Jornal de Patologia Toxicológica Ⅱ

Tumor anfófilo-vacuolar do rato.

Em ratos, há uma reação espontâneatumor do túbulo renalque só foi plenamente reconhecido nos últimos 20 anos. Esta neoplasia tem epitelial distintomorfologiapermitindo sua separação de neoplasias renais induzidas por carcinógenos renais. Este tumor espontâneo do túbulo renal, denominado tumor anfófilo-vacuolar (AV), foi encontrado em estudos de longo prazo realizados nos EUA, Europa, Grã-Bretanha e Japão. Ocorre em ratos de diversas linhagens, incluindo as linhagens Fischer 344, Sprague-Dawley e Wistar9,10, e afeta ambos os sexos. O autor tomou conhecimento desta neoplasia distinta pela primeira vez em 1994, em estudos de toxicidade de 90-dias11, embora também tenha sido relatado por outros grupos12. O relatório de Thurman et al12 foi mais significativo porque identificou que estas neoplasias poderiam ocorrer em irmãos de ninhada, sugerindo que esta proliferação poderia ter uma base genética.

O distintivomorfologia incluicélulas epiteliais bem desenvolvidas, geralmente grandes, com coloração eosinofílica ou anfofílica e vacúolos citoplasmáticos. Os vacúolos podem ser vacúolos intracelulares ou representar a formação de mini lúmen onde o perímetro do vacúolo é contribuído por várias células vizinhas. Os núcleos costumam ser bastante grandes e podem conter um nucléolo hipertrófico. Os tumores podem ser adenomas ou carcinomas. Eles parecem surgir no córtex, a partir de focos de hiperplasia atípica. Com o crescimento, os carcinomas desenvolvem-se como lóbulos bem definidos de células tumorais, frequentemente com uma área central de degeneração celular. Os carcinomas se projetam da superfície do rim e sua parte mais larga fica no córtex. Normalmente, o tumor se estende de forma afilada e em forma de cunha até as faixas externas e internas da medula externa. Ocasionalmente, desenvolvem-se lóbulos basofílicos, mas o exame de toda a área do tumor geralmente revela o caráter distintivo, manchado e vacuolar em algumas partes. Não há registro de que esse fenótipo tumoral seja capaz de metastatizar.

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A ocorrência desse tipo de tumor foi estudada detalhadamente no tecido renal arquivado nos Arquivos do NTP 9 . Este arquivo tinha 150 estudos de longo prazo nos quais foram registrados tumores dos túbulos renais, representando um conjunto de cerca de 90,{4}} ratos, predominantemente da cepa Fischer 344. Destes ratos, 1.012 foram diagnosticados como portadores de tumor nos túbulos renais. O reexame histológico de cada um desses tumores mostrou que metade dos estudos com esse diagnóstico (74) apresentava pelo menos um tumor com fenótipo AV. Portanto, a neoplasia é incomum, com incidência de aproximadamente 0,1% em estudos de 2-anos, mas é encontrada com relativa frequência em aproximadamente 50% dos estudos de longo prazo diagnosticados com tumores dos túbulos renais. Nenhuma das lesões nesta pesquisa de 74 estudos apresentou metástase. A maioria dos estudos com tumores AV teve uma única neoplasia deste tipo, mas o número de tumores AV num estudo variou de 1 a 5. Esta distribuição sugeriu novamente que uma única ninhada no estudo pode ter sido portadora de um defeito genético. A análise estatística dos dados desta revisão histológica mostrou que o tipo distinto de tumor era espontâneo e não tinha associação com a exposição química9 Portanto, os tumores deste fenótipo distinto não devem ser incluídos nas contagens de tumores renais em bioensaios de cancro, mas devem ser registados separadamente.

O carcinoma único nos homens com altas doses do estudo de quercetina NTP era inquestionável do fenótipo AV (Figura 5) e, portanto, de origem espontânea. Ao resumir o número de lesões neoplásicas relacionadas à quercetina, excluindo os focos proliferativos do CPN e as lesões AV, houve um aumento modesto nos focos de pré-neoplasia e adenomas, mas nenhum carcinoma em ratos machos com altas doses. Esse aumento modesto nos focos de hiperplasia tubular atípica e adenomas foi associado à exacerbação da NPC.

Túbulos císticos no mouse CD-1.

Em diversas ocasiões, este autor encontrou uma predisposição no camundongo CD-1 para o desenvolvimento de túbulos renais císticos solitários ou esporádicos no córtex (Hard GC, observações não publicadas). Esta situação parece levar ao desenvolvimento de adenomas tubulares renais e carcinomas banais. Os tumores são levemente basofílicos e inicialmente localizados no córtex, onde estão localizados os túbulos císticos esporádicos. Em um estudo, houve estágios intermediários de hiperplasia e formação precoce de adenoma nos túbulos císticos, fornecendo uma ligação definitiva entre o túbulo cístico e a neoplasia do túbulo renal. Contudo, a incidência de túbulos císticos não se correlacionou com a exposição ao artigo de teste, mas ocorreu espontaneamente em todos os grupos, incluindo ratos de controlo. Os tumores foram mais prevalentes nos camundongos machos que receberam altas doses, mas esta foi uma dose muito alta que excedeu as diretrizes das autoridades reguladoras para a seleção de altas doses. Uma exposição tão elevada muito provavelmente resultaria na saturação das vias metabólicas, resultando em perfis metabólicos muito diferentes daqueles que ocorrem sob condições realistas de exposição, predispondo assim ao estresse biológico13,14,15. Além disso, o artigo de teste não induziu qualquer indicação patológica de lesão nas células dos túbulos renais em qualquer momento, incluindo exposições às 4 semanas, 52 semanas e 104 semanas. Também não houve aumento da resposta mitótica nos túbulos renais, o que teria ocorrido se houvesse qualquer atividade compensatória induzida quimicamente para substituir o epitélio tubular danificado quimicamente. Concluiu-se que as neoplasias dos túbulos renais neste estudo em ratos foram devidas ao desenvolvimento espontâneo de túbulos císticos com revestimento celular anormal, provavelmente como resultado de uma aberração genética. Este caso representa outro exemplo de desenvolvimento espontâneo de tumores tubulares renais que não deve ser atribuído à resposta do artigo de teste.

3). Cariomegalia

Um núcleo marcadamente aumentado numa célula do túbulo renal (Figura 6), conhecido como cariomegalia, tem sido visto há muito tempo como um achado adverso que pode prever o desenvolvimento de tumores do túbulo renal e identificar os produtos químicos indutores como potenciais carcinógenos renais 16, 17, 18, 19, 20. Uma revisão da literatura sobre cariomegalia em animais de laboratório e humanos foi realizada em 2018 pelo autor21. Foi relatado que pelo menos 50 produtos químicos/substâncias induzem esta alteração nuclear em ratos, mas é uma ocorrência muito menos comum em camundongos e outros animais de laboratório21. Vários produtos químicos que induzem esta alteração em ratos não produzem o mesmo efeito em outras espécies. De particular potência no rato é o componente alimentar lisinoalanina e a micotoxina, ocratoxina A. Ambos os compostos foram testados em outras espécies de animais de laboratório, com resultados negativos. A alimentação de camundongos suíços com uma dose excessivamente alta de lisinoalanina, 10000 ppm, foi necessária para provocar uma resposta mínima de cariomegalia nesta espécie em comparação com 50 ppm no rato22. Uma revisão da literatura indica que o rato tem predisposição para desenvolver cariomegalia em resposta à toxicidade química21. Esta revisão da literatura também demonstrou que a cariomegalia no rim de ratos não é um preditor confiável detumor renaldesenvolvimento O aumento modesto no tamanho nuclear dos túbulos renais não se limita à exposição química, mas também ocorre em algumas condições fisiológicas. Há muitas décadas se sabe que, em geral, o volume nuclear dobra a cada aumento no nível de ploidia 23. Durante o ciclo celular, ocorre uma mudança na ploidia de 2n para 4n na fase de síntese de DNA (S), persistindo no Fase G2. Há também aumento do tamanho nuclear (até duplicação) em condições patológicas como isquemia renal temporária 24 e após nefrectomia unilateral25. Portanto, o limiar para o diagnóstico de cariomegalia tubular renal precisa ser estabelecido em um nível de ploidia que discrimine o anormal do normal. Sugere-se que esse limiar seja de pelo menos 4x o tamanho normal do núcleo tubular (octaploidia) para o diagnóstico de cariomegalia tubular renal.

A cariomegalia é rara em rins humanos e os casos ocasionais observados em biópsia renal ou tecido de autópsia são de pacientes com uma condição genética denominada nefrite intersticial cariomegálica (KIN). Esta condição foi demonstrada por Zhou e 43 coautores26 como sendo causada por uma mutação autossômica recessiva do gene FAN1, cuja proteína funciona no reparo de ligações cruzadas intersticiais do DNA dentro da via de resposta a danos no DNA da anemia de Fanconi. A cariomegalia no rim humano também foi observada ocasionalmente em pacientes com HIV que receberam o medicamento antiviral tenofovir, mas esta associação parece ser inconsistente27. Embora o rato esteja exclusivamente predisposto a responder a lesões tóxicas induzidas quimicamente com cariomegalia tubular renal, a cariomegalia tubular renal no rato não está consistentemente associada ao desenvolvimento de tumores tubulares renais ou seus precursores21. Portanto, a cariomegalia no rim de rato é considerada um preditor impreciso do potencial carcinogênico renal de produtos químicos.

Divulgação de potenciais conflitos de interesse: O autor declara não haver conflito de interesses.

Referências

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4 Souza NP, Hard GC, Arnold LL, Foster KW, Pennington KL e Cohen SM. Epitélio que reveste a papila renal de rato: nomenclatura e associação com nefropatia crônica progressiva (CPN).Toxicol Patol.46: 266-272. 2018. 

5 Frazier KS, Seely JC, Hard GC, Betton G, Burnett R, Nakatsuji S, Nishikawa A, Durchfeld-Meyer B e Bube A. Lesões proliferativas e não proliferativas do sistema urinário de ratos e camundongos.Toxicol Patol.40: 14S-86S. 2012. 

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7 GC difícil,Johnson KJ e Cohen SM. Uma comparação da nefropatia progressiva crônica (CPN) em ratos com a doença renal humana – implicações para a avaliação de risco humano.Crit Rev Toxicol.39: 332-346. 2009. 

8. Hard GC e Seely JC. Recomendações para a interpretação de lesões proliferativas dos túbulos renais que ocorrem em rins de ratos com nefropatia crônica progressiva avançada.Toxicol Patol.33:641-649. 2005. 

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10. Kudo K, Hoshiya T, Nakazawa T, Saito T, Shimoyama N, Suzuki I, Tamura K e Seely JC.. Tumores renais espontâneos suspeitos de serem familiares em ratos Sprague-Dawley.J Toxicol Pathol.25: 277-280. 2012. 

11. Hard GC, Long PH, Crissman JW, Everitt JI, Yano BL e Bertram TA. Hiperplasia tubular atípica e tumores tubulares renais em ratos convencionais em 90-dia de estudos.Toxicol Patol.22: 489-496. 1994.