Receptores de adenosina microgliais: do pré-condicionamento à modulação do equilíbrio M1/M2 em células ativadas, parte 1

Abstrato:

A sobrevivência neuronal depende da glia, ou seja, do suporte astroglial e microglial. Os neurônios morrem e a microglia é ativada não apenas nas doenças neurodegenerativas, mas também no envelhecimento fisiológico.

As células gliais são uma importante célula de suporte no cérebro e, durante muitos anos, acreditou-se que apenas apoiavam e mantinham a função dos neurônios. No entanto, a investigação dos últimos anos demonstrou que as células gliais desempenham um papel muito importante no cérebro e estão intimamente relacionadas com uma variedade de funções neurológicas, incluindo o seu impacto na memória.

As células gliais podem produzir uma variedade de neurotransmissores e substâncias neurotróficas que podem afetar direta ou indiretamente a atividade neuronal e as conexões de rede. Pesquisas recentes mostram que as células gliais também desempenham um papel muito importante na formação e armazenamento da memória de longo prazo.

Um estudo recente mostra que as células gliais podem liberar um neurotransmissor chamado D-serina, que pode se ligar aos receptores de glutamato para promover conexões e transmissão de informações entre os neurônios. Além disso, as células gliais podem modular a plasticidade sináptica, produzir mudanças de longo prazo nos processos de aprendizagem e memória e formar vestígios de armazenamento de longo prazo no cérebro.

Além disso, as células gliais também podem manter a limpeza e a estabilidade do ambiente nervoso, removendo resíduos metabólicos e substâncias tóxicas produzidas pelos neurônios do cérebro. Isto também contribui para o bom desenvolvimento e funcionamento normal das funções neurológicas do cérebro.

Portanto, as células gliais estão intimamente relacionadas à memória e podem afetar a função de memória do cérebro por meio de múltiplas vias. Embora as células gliais tenham sido ignoradas em pesquisas anteriores durante muitos anos, as pessoas agora gradualmente perceberam sua importância, o que é de grande importância para uma compreensão profunda da função cerebral e do tratamento de doenças.

Portanto, devemos prestar ativamente atenção ao papel e à influência das células gliais no cérebro, respeitar os resultados da investigação científica e compreender os novos desenvolvimentos científicos e tecnológicos e métodos de tratamento, para que o cérebro humano possa funcionar de uma forma mais perfeita e saudável. estado. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória porque a Cistanche deserticola é um material medicinal tradicional chinês que tem muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. A eficácia da Cistanche deserticola vem dos múltiplos ingredientes ativos que contém, incluindo ácido tânico, polissacarídeos, glicosídeos flavonóides, etc.

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A microglia ativada, antes considerada prejudicial, expressa dois fenótipos principais: o pró-inflamatório ou M1, e o neuroprotetor ou M2. Quando ocorre a neuroinflamação, ou seja, a ativação da microglia, é importante alcançar um bom equilíbrio M1/M2, ou seja, em algum momento, a microglia M1 deve ser distorcida nas células M2 para impedir a inflamação crônica e proporcionar a sobrevivência neuronal.

Os receptores acoplados à proteína G em geral e os receptores de adenosina em particular são alvos potenciais para aumentar o número de células M2. Este artigo descreve os mecanismos subjacentes à ativação microglial e analisa se essas células expostas a um primeiro evento prejudicial podem estar prontas para serem pré-condicionadas para reagir melhor à exposição a eventos mais prejudiciais. Os receptores de adenosina são relevantes devido à sua participação no pré-condicionamento.

Eles também podem ser superexpressos em células microgliais ativadas. O potencial dos receptores de adenosina e dos complexos formados por receptores de adenosina e canabinóides como alvos terapêuticos para fornecer neuroproteção mediada por microglia é aqui discutido.
Palavras-chave: neurodegeneração; envelhecimento; Mal de Parkinson; Doença de Alzheimer; neuroproteção; sobrevivência neuronal; canabinóides; heterômeros receptores.

1. Introdução

As células gliais são atores-chave na funcionalidade do sistema nervoso central (SNC). Os astrócitos estão mais preocupados em satisfazer as necessidades energéticas e estruturais dos neurônios, enquanto a microglia tem uma função de vigilância que consiste principalmente em preservar os neurônios de eventos nocivos, mas também em eliminar restos celulares através da fagocitose. Os astrócitos constituem um alvo celular para neuroproteção [1,2], entretanto, o foco desta revisão é a microglia. A microglia é considerada células imunes que residem no sistema nervoso central (SNC).

A ativação microglial ocorre no desenvolvimento do sistema nervoso, no cérebro saudável e em uma ampla variedade de circunstâncias, desde hipóxia/isquemia cerebral até regiões de morte neuronal em doenças neurodegenerativas. Experimentos em amostras humanas post-mortem mostram marcadores de ativação microglial em um cérebro saudável, isto é, em indivíduos sem sintomas neurológicos clínicos. [3–5].

No acidente vascular cerebral isquêmico, a função da microglia ativada é complementada por macrófagos ativados que se infiltram no sangue. No caso, entre outros, de epilepsia ou doenças neurodegenerativas, os macrófagos não desempenham qualquer papel substancial, exceto em casos de função prejudicada da barreira hematoencefálica. Em todos esses casos, a ativação da micróglia/macrófagos é considerada neuroinflamação. Alguns autores preferem falar em ativação da microglia e, eventualmente, em pseudoinflamação [6], pois a ativação da microglia não está necessariamente associada a nenhuma patologia; por exemplo, o cérebro em desenvolvimento não é considerado inflamado.

Deve-se notar que há evidências de ativação microglial como consequência do estresse do estilo de vida [7]. Um dos primeiros artigos sobre isquemia e microglia descreveu, no hipocampo, como a microglia ativada fagocita neurônios em degeneração e expressa antígenos do complexo MHC-II de maior histocompatibilidade. [8].

Embora seja provável que um evento traumático agudo ou acidente vascular cerebral cause a ativação da micróglia, micróglia ativada foi encontrada no cérebro ou em pacientes que sofrem de doenças neurodegenerativas [9], entre outras, da doença de Parkinson (DP) [10,11], doença de Alzheimer (AD) [12–14] e doença de Huntington [15,16]. Abordar o papel exato da microglia nessas doenças é um desafio que aumentou a consciência do potencial dessas células porque elas podem apresentar dois fenótipos principais, conhecidos como M1 e M2, sendo o primeiro pró-inflamatório e o segundo neuroprotetor [2].

O padrão ouro na área seria encontrar uma maneira de converter a microglia M1 em M2 com o objetivo final de retardar a progressão de doenças neurodegenerativas [17]. A ativação microglial foi avaliada primeiramente pela capacidade fagocítica, estudos imunoquímicos e pela determinação da liberação de citocinas pró-inflamatórias. Nas últimas duas décadas, novas ferramentas foram incorporadas para caracterizar o fenótipo microglial (M1, M2 e fenótipos intermediários) em nível molecular. Estas novas ferramentas levam em consideração principalmente a expressão de proteínas cuja presença é abundante em um fenótipo e escassa no outro (ver [18]).

Atualmente, eles são conhecidos como marcadores M1 ou M2 e um número significativo deles foi identificado com anticorpos comerciais ad hoc já disponíveis para detectar expressão mesmo em fontes naturais (como fatias cerebrais).

Surgiram controvérsias relacionadas à polarização da microglia ativada, o que levou até a negar a existência de células M1 e M2. [19]. Foi sugerido que o fenótipo de macrófagos e microglia ativados é constituído por um repertório de células com funções e marcadores sobrepostos [20]. No entanto, a nomenclatura M1/M2 foi e é, hoje, fundamental tanto na área de pesquisa de macrófagos quanto de microglia. Deve-se notar que os macrófagos M2 ou microglia podem ser subdivididos em 2a, 2b, 2c e 2d (ver [21–26] para revisão).

Como exemplo, um relatório recente mostra que o transplante de micróglia M2- enviesada, produzida após tratamento com interleucina-4, levou a uma recuperação acentuada da função motora em um modelo de lesão medular (LM). Os autores concluíram: "Nossos resultados indicaram que a microglia M2 obtida por estimulação de IL -4 pode ser um candidato promissor para terapia de transplante de células para LME" [27].

Os receptores acoplados à proteína G (GPCRs) modulam os eventos de ativação na microglia. Nesta revisão, selecionamos uma subfamília de GPCRs, nomeadamente receptores de adenosina (ARs), porque são atores relevantes na função microglial e porque existem medicamentos direcionados aos ARs que foram recentemente aprovados para o tratamento de doenças neurodegenerativas (ver abaixo).

2. Receptores Purinérgicos P1 e P2

Os nervos purinérgicos foram descobertos pelo falecido Prof. Geoffrey Burnstock, um cientista verdadeiramente inspirador [28–30]. O nucleotídeo purina, ATP, pode ser liberado por diferentes células do sistema nervoso (ver [31]); entretanto, em alguns neurônios, pode ser armazenado em vesículas e liberado mediante um estímulo (ver perspectiva histórica em [32]).

Além de sua ação como neurotransmissor, o ATP liberado no meio extracelular exerce diversas ações em todos os sistemas do corpo humano. Essas ações são mediadas pelos chamados receptores purinérgicos P2, que estão localizados na superfície celular da célula que responde.

Existem dois tipos de receptores P2, aqueles que são canais iônicos controlados por ligantes que são formados por homotrímeros ou heterotrímeros de sete subunidades diferentes descobertas até agora (P2X1 a P2X7) [33] e os GPCRs, conhecidos como P2Y, com oito membros [34]. Praticamente, qualquer célula do corpo humano, por exemplo no rim [35] ou no pulmão [36], possui um ou mais de um desses receptores.

Este artigo não se concentra nos receptores P2, mas nos receptores P1 (ou adenosina), que são aqueles que reconhecem o derivado nucleosídico, a adenosina, produzido após a degradação extracelular do ATP. Os receptores de aladenosina são expressos no cérebro humano, mas em vários níveis, dependendo da região específica (Tabela 1). Curiosamente, a expressão de transcritos de mRNA para todos os tipos de receptores de adenosina está elevada nos gânglios da base.

O ATP extracelular é degradado pelas ectonucleotidases para produzir AMP, que é o substrato da ecto-50nucleotidase (CD73), cujo produto de reação é a adenosina (extracelular). A adenosina intracelular participa de muitos processos metabólicos. Na verdade, a adenosina pode ser liberada das células para o meio extracelular e, reciprocamente, ser captada para, eventualmente, ressintetizar o ATP por meio de rotas anabólicas.

Existe também a possibilidade de converter adenosina extracelular em inosina extracelular usando ecto-adenosina desaminase [37–42]. Por um lado, a adenosina atua nos receptores P1 localizados nos neurônios, mas não é liberada pelas vesículas sinápticas; portanto, não é considerado um neurotransmissor, mas um neuromodulador. Por outro lado, os receptores P1 são expressos em praticamente todas as células do corpo humano, incluindo a microglia.

Os receptores P1 ou adenosina pertencem à superfamília dos receptores acoplados à proteína G (GPCRs). Quatro foram descobertos até agora: A1, A2A, A2B e A3. A1 e A3 acoplam-se a Gi, inativando assim a adenilato ciclase e diminuindo os níveis intracelulares de AMPc. A2A e A2B acoplam-se a Gs, ativando assim a adenilato ciclase e aumentando os níveis intracelulares de AMPc.

Portanto, a ativação do receptor de adenosina (AR) regula a atividade da proteína quinase A (PKA). Além disso, a PKC pode ser ativada através da mobilização de cálcio intracelular mediada pelo receptor A2B [43–45], e outras vias também podem ser afetadas, por exemplo, a via da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK). Finalmente, os fluxos de íons são afetados diferencialmente pela adenosina que atua nos ARs [46].

Deve-se notar que os GPCRs podem interagir levando a heterômeros cuja função é diferente daquela dos receptores em interação [47]. Existem vários exemplos de heterômeros formados por ARs; eles podem interagir entre si, por exemplo, para formar complexos A1-A2A e [48–51] A2A-A2B [52,53], ou com outros membros da superfamília GPCR, por exemplo, para formar A2A-CB1 ou complexos A2A-CB2 [54–56].

Há evidências sólidas da relevância dos heterômeros contendo AR para a modulação da ativação microglial e como alvos terapêuticos para combater doenças neurodegenerativas (57).

A homeostase das mitocôndrias nos neurônios aparece como um fator chave na prevenção da neurodegeneração [58]. Apesar de se pensar que os GPCRs atuam em resposta a estímulos extracelulares, eles também podem ser encontrados nas mitocôndrias [59–61], onde podem participar no controle da carga oxidativa e no desempenho mitocondrial.

O futuro dirá se os GPCRs nas mitocôndrias neuronais e/ou gliais podem ser alvos terapêuticos para combater doenças neurodegenerativas. Curiosamente, o risco de doenças neurodegenerativas é reduzido após o consumo de antagonistas naturais dos receptores de adenosina, nomeadamente teofilina (chá) e cafeína (café e bebidas à base de cola) [62–77].

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