o risco de DA ainda é controversa e atualmente não pode ser respondida sem incerteza na ausência de estudos adicionais.

2.1.1. Os efeitos positivos são devidos à cafeína ou a outros compostos do café?

Além da cafeína, o café contém vários compostos biológicos conhecidos por serem biologicamente ativos, como fenilindanos ou moléculas produzidas durante a torrefação dos grãos de café [15,16].

Portanto, é difícil responder à questão de saber se os potenciais efeitos positivos observados são devidos à cafeína ou a outras substâncias. Abordando exatamente esta importante questão, Xue Dong e colegas analisaram em seu estudo a associação de café, café com cafeína, café descafeinado e ingestão de cafeína do café com desempenho cognitivo.

Os testes CERAD (Consórcio para Estabelecer um Registro para a Doença de Alzheimer) e DSST (Teste de Substituição de Símbolos de Dígitos) foram realizados com mais de 2.500 participantes do NHANES com 60 anos ou mais, sem qualquer diagnóstico de DA.

Associações significativas com desempenho cognitivo foram relatadas para café, café com cafeína e cafeína do café, mas não para café descafeinado [17], sublinhando o importante papel da cafeína metilxantina no café.

No entanto, como estudos mais antigos também poderiam mostrar efeitos benéficos de outros compostos do café - além da cafeína - este resultado deve enfatizar o impacto da cafeína, mas não exclui que outras substâncias possam contribuir, especialmente em combinação com a cafeína, também para um efeito protetor [18, 19].

2.1.2. O efeito de outras metilxantinas na doença de Alzheimer

Além da cafeína, são conhecidas várias outras metilxantinas que apresentam potenciais efeitos protetores em relação ao seu mecanismo molecular. Entretanto, muito pouco se sabe sobre sua potencial função protetora em relação à DA em estudos clínicos ou em dados obtidos de amostras humanas.

De Leeuw investigou a associação de diferentes biomarcadores nutricionais com a progressão clínica em pacientes com declínio cognitivo. Foi revelado que a teobromina estava aumentada num subgrupo de pacientes com níveis mais baixos de A42, mas também com níveis mais elevados de tau total e fosforilada. Além disso, descobriu-se que níveis elevados de teobromina estão associados ao declínio cognitivo em pacientes com comprometimento cognitivo leve (MCI) [20].

À primeira vista, estes resultados podem apontar para um impacto negativo das metilxantinas na progressão da doença. No entanto, deve-se levar em consideração que a cafeína é metabolizada no fígado em teobromina.

Uma taxa de metabolização mais rápida ou alterada da cafeína pode aumentar a teobromina, mas com uma diminuição do nível de cafeína. Foi demonstrado que a teobromina em comparação com a cafeína tem um potencial anti-amiloidogênico menor [21].

Portanto, a associação do aumento da teobromina com o declínio cognitivo pode ser influenciada pela degradação mais rápida da cafeína, resultando em níveis mais baixos de cafeína.

No entanto, como a cafeína não foi estudada neste artigo, esta explicação potencial é especulativa. No entanto, em linha com esta argumentação, um artigo recente de Mullins e colegas discutiu se os dados do polimorfismo de nucleótido único (SNP) em todo o genoma podem ajudar a prever a resposta individual às intervenções dietéticas.

O gene CYP1A2 que codifica o citocromo P450 1A2 é responsável por aproximadamente 95% da metabolização da cafeína, e treze SNPs estão associados a este gene. Um desses SNPs (rs762551) influencia a sensibilidade à cafeína e a rapidez com que ela é metabolizada [22].

Infelizmente não se sabe se este SNP está associado à DA mas sem dúvida este SNP no gene CYP1A2 tendo impacto na ingestão de cafeína pode explicar os resultados heterogêneos dos estudos clínicos e deve ser levado em consideração para futuros ensaios clínicos uma vez que os dados do SNP são hoje em dia rapidamente e adquirido de forma barata.

Portanto, em estudos clínicos, as variantes do CYP1A2 devem ser consideradas como um fator adicional importante que afeta fortemente a farmacocinética das metilxantinas.

É importante ressaltar que a farmacocinética das metilxantinas pode ser ainda influenciada pelo estilo de vida ou hábitos alimentares. Por exemplo, foi relatado que o consumo de cafeína combinado com a cessação do tabagismo está associado a níveis plasmáticos de cafeína mais de duas vezes maiores, o que pode até induzir sintomas de toxicidade da cafeína [23].

Em resumo, a falta de conhecimento dos níveis plasmáticos de metilxantina ou dos hábitos de vida que interferem na farmacocinética das metilxantinas, e a análise adicional das variantes do CYP1A2, tornam difícil estimar a potência das metilxantinas no tratamento ou prevenção de doenças neurodegenerativas e devem ser consideradas como um advertência na interpretação de estudos anteriores.

Além disso, as metilxantinas sintéticas são uma classe interessante de substâncias que podem ser adequadas para tratar ou prevenir a DA, devido à sua capacidade de atuar como inibidores da fosfodiesterase.

Uma revisão sistemática recente de ensaios clínicos, epidemiologia e meta-análises relatou propentofilina como o único inibidor da fosfodiesterase que completou ensaios clínicos de testes de eficácia mostrando melhora da cognição e gravidade da demência em pacientes com DA leve a moderada.

Descobriu-se que a propentofilina é o inibidor mais eficaz dos derivados de xantina inibidores da fosfodiesterase, inibindo várias isoformas da fosfodiesterase, especialmente as fosfodiesterases 2 e 4.

Os autores sugerem, portanto, um co-tratamento de propentofilina com o inibidor da fosfodiesterase 5, sildenafil, para a prevenção ou tratamento da DA [6]. Com base nesses dados, novos ensaios clínicos analisando o efeito desta xantina metilada sintética nos sintomas e na gravidade da DA devem ser realizados.

Deve-se considerar que os estudos clínicos podem ter limitações, como populações de amostras não representativas, implicações de fatores de confusão ou motivação pessoal dos participantes para autorrelatarem seu consumo de café. Outros pontos interessantes são a sensibilidade individual à cafeína e a farmacocinética das metilxantinas já citada.

2.2. Estudos Animais/Vias Moleculares

No que diz respeito à absorção de cafeína, um estudo em animais realizado por Liang Jin e colegas mostra que a permeabilidade intestinal e a absorção oral de cafeína não foram afetadas num modelo de rato com DA familiar. Eles relataram que a concentração plasmática de cafeína, bem como a exposição cerebral total, não diferiram entre camundongos selvagens e APP/PS1 após administração oral.

Camundongos APP/PS1 contêm transgenes humanos tanto para APP com a mutação sueca quanto para PSEN1 contendo a mutação L166P, representando, portanto, um modelo de camundongo transgênico que superproduz A e que é frequentemente usado para estudar os mecanismos neuropatológicos da DA, bem como os efeitos terapêuticos de drogas na DA. 26].

Em consonância com isso, os autores demonstraram em um estudo anterior, que a abundância de Cyp1a2 intestinal e hepático não foi diferente em camundongos APP/PS1 em comparação com camundongos do tipo selvagem [27]. Esses dados sugerem que a cafeína é uma terapia potencial para a DA, uma vez que sua absorção é não deficientes pacientes internados que sofrem desta doença neurodegenerativa.

Outro estudo em animais, realizado por Zappettini e colegas, utilizou um modelo de camundongo com patologia Tau semelhante à DA (camundongos transgênicos THY-Tau22) para investigação das consequências a longo prazo da exposição precoce à cafeína durante a gravidez.

Suas descobertas sugerem que os traços patológicos relacionados à patologia da Tau aparecem mais cedo na prole de camundongos expostos à cafeína e, portanto, sugerem a exposição à cafeína durante a gravidez como um fator de risco para patologia semelhante à DA de início precoce [28].

Além da cafeína, os efeitos neuroprotetores do seu metabólito teobromina também foram analisados ​​em estudos com animais. Yoneda e colegas relataram que a teobromina administrada por via oral (00,05% por 30 dias) é detectável no plasma e no córtex cerebral em camundongos selvagens. (A cepa de camundongo utilizada aqui foi camundongo C57BL/6NCr, a nomenclatura desses camundongos se deve unicamente à sua origem, pois após o estabelecimento da subcepa C57BL/6 no Laboratório TheJackson as sublinhagens C57BL/6N e C57BL/6J foram separadas e Cr significa Charles River porque esta empresa adquiriu suas colônias de reprodução em 1974 [29]).

Pode atuar como um inibidor da fosfodiesterase no cérebro e melhora as vias cAMP/CREB/BDNF de uma forma que apoia a sobrevivência celular e as funções neuronais. Além disso, os ratos alimentados com teobromina apresentaram melhor desempenho em uma tarefa de aprendizagem motora de três alavancas [30]. Estas descobertas sugerem uma influência benéfica dos produtos de cacau na aprendizagem e na memória.

No caso do antagonista do receptor de adenosina A2 (A2AR), istradefilina, um medicamento aprovado para DP no Japão (para informações detalhadas, ver mais adiante), um estudo em animais realizado por Orr e colegas investigou a capacidade deste reagente de melhorar as funções cognitivas em camundongos idosos. com patologia de placa amilóide semelhante à DA.

Os autores relataram aumento da memória espacial e da habituação em camundongos transgênicos APP tratados com baixas doses de istradefilina (menor ou igual a 10 mg/kg/dia) e sublinham a importância de investigações adicionais deste antagonista do receptor de adenosina como uma abordagem terapêutica potencial para DA ou outras doenças neurodegenerativas além de PD [31].

Nesse contexto, um estudo in vitro recente de Franco e colegas sugere que os antagonistas do A2AR afetam a função dos receptores ionotrópicos de glutamato N-metil D-aspartato (NMDAR), uma vez que a ativação do A2AR leva a uma maior funcionalidade do NMDAR nos neurônios [32].

Nos últimos anos, vários estudos experimentais foram realizados para elucidar os mecanismos moleculares subjacentes aos efeitos benéficos observados das metilxantinas como a cafeína na DA.

Gastaldo e colegas examinaram em seu estudo se os ingredientes alimentares (entre outros a cafeína) podem afetar a agregação de peptídeos A na DA através de uma via indireta mediada por membranas, uma vez que se sabe que as membranas desempenham um papel crucial nos estágios iniciais da agregação de peptídeos.

Os autores usaram membranas cerebrais sintéticas para analisar a influência da cafeína no tamanho e na fração volumétrica de agregados constituídos por camadas cruzadas do fragmento ativo da membrana A 25-35.

Foi relatado que a cafeína se particiona espontaneamente nas membranas nos primeiros 150 ns da simulação de dinâmica molecular e se posiciona principalmente na interface cabeça-cauda das membranas - e algumas também temporariamente dentro do núcleo hidrofóbico. Os peptídeos A 25-35 foram encontrados por microscopia para formar fibrilas amilóides pronunciadas, localizadas no topo das membranas na presença de cafeína.

Além disso, usando difração de raios X, eles descobriram que a cafeína leva ao espessamento da membrana e à diminuição da fluidez da membrana, e a presença dos peptídeos A 25-35 aumenta a curvatura local da membrana, o que é provavelmente induzido pela formação de agregados A extracelulares e fibrilas. Além disso, eles encontraram em seus estudos de espectroscopia UV-visível usando tioflavina T, um aumento significativo no sinal fluorescente de folhas a 420 nm após a adição de cafeína [33].

Resultados semelhantes em relação à influência da cafeína nas membranas foram obtidos em um dos estudos anteriores dos autores [34]. Em relação à cafeína e aos peptídeos A, Gupta e colegas relataram, como resultado de suas simulações de dinâmica molecular, uma desorganização das estruturas cruzadas de A {{2 }} fibrilas na presença de cafeína. Este efeito de desestabilização pode inibir ainda mais a formação de agregados [35].

Com relação à homeostase A, Janitschke e colegas examinaram os efeitos das metilxantinas cafeína, teobromina, teofilina, pentoxifilina e propentofilina em células de neuroblastoma humano.

Eles concluíram que os derivados de xantina analisados ​​reduzem os níveis de A através de mecanismos pleiotrópicos, mudando o processamento da proteína precursora amilóide da via amiloidogênica para a via não amiloidogênica, influenciando as estabilidades proteicas e expressões gênicas, bem como afetando diretamente as secretases envolvidas.

Além disso, essas metilxantinas diminuem o estresse oxidativo, os níveis de colesterol e a agregação de A 1-42 nas células do neuroblastoma SH-SY5Y [21]. Outra via pela qual a cafeína pode mediar sua atividade farmacológica é o sistema colinérgico.

Nesse contexto, Fabiani e colegas usaram gravações de canal único e medições fluorescentes para examinar a influência da cafeína no receptor de nicotínico acetilcolina (AChR).

Seus resultados mostram que a cafeína atua como um agonista parcial e um bloqueador de canais iônicos nos receptores nicotínicos neuronais 7 e musculares (AChR) em diferentes concentrações e sugerem esta metilxantina como uma droga dirigida a múltiplos alvos para o tratamento da DA [36].

Curiosamente, Kumar e colegas examinaram mais de 600 moléculas de origem natural quanto à sua capacidade de modular o metabolismo da acetilcolina. Eles descobriram que a cafeína tem um potencial inibitório da AChE comparável ao do donepezil, um medicamento comumente usado para tratar a demência leve a moderada.

Além disso, a cafeína não apresenta neurotoxicidade nos neurônios primários (E18) do hipocampo, mas melhora significativamente a sobrevivência neuronal e protege da neurodegeneração [37].

For more information:1950477648nn@gmail.com