Receptores de adenosina microgliais: do pré-condicionamento à modulação do equilíbrio M1/M2 em células ativadas, parte 2

3. Potencial dos Receptores de Adenosina (AR) como Alvos Terapêuticos

Após vários transtornos na corrida para obtenção de novos fármacos que atuem sobre os ARs, há evidências de excelentes perspectivas para a aprovação do uso humano de ligantes desses receptores. Durante muitos anos, a própria adenosina foi o único fármaco direcionado aos ARs aprovado para uso humano. .

Nos últimos anos, com o contínuo avanço e aplicação da tecnologia, cada vez mais estudos têm mostrado uma estreita ligação entre a tecnologia AR e a memória. Através da interação entre o mundo virtual e o real, a tecnologia AR pode estimular os sentidos das pessoas, fornecer informações intuitivas e vívidas e melhorar o conhecimento e a compreensão das pessoas. Ao mesmo tempo, a tecnologia AR pode proporcionar experiências personalizadas de aprendizagem e formação, trazendo novas oportunidades para o desenvolvimento intelectual e educacional das pessoas.

Muitos estudos e práticas confirmaram a conexão entre a tecnologia AR e a memória. Por exemplo, na medicina e na psicologia, os investigadores usaram a tecnologia AR para desenvolver muitos programas de intervenção para deficiências de memória e cognitivas. Estas soluções baseiam-se nas teorias da neurociência moderna e da psicologia cognitiva, combinadas com as vantagens da tecnologia AR, para melhorar a memória e as capacidades de aprendizagem das pessoas através de uma variedade de métodos e meios, tais como treino virtual, ambientes reais simulados, representações melhoradas, etc. .

Além disso, a tecnologia AR também pode ser aplicada na área de educação e treinamento para proporcionar a estudantes e profissionais uma experiência de aprendizagem abrangente e personalizada. Usando a tecnologia AR, os alunos podem interagir com objetos ou cenas em um ambiente virtual, mapeando o conhecimento que aprenderam em cenas específicas e ganhando compreensão e memória mais profundas. Em termos de formação profissional, a tecnologia AR pode proporcionar aos profissionais uma experiência de formação mais intuitiva e prática, ajudando-os a dominar e aplicar mais rapidamente as competências e conhecimentos necessários.

Resumindo, a relação entre a tecnologia AR e a memória tem amplas perspectivas e potencial de aplicação. A tecnologia AR proporciona às pessoas uma melhor experiência de aprendizagem e treinamento e traz um pensamento mais divertido e inovador. Acredito que no desenvolvimento futuro, a tecnologia AR continuará a se expandir e melhorar, trazendo mais benefícios e resultados para a educação, saúde e vida das pessoas. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória, pois a Cistanche deserticola tem efeitos antioxidantes, antiinflamatórios e antienvelhecimento, que podem ajudar a reduzir a oxidação e as reações inflamatórias no cérebro, protegendo assim o saúde do sistema nervoso. Além disso, a Cistanche deserticola também pode promover o crescimento e a reparação das células nervosas, melhorando assim a conectividade e a função das redes neurais. Esses efeitos podem ajudar a melhorar a memória, o aprendizado e a velocidade de pensamento, e também podem prevenir o desenvolvimento de disfunções cognitivas e doenças neurodegenerativas.

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Apesar da descoberta precoce das ações da adenosina no sistema cardiovascular [78], até onde sabemos, não existem medicamentos relacionados à AR na linha de combate às doenças cardiovasculares.

No entanto, a adenosina salvou vidas na sala de emergência, pois converte a taquicardia paroxística em ritmo sinusal. A principal base para propor esta intervenção, realizada apenas em hospitais, foi o trabalho realizado na segunda metade da década de 1950 por diferentes laboratórios. Os dados do laboratório de Berna permitiram patentear o uso do nucleosídeo no combate à taquicardia [79–81].

É intrigante por que não existem novos medicamentos direcionados aos receptores de adenosina capazes de combater doenças cardíacas, especialmente após a descoberta de que os antagonistas do receptor A2A de adenosina (A2AR), que são seguros, são eficazes na reversão do manuseio anormal de cálcio em células de pacientes com fibrilação atrial [82–84 ], uma doença sem medicação eficaz. Em geral, os antagonistas dos AR são seguros.

Os compostos psicoativos mais consumidos (mundialmente) são os antagonistas dos AR. Referimo-nos às metilxantinas naturais, por exemplo, a cafeína no café, a teofilina no chá e a teobromina no cacau. Essas metilxantinas são consideradas geralmente seguras [76,85–87]. Foram aprovados para uso humano; eles estão presentes em uma variedade de medicamentos OTC (sem receita) e em algumas terapias para doenças respiratórias.

Além disso, o consumo de metilxantinas diminui o risco de sofrer doenças neurodegenerativas, cujo principal fator de risco é a idade [67,71,72,76,86,88,89]. Os antagonistas de A2AR foram desenvolvidos paralelamente em diferentes produtos farmacêuticos. empresas.

Eles foram projetados para entrar no cérebro e ser eficazes no tratamento da doença de Parkinson (DP), uma doença neurodegenerativa que envolve a degeneração de neurônios produtores de dopamina na substância negra. Devido à funcionalidade oposta dopamina-adenosina no corpo estriado, levantou-se a hipótese de que a ação da dopamina em pacientes com DP poderia ser melhorada se o A2AR fosse bloqueado [90-96].

Além disso, experimentos em modelos animais sugeriram que o bloqueio do A2AR proporciona neuroproteção, levantando assim a possibilidade de que os antagonistas do AR atrasem a progressão desta doença neurodegenerativa [74,75,97–107].

Antagonistas A2AR altamente seletivos foram desenvolvidos e há alguns anos o primeiro medicamento da categoria foi aprovado para terapia coadjuvante na DP. Foi o KW-6002, também conhecido como istradefilina(PD) [108,109] que foi aprovado pela primeira vez no Japão (NouriastTM) e anos depois, nos EUA (NourianzTM).

Tais decisões dos órgãos reguladores em dois países diferentes e populosos abrem caminho para a aprovação de ligantes de AR para uma variedade de doenças. Mesmo no cancro, há grande esperança porque os antagonistas dos AR melhoram a eficácia das imunoterapias [110–114].

4. Neurônio vs. Glia na Neurodegeneração

Uma questão fundamental a ser abordada no campo da neuroproteção é se devemos direcionar os neurônios ou a glia. Em nossa opinião, os neurônios têm estado no centro do palco para explorar e testar intervenções neuroprotetoras para retardar a progressão de doenças neurodegenerativas. No entanto, a ação direta sobre os neurônios é desafiada pelas fracas perspectivas de sobrevivência dos neurônios que estão tendo problemas e irão, mais cedo ou mais tarde. , morrer.

O bloqueio de um suposto mecanismo de morte em neurônios pode não ser eficaz para neurônios senescentes ou disfuncionais [115]. A terapia celular pode superar problemas como a neuroproteção que consiste em aumentar o número de células sem necessariamente afetar o destino dos neurônios existentes.

Pelo contrário, é duvidoso que a terapia genética com vectores virais, destinada a infectar neurónios doentes, possa prevenir a neurodegeneração: pode ajudar a reduzir os sintomas, mas não há razão para acreditar que a terapia génica possa aumentar o tempo de vida de um neurónio infectado. glia para sobreviver e manter a funcionalidade adequada. As células gliais provavelmente ajudam a acelerar a morte celular, mas são eficazes na prevenção ou retardamento da morte neuronal (115).

É bem sabido que a astroglia troca moléculas reguladoras com neurônios que também fornecem moléculas necessárias para a produção de energia. A interação neurônio-microglia é menos evidente em condições homeostáticas. No entanto, essas interações desempenham um papel importante na hipóxia/isquemia cerebral e nas doenças neurológicas associadas à inflamação.

Além disso, a funcionalidade da microglia é essencial na morte fisiológica neuronal, que ocorre tanto no desenvolvimento do sistema nervoso quanto posteriormente na vida humana. As interações neurônio-microglia têm dois lados, um relacionado à remoção de componentes neuronais após a morte e outro voltado para iniciar e interromper a inflamação.
Em resumo, a glia parece ser um alvo melhor do que os neurônios para fornecer neuroproteção. Mantendo o título da edição especial em que este artigo está incluído, abordaremos o potencial da microglia para proteger os neurônios e/ou fornecer neuroproteção por meio da manipulação adequada do equilíbrio fenotípico M1/M2 (veja abaixo).

5. Microglia

Microglia é considerada parte do sistema imunológico localizado no SNC. Seu papel é semelhante ao dos macrófagos sanguíneos, que são caracterizados por duas funções, fagocítica e inflamatória. As células microgliais foram identificadas por Pio del Rio Hortega, contemporâneo de Santiago Ramón y Cajal [116–118]. A ativação da microglia foi, durante vários anos, considerada prejudicial; células ativadas foram descritas como microglia reativa (ver [119] para revisão).

Sabe-se agora que essas células são importantes para a neuroproteção e a razão é que existem diferentes fenótipos resultantes da ativação microglial [11]. Os macrófagos são fundamentais na luta contra uma variedade de infecções de origem parasitária, fúngica, bacteriana e viral.

A partir de um estado de repouso, eles são ativados para exibir um fenótipo M1, ou pró-inflamatório, ou seguem uma rota de ativação alternativa que leva ao chamado fenótipo M2, que participa da resolução da inflamação e da limpeza.

As propriedades das duas populações no contexto da infecção bacteriana foram descritas concisamente em [120]: "Com base em um número limitado de marcadores, os macrófagos ativados podem ser classificados como macrófagos classicamente ativados (M1) que suportam atividade microbicida ou macrófagos ativados (M2) que não são competentes para eliminar patógenos".

Estudos anatômicos e de ontogênese levaram a i) reconhecer a microglia como células residentes no SNC, ii) reconhecer que essas células residentes podem ser ativadas e iii) lesões maiores podem levar à entrada e ativação de macrófagos do sangue [121,122]. microglia estão em repouso (M0). Qualquer condição prejudicial resulta na ativação celular que, de forma análoga aos macrófagos, pode levar a diferentes fenótipos microgliais. Conforme revisado em outro lugar, os principais fenótipos de ativação são M1 e M2, embora o M2, dependendo da função específica e dos marcadores expressos, possa ser subdividido em 2a, 2b, 2c e 2d [18].GPCRs estão envolvidos no regulação da polarização microglial.

Pistas importantes relacionadas à polarização microglial vêm de estudos detalhados sobre como os neuropeptídeos inibem a ativação microglial clássica, sugerindo assim que eles podem induzir a polarização M2. As ações do peptídeo intestinal vasoativo (VIP) na redução da produção microglial de citocinas pró-inflamatórias são devidas à ativação do peptídeo intestinal vasoativo receptores 1 e 2 (VPAC1 e VPAC2) [123,124]. A neuroproteção pelo VIP agindo nos receptores microgliais pode ser devida à produção de IL -4 e à proteção das células-tronco / progenitoras neurais do hipocampo (125).

As vias envolvidas na ativação do GPCR podem regular a ativação e polarização microglial. O acoplamento de Gs e a ativação da via PKA impactam a atividade transcricional do NFKB, inibindo assim a expressão do gene da quimiocina. A expressão de complexos formados pela proteína de ligação ao CREB (CBP) e NFKB pode ser regulada via GPCRs (Delgado, 2002). Consequentemente, os GPCRs via Gs/Gi, ou seja, através da modificação dos níveis de AMPc, modulam a ativação da microglia equilibrando a ação desses fatores de transcrição ( Figura 1) [126.127].

Os neuropeptídeos que atuam via Gs/cAMP/PKA inibem a MAPK4, impactam a via JNK e a composição dos complexos cJun/cFos e cJunB, reduzindo assim a expressão de IFN-gama, CD40, CXCL10 e iNOS [126,128]. No entanto, nem todos os receptores acoplados a Gs na microglia medeiam a neuroproteção, a ativação do receptor de adenosina A2A aumenta a expressão de óxido nítrico na microglia [129], enquanto os receptores canabinoides medeiam a neuroproteção, apesar de estarem acoplados ao Gi.

Isto significa que diferentes vias impactam o resultado final em termos de produção de mediadores pró-inflamatórios ou antiinflamatórios (Figura 2A). Seria muito interessante estudar as variações temporais no programa de ativação de diferentes vias. Consistente com as diferenças na expressão/funcionalidade da proteína na microglia durante a inflamação, existem GPCRs expressos em baixos níveis na microglia em repouso, mas superexpressos após a ativação.

Os receptores A2A são um exemplo, eles são pouco expressos na microglia em repouso, mas são marcadamente regulados positivamente nas placas microgliais circundantes encontradas em pacientes com DA (130). Curiosamente, o receptor A1 de adenosina também é regulado positivamente em estruturas neurodegenerativas na DA e sua ativação modula tanto a fosforilação quanto a translocação da tau e o processamento da proteína precursora amilóide (130).

Existe uma espécie de controvérsia em torno do termo "neuroinflamação" porque é duvidoso que o SNC fique inflamado. Além disso, não se considera que a função da microglia ativada no desenvolvimento do SNC resulte em neuroinflamação.

Portanto, sugere-se que a neuroinflamação seja substituída pela ativação microglial ou pela pseudoinflamação do SNC 6]. A Microglia é ativada no desenvolvimento fisiológico/saudável do SNC. Se a morte neuronal ocorrer (i) ocasionalmente ao longo da vida humana e (ii) progressivamente em indivíduos de idade saudável, é provável que a microglia seja ativada.

Em diversas condições patológicas, incluindo doenças neurodegenerativas, a microglia é ativada. Quando a ativação microglial deve ser considerada inflamação? E se algum tipo de ativação microglial for necessário para a sobrevivência neuronal tanto na saúde quanto na doença? Além disso, a morte neuronal requer a remoção desses detritos pela atividade fagocítica da microglia ativada.

Sem dúvida, a superprodução de citocinas pró-inflamatórias quando há desequilíbrio na relação M1/M2 pode levar a maior morte neuronal. Em resumo, a ativação microglial é um mecanismo fisiológico que pode se tornar perigoso e potencializar certas neuropatologias se a inclinação para o fenótipo M2 não ocorrer no período apropriado.

Embora a expressão de ARs dependa do estado da microglia (em repouso ou ativada) e do fenótipo específico, foi relatado que todos os ARs, exceto o A2B, são expressos em células em repouso. [131.132]. A expressão pode variar dependendo da localização microglial no cérebro. O receptor A2B é provavelmente expresso em células distorcidas M1 e/ou M2.

O A2BR está presente na microglia primária do prosencéfalo de rato e sua ativação (nas células em repouso) envolve a via p38 MAPK para induzir a liberação de interleucina (IL) -6 (133). Após um insulto excitotóxico no córtex ou corpo estriado, os antagonistas de A2AR modular diferencialmente a astrogliose e a ativação da microglia. Na microglia ativada após excitotoxicidade induzida por ácido quisqualic, os antagonistas de A2AR inibem a expressão da ciclooxigenase -2(COX -2) ​​(134).

Por outro lado, a excitotoxicidade pelo glutamato ativa os receptores de glutamato NMetil-D-Aspartato (NMDA) expressos na microglia e leva à liberação de citocinas pró-inflamatórias (135). Um círculo vicioso que sustenta a micróglia M1 e a morte de células neuronais pode ser estabelecido, a menos que qualquer ação fisiológica seja restaurada à homeostase ou qualquer intervenção farmacológica.

Por exemplo, direcionar os receptores de adenosina leva à distorção do M2. A função do receptor NMDA na microglia é aumentada por interações diretas com A2ARs, aumentando a possibilidade de que os antagonistas de A2AR possam ser neuroprotetores, reduzindo a carga excitotóxica associada a doenças neurodegenerativas (136).

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