Terapia de macrófago: Macrófagos cultivados de longo prazo ainda podem funcionar após o transplante de volta ao corpo

Contato: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

Macrófagos são células imunes presentes em vários órgãos do nosso corpo. Eles atuam como guardiões dos tecidos, alimentando outras células e removendo substâncias nocivas, como bactérias, detritos celulares e células tumorais. Como resultado, os macrófagos tornaram-se o foco dos cientistas como um novo tipo potencial de droga ativa que pode ser usada para tratar órgãos danificados, combater a infecção e combater o câncer. Para isso, no entanto, as células devem ser cultivadas in vitro em grandes quantidades sem perder suas funções especializadas. Mas até agora, isso tem sido difícil para os macrófagos. Os cientistas também têm sérias dúvidas de que as condições laboratoriais podem desativar macrófagos de habilidades especiais.

Recentemente, pesquisadores da Universidade Técnica de Dresden, na Alemanha, publicaram um artigo de pesquisa intitulado: Macrófagos alveolares expandidos pela cultura de longo prazo restauram sua identidade epigenética completa após a transferência in vivo na revista Nature Imunology, uma sub-revista da Nature.

O estudo mostra que macrófagos cultivados em cultura de longo prazo em condições laboratoriais funcionam normalmente quando transferidos de volta para o corpo e são indistinguíveis de macrófagos que nunca deixaram o tecido, um achado que é baseado em macrófagos. A nova terapia celular abre o caminho.

A proliferação de células no laboratório, a chamada cultura celular, é uma técnica comum que tem feito grandes avanços na biologia e na medicina ao longo dos anos. No entanto, as células cultivadas em laboratório são marcadamente diferentes de seu ambiente normal no corpo, onde as células são cultivadas em placas de Petri e encharcadas de nutrientes artificiais, e precisam se adaptar a esse novo ambiente cultural. Precisamos saber exatamente quais mudanças essas células sofrem ao longo de longos períodos de tempo na cultura, e se essas mudanças são permanentes.

A equipe de pesquisa realizou um estudo aprofundado dos macrófagos alveolares de camundongos (AM), que são células imunes naturalmente presentes nos alvéolos. A equipe de pesquisa criou esses macrófagos alveolares em laboratório por vários meses e os multiplicou. Embora sua aparência e características gerais não tenham sido afetadas, quando examinadas mais de perto, ficou claro que essas células tinham realmente sofrido muitas mudanças para se adaptar ao seu novo ambiente.

É sabido que cada célula em nosso corpo tem o mesmo genoma, mas cada célula difere em que diferentes genes são ligados e desligados, que é a expressão seletiva dos genes. Podemos pensar nisso como a impressão digital molecular da célula, e identificando a combinação de genes que se transformam na expressão, podemos distinguir macrófagos alveolares de macrófagos intestinais, células cerebrais e muito mais. No entanto, a equipe de pesquisa analisou os padrões de expressão genética dos macrófagos alveolares de camundongos cultivados por muito tempo nos macrófagos de laboratório e alveolar em camundongos e descobriu que havia diferenças substanciais significativas entre os dois. Existem mais de 3000 genes expressos diferencialmente.

Em seguida, a equipe de pesquisa transplantou os macrófagos alveolares cultivados em laboratório por um longo tempo de volta aos pulmões de camundongos. Comparações detalhadas mostraram que esses macrófagos alveolares, cultivados há muito tempo em laboratório, eram indistinguíveis de macrófagos que nunca saíram do pulmão após o transplante. Isso sugere que a adaptação substancial e as mudanças na expressão genética que os macrófagos experimentam em condições de cultura laboratorial provaram ser totalmente reversíveis. Quando os macrófagos cultivados em laboratório foram transplantados de volta para os pulmões, eles rapidamente "esqueceram" o que tinham passado e mudaram no prato de laboratório, revertendo totalmente para sua função normal e estado.

Embora o estudo tenha sido realizado em camundongos, a pesquisa tem implicações muito promissoras para a terapia humana. A capacidade dos macrófagos de se transferir entre as condições de cultura celular e seu ambiente natural mostra grande potencial para futura terapia celular baseada em macrófagos.

Macrófagos alveolares podem ser proliferados em laboratório e geneticamente modificados para combater uma doença específica antes de serem entregues no pulmão de um paciente, onde podem começar a desempenhar suas funções imediatamente. Isso tem grande potencial para o tratamento de câncer, doenças fibrosas ou outras infecções pulmonares.

De fato, antes disso, a Carisma Therapeutics iniciou a terapia celular CAR-M de macrófagos geneticamente modificados, o primeiro teste clínico humano do CAR-M para tratar doenças recorrentes ou metastáticas por meio de tumores sólidos CAR-M HER2 positivos geneticamente modificados, este ensaio clínico de fase 1 visa verificar a segurança, alerbilidade e a viabilidade do CAR-M. E recentemente anunciou os resultados preliminares do ensaio clínico fase 1, que mostrou que macrófagos infundidos em pacientes mostraram alta expressão e atividade do CAR e foram bem tolerados. Além disso, dados preliminares também mostram que o CAR-M tem a capacidade de alterar o microambiente tumoral sólido e alterar a composição de células mielóides e células T. Detalhes: O primeiro ensaio clínico em humano da terapia celular CAR-M mostra promessa para o tratamento de tumores sólidos.

Especificamente, os monócitos primários são primeiro isolados do sangue do paciente e depois modificados com o receptor quimérico específico do antígeno desejado (por exemplo, anti-HER2). As células CAR-M resultantes são criopreservadas, ressuscitadas e infundidas de volta no paciente quando necessário. Car-M pode atingir imunologicamente "tumores frios", ou aqueles que normalmente são indetectáveis ou não responder ao sistema imunológico, ativando-os para ajudá-los a torná-los mais receptivos ao tratamento. As células tumorais por si só são difíceis de estimular o processo de ativação de células T, mas com macrófagos, elas podem obter respostas penetrando tumores sólidos, entrando em contato com células tumorais de diferentes maneiras, e sobrevivendo dentro dos tumores, o que torna o CAR-M completamente diferente do CAR-T, tem grande potencial para tumores sólidos.

Atualmente, a Carisma Therapeutics possui três pipelines de pesquisa CAR-M, voltados para HER2 (para tumores sólidos HER2 positivos), mesothelin (para tumores sólidos mesotelina-positivo) e PSMA (para câncer de próstata resistente à castração metastática).

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