Investigando a imunidade induzida por vacinas e seu efeito na mitigação de epidemias de SARS-CoV-2 na China

Abstrato

Fundo: Para permitir o retorno a um estilo de vida pré-COVID-19, praticamente todos os países iniciaram um programa de vacinação para mitigar a carga grave de doenças e controlar a transmissão. No entanto, resta saber se a imunidade coletiva estará ao alcance destes programas.

Métodos: Desenvolvemos um modelo compartimental de transmissão do SARS-CoV-2 para a China, uma população com baixa imunidade anterior à infecção natural. Foram testados dois programas de vacinação e foram fornecidas estimativas baseadas em modelos do nível de imunidade na população.

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Resultados: Descobrimos que é improvável que se atinja a imunidade coletiva para a variante Delta, dada a eficácia relativamente baixa das vacinas utilizadas na China ao longo de 2021 e a falta de imunidade natural anterior. Estimamos que, assumindo uma eficácia da vacina de 90% contra a infecção, a imunidade coletiva induzida pela vacina exigiria uma cobertura de 93% ou mais da população chinesa. No entanto, mesmo quando a imunidade coletiva induzida pela vacina não é alcançada, estimamos que os programas de vacinação podem reduzir as infecções por SARS-CoV-2 em 50-62% no caso de um modelo de vacina do tipo tudo ou nada e uma epidemia começar a surgir. acontecerá em 1º de dezembro de 2021.

Conclusões: Devem ser envidados esforços para aumentar a confiança e a vontade da população em ser vacinada e para desenvolver vacinas altamente eficazes para uma vasta faixa etária.

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Palavras-chave: COVID-19, imunidade de rebanho, programa de vacinação, variante Delta, modelo SLIR

Fundo

A primeira onda da doença do novo coronavírus 2{{50}}19 (COVID-19) na China diminuiu rapidamente após a implementação de medidas rigorosas de contenção e restrições de viagem a partir de 2 de março0 20 [1–4]. Em 12 de novembro de 2021, a pandemia de COVID-19 causou mais de 251 milhões de casos relatados e 5 milhões de mortes em todo o mundo [5]. A pandemia está longe de terminar, uma vez que o coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) sofreu algumas mutações significativas e uma série de variantes se espalharam devido ao aumento da transmissibilidade e/ou características de escape imunológico – por exemplo, variantes Alfa [6–12], Beta [13, 14], Gama [13, 15] e Delta [16–18]. Em todo o mundo, um rápido aumento de casos de variantes Delta sugere uma clara vantagem competitiva em comparação com Alfa, Beta e Gama [16]; mais de 90% das sequências diárias de iniciativas globais sobre a partilha de todos os dados da gripe (GISAID) são atribuíveis à variante Delta desde julho de 2021 [19]. Apesar de não haver grandes epidemias, a China tem registado vários surtos locais menores causados ​​por casos importados da variante Delta, incluindo os surtos em Guangzhou, Nanjing e na cidade de Zhengzhou [20–22]. Para suprimir a transmissão, uma grande parte da população mundial precisa de ter imunidade ao SARS-CoV-2, especialmente à variante Delta. Vacinas eficazes contra a COVID-19 representam a opção mais viável para suprimir a transmissão do SARS-CoV-2 globalmente. A eficácia dos programas de vacinação depende de vários factores-chave, incluindo o fornecimento de vacinas, a vontade de receber a vacina, a eficácia da vacina e os grupos etários visados ​​pelo esforço de vacinação. No entanto, os programas de vacinação atuais são todos baseados em vacinas desenvolvidas contra a linhagem original do SARS-CoV-2, e a eficácia parece ser reduzida contra a variante Delta [23]. Na China, onde vivem cerca de 1,4 mil milhões de pessoas (~18% da população mundial), 2,37 mil milhões de doses foram administradas até 12 de novembro de 2021 [24]; 76,5% de toda a população foi vacinada com duas doses, correspondendo a 82,4% da população-alvo (ou seja, indivíduos com 3 anos ou mais). No entanto, resta saber se a cobertura vacinal poderá atingir um nível suficiente para alcançar a imunidade coletiva. Países em todo o mundo enfrentam a mesma questão. O nível clássico de imunidade de rebanho é definido como 1-1/R0, onde R0 é o número básico de reprodução – o número médio de infecções geradas por um indivíduo infeccioso típico em uma população totalmente suscetível [25]. Para uma vacina com eficácia VE que oferece proteção vitalícia, o nível de imunidade coletiva necessário para interromper a transmissão é (1-1/R0)/VE. No entanto, esta estimativa é uma simplificação excessiva de um fenómeno complexo, uma vez que ignora as heterogeneidades da população humana real (por exemplo, padrões de mistura social, susceptibilidade específica da idade à infecção) [25, 26], bem como da vacinação (por exemplo, imunidade vitalícia , vacina esterilizante). Para superar essa limitação, integramos aqui uma pesquisa de contato específica para a população chinesa [27], bem como estatísticas demográficas oficiais para desenvolver um modelo estocástico estruturado por idade para simular a transmissão de SARS-CoV -2 (arquivo adicional 1: Fig. .S1). Em seguida, utilizamos este modelo para avaliar se a imunidade coletiva é alcançável contra a variante Delta ou não através da vacinação em massa.

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Métodos

Modelo de transmissão e vacinação do SARS-CoV-2

Construímos um modelo compartimental de transmissão e vacinação de SARS-CoV-2, com base em um esquema estocástico estruturado por idade, suscetível-latente-infeccioso-removido (SLIR), considerando padrões de contato heterogêneos por idade [27] e suscetibilidade heterogênea à infecção por idade, conforme estimado usando dados de rastreamento de contato na província de Hunan, na China [28]. No modelo, a população é dividida em quatro categorias epidemiológicas: suscetível, latente, infecciosa e afastada, estratificadas por 16 faixas etárias. Indivíduos suscetíveis podem ser infectados após contato com um indivíduo infeccioso, de acordo com a força de infecção específica da idade. A velocidade com que ocorrem os contactos é determinada pelos padrões de mistura de cada faixa etária. O período latente e o tempo médio de geração foram definidos em 4,4 [28–30] e 7 [31] dias, respectivamente. Consideramos um número reprodutivo básico (R0) de 6.0 de acordo com estimativas para a variante Delta do SARS-CoV-2 [1–4, 6–12, 16–18] . As simulações são iniciadas com 40 indivíduos infecciosos [32], correspondendo ao número de casos detectados pela primeira vez em um surto local em Pequim em 11 de junho de 2020. Consideramos uma vacina de 2-dose em que apenas indivíduos suscetíveis são elegíveis para vacinação ( recordamos que a imunidade natural está próxima de 0 na China em Novembro de 2021 [33]) e que a duração da imunidade induzida pela vacina dura mais do que o horizonte temporal considerado neste estudo (ou seja, 1 ano). Detalhes sobre o modelo e parâmetros são relatados no arquivo adicional 1: Sec. 1 e Guia. S1.

Cenário de linha de base

Como cenário base, consideramos as seguintes premissas:

i) Semeadura epidêmica: presume-se que uma epidemia foi desencadeada por 40 indivíduos infectados por SARS-CoV-2 em 1º de dezembro de 2021 [32].

ii) Estratégia de vacinação: As vacinas estão sendo implementadas na China desde 30 de novembro de 2020 [24], que é a data mais antiga relatada pelo governo, e foram estendidas a indivíduos com idade de 3+ anos desde o início de novembro, e nós testou duas estratégias de vacinação diferentes:

a) Estratégia 1 – distribuição aleatória de vacinas a indivíduos com 12+ anos de idade, posteriormente estendida a indivíduos com 3+ anos de idade a partir de 1º de novembro de 2021;

b) Estratégia 2 – distribuição aleatória de vacinas a indivíduos com 3+ anos desde o início do programa de vacinação, nomeadamente 30 de novembro de 2020.

Consideramos que uma fração da população (cerca de 2% — arquivo adicional 1: Tab. S2) não é elegível para receber a vacina, pois mulheres grávidas e indivíduos com alergias ou outras condições estão excluídos da campanha de vacinação na China a partir de novembro de 2021 [34–40] (ver arquivo adicional 1: Seção 2 para detalhes).

iii) Capacidade da vacina: Usamos os dados históricos sobre doses diárias administradas na China até 2 de novembro de 2021 (arquivo adicional 1: Fig. S2) e, em seguida, projetamos a capacidade diária futura com base na média de doses diárias administradas durante o período de 2 de outubro a 2 de novembro de 2021 [24]. Assim, a partir de 3 de novembro de 2021, estimamos uma capacidade diária de administração de vacinas de 2,30 milhões de doses para a população da China (os detalhes são relatados no arquivo adicional 1: Seção 3).

iv) Eficácia da vacina: O esquema vacinal requer duas doses com intervalo de {{0}}dias. A VE contra a infecção em indivíduos com idade entre 18 e 59 anos atinge seu valor máximo 14 dias após a vacinação com 2 doses e é estimada em 54,3% para a variante Delta [41–43]. Esta estimativa baseia-se na eficácia medida em relação às linhagens originais e na redução de anticorpos neutralizantes estimada para a variante Delta em estudos clínicos (ver arquivo adicional 1: Tab. S1 para detalhes). A VE relativa contra a infecção dentro de 0 a 13 dias após a segunda dose, em comparação com a proteção máxima, é de 83,8% para a variante Delta [44]. A VE contra a morte para indivíduos com idade entre 18 e 59 anos é de 93% para a variante Delta [45–47]. Exploramos valores mais altos de VE contra infecção [48] e testamos um esquema de duas doses com intervalo de 14- dias como análises de sensibilidade (arquivo adicional 1: Tab. S1). Além disso, as vacinas contra a COVID-19 podem não ser igualmente eficazes em todas as faixas etárias na prevenção da infecção. Para compreender o impacto desta suposição, também testamos uma VE relativa de 50% e 75% para indivíduos com idade entre 3 e 17 anos e 60+ anos, em comparação com a VE para indivíduos com idade entre 18 e 59 anos.

v) Ação da vacina: Consideramos dois mecanismos para modelar a eficácia da vacina: uma vacina "tudo ou nada" (análise de base), na qual a vacina fornece proteção total a uma fração VE dos indivíduos que são vacinados e nenhuma proteção aos restantes 1-VE indivíduos vacinados. A segunda opção que consideramos é uma vacina “vazada”, na qual todos os indivíduos vacinados têm um certo nível de proteção contra a infecção correspondente à VE [49].

vi) Imunidade inicial: Em Novembro de 2021, não havia essencialmente imunidade populacional contra infecções naturais na China [33]. Para generalizar os resultados para outros países que tiveram transmissão generalizada, exploramos um cenário onde 30% da população está inicialmente imune à infecção, e a fração de indivíduos imunes por faixa etária é proporcional ao tamanho da população.

vii) Suscetibilidade à infecção por idade: Estima-se que crianças menores de 15 anos de idade tenham uma suscetibilidade menor à infecção por SARS-CoV-2 em comparação com adultos (ou seja, indivíduos com idade entre 15 e 64 anos), enquanto indivíduos com idade { {5}} anos têm a maior suscetibilidade à infecção [28].

viii) Duração da imunidade: Deixamos o modelo de transmissão funcionar durante 1 ano, assumindo proteção vitalícia contra infecção natural ou vacinação.

ix) Carga da doença: A taxa de mortalidade por infecção para linhagens originais se manifesta em {{0}},0923% para indivíduos de 0 a 19 anos, aumentando para 6,7959% para indivíduos com mais de 80 anos [50, 51]. O risco de morte associado à variante Delta em comparação com as linhagens originais é de 2,37 [52].

Também são realizadas análises de sensibilidade abrangentes para avaliar o impacto das premissas da linha de base em nossos resultados (arquivo adicional 1: Tab. S1).

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Cenários alternativos de vacinação

Testamos três cenários alternativos para explorar o potencial de imunidade coletiva induzida pela vacinação, onde (i) o início da epidemia é adiado de 1º de dezembro de 2021 para 1º de janeiro de 2022 e 1º de fevereiro de 2022 ; (ii) o valor do número de reprodução numa população totalmente suscetível e sob um determinado nível de intervenções não farmacêuticas (NPIs), denotado como RNPIs 0, varia entre 1,1 e 6; (iii) combinações dos cenários I e ii. Para o cenário (ii), não modelámos explicitamente INP individuais, como isolamento de casos, rastreio de contactos, uso de máscaras, distanciamento social e melhoria da higiene. Em vez disso, o efeito sinérgico destas medidas foi considerado como uma redução do número de reprodução.

Análise de dados

Para cada cenário foram realizadas 100 simulações estocásticas, sendo então estimadas a média e o intervalo de confiança de 95% (IC95%).

Usamos a abordagem da matriz de próxima geração (NGM) [53] para estimar o número efetivo de reprodução, Re. A imunidade de rebanho é considerada alcançável quando Re<1. Details are reported in Additional file 1: Sec. 4 and 5.

Resultados

Cenário de linha de base

Simulando 1 ano de epidemia e assumindo que não há hesitação vacinal, os esforços continuados de vacinação levariam a uma cobertura final de 90,7% da população-alvo, o que corresponde a 88,6% da população total para a estratégia 1 (Fig. 1a). Para a estratégia 2, a cobertura estimada da população total é de 88,7% (Fig. 1b). Em qualquer cenário, a incidência média diária nunca chega a 250 por 10,000 residentes (Fig. 1c, d). Estimamos que o número efetivo de reprodução no momento em que a infecção é semeada (Re) ainda está bem acima do limiar epidêmico, ou seja, 4,03 (IC 95% 3,19–4,70) e 3,18 (IC 95% 3,15–3,24) para as estratégias 1 e 2 , respectivamente (Fig. 1e, f). Estas estimativas sugerem que a cobertura vacinal em 1 de dezembro de 2021 não é suficiente para prevenir a transmissão posterior, independentemente da estratégia de vacinação. Estima-se que ele cruze o limiar epidêmico (ou seja, 1) em 31 de janeiro e 5 de fevereiro de 2022, para as estratégias 1 e 2, respectivamente, devido ao acúmulo de indivíduos imunes tanto por meio de esforços contínuos de vacinação quanto de infecções naturais (Fig. 1g, h). As taxas estimadas de ataque de infecção (que incluem todas as infecções por SARS-CoV-2, independentemente de um indivíduo desenvolver sintomas ou não) são de 45,2% (IC 95% 37,2–48,5%) e 45,7% (IC 95% 40,6– 48,8%) para as estratégias 1 e 2, respectivamente (Fig. 1g, h). Observe que a proporção de indivíduos imunes à vacina para de aumentar, enquanto a proporção de indivíduos naturalmente imunes ainda aumenta. Na verdade, quando todos os indivíduos estiverem vacinados ou infectados, a proporção de indivíduos imunes à vacina deixará de aumentar. Contudo, nesta situação, indivíduos vacinados desprotegidos/parcialmente protegidos ainda podem estar infectados, o que leva a um aumento na proporção de indivíduos naturalmente imunes.

Figura 1 Série temporal de cobertura vacinal, incidência diária, número reprodutivo efetivo e proporção de indivíduos imunes. uma Cobertura vacinal específica por idade ao longo do tempo para a estratégia 1. As linhas pontilhadas correspondem ao início da epidemia. A tabela inserida mostra a cobertura específica por idade para os dois momentos principais (o início da epidemia (ou seja, 1 de Dezembro de 2021) e o momento em que a cobertura permanece constante (ou seja, 11 de Março)). A linha corresponde ao valor médio, enquanto a área sombreada representa IC95%. b Como a, mas para a estratégia 2. c Incidência diária por 10,000 para a estratégia 1 (média e IC de 95%). d Como c, mas para a estratégia 2. e Número efetivo de reprodução Re ao longo do tempo (média e IC de 95%) para a estratégia 1. A área sombreada em cinza indica o limiar epidêmico Re =1. Os números ao redor da área sombreada indicam quando Re ultrapassa esse limite (ou seja, 31 de janeiro) para a estratégia 1. f Como e, mas para a estratégia 2. g Proporção de indivíduos imunes devido a infecção natural ou vacinação ao longo do tempo para a estratégia 1. h Como g, mas para a estratégia 2

Embora a imunidade induzida pela vacina não seja suficiente para impedir a circulação viral, todos os cenários considerados estão associados à mitigação substancial da carga da COVID-19. Estimamos que as taxas de ataque de infecção para as duas estratégias de vacinação diminuam em mais de 50% em relação a um cenário de referência sem intervenções (Fig. 2a, b). Ambas as estratégias levam a uma redução de mais de 90% no número de mortes (Fig. 2c, d). Estes resultados basearam-se no pressuposto de uma vacina do tipo “tudo ou nada”. Para testar a robustez das nossas descobertas relativamente a esta suposição, testámos uma vacina “com fugas”. Neste caso, estimamos uma menor redução da taxa de ataque de infecção (12% em comparação com cerca de 50%); no entanto, estimamos uma redução semelhante no número de mortes (cerca de 85% em comparação com cerca de 90%), Fig. Os resultados obtidos mostram que a imunidade de rebanho não pode ser alcançada até 1º de dezembro de 2021, independentemente da estratégia de vacinação adotada quando o R0 é fixado em 5 ou 7 (Arquivo adicional 1: Fig. S3), quando o número inicial de sementes é variado em a faixa de 10 a 100 (arquivo adicional 1: Fig. S4), e quando é assumida suscetibilidade igual à infecção por idade (arquivo adicional 1: Fig. S5). A mesma conclusão é obtida quando consideramos um modelo mais parcimonioso com 3 faixas etárias (arquivo adicional 1: Fig. S6). Por último, realizámos também uma análise contrafactual onde assumimos que uma parte da população já estava imune antes do início da campanha de vacinação (semelhante à situação nos países ocidentais). Sob esta suposição, descobrimos que uma proporção de imunidade inicial de 30% não levaria a Re abaixo do limiar epidêmico para duas estratégias antes de 1º de dezembro de 2021 (arquivo adicional 1: Fig. S7). No que diz respeito aos parâmetros que regulam o processo de vacinação, descobrimos que a eficácia da vacina 14 dias após a segunda dose tem o maior impacto, seguida pela eficácia da vacina de indivíduos com idades entre os 3 e os 17 anos e 60+ relativamente aos indivíduos com idades entre os 18 e os 59 anos. anos (arquivo adicional 1: Fig. S8 e S9). Por outro lado, a eficácia relativa da vacina dentro de 0-13 dias após a segunda dose e o intervalo de tempo entre a primeira e a segunda dose têm um impacto mais moderado na eficácia global das estratégias de vacinação analisadas (arquivo adicional 1: Fig. S10 e S11).

Fig. 2 Carga de doença da COVID-19 no cenário de referência. a Número cumulativo de infecções por 1{{10}},000 indivíduos após 1 ano simulado para cenário de referência e duas estratégias de vacinação usando o modelo de vacina "tudo ou nada" (média e 95% CI). b Redução das infecções (média e IC 95%) em relação ao cenário de referência nas diferentes faixas etárias e na população total. O IC de 95% da redução pode ultrapassar 0, pois a carga entre o cenário de referência e o cenário de vacinação é aproximadamente a mesma em algumas simulações. Assim, cortamos o limite inferior do IC de 95% em 0 ao longo do manuscrito. c, d como para a, b, mas para a morte. e–h como para a–d, mas para o modelo de vacina "vazado"

Cenário 1: Atrasar o início da epidemia

As descobertas apresentadas até agora sugerem que a imunidade coletiva contra a variante Delta não pode ser construída através da vacinação até 1 de dezembro de 2021. Em seguida, testámos até que ponto o início de uma nova onda epidémica precisa de ser adiado (por exemplo, mantendo restrições estritas para viagens internacionais) para permitir o aumento da imunidade na população, atingindo potencialmente níveis de imunidade coletiva. De acordo com a capacidade diária de vacinação utilizada no cenário de linha de base (com base no histórico dos dados da capacidade diária de vacinação até 2 de novembro de 2021), estimamos que Re permanece acima do limiar epidêmico para ambas as estratégias, mesmo que a propagação de uma epidemia seja adiado para 1º de fevereiro de 2022 (Fig. 3a), enquanto a redução nas infecções aumenta para 56,8% e 57,4% para as estratégias 1–2, respectivamente. É importante ressaltar que a fonte de incerteza em nossas estimativas de Re é a matriz de contato por idade e a distribuição posterior da suscetibilidade à infecção por idade. Isto explica porque o intervalo de confiança estimado de Re para a estratégia 1 é mais amplo do que para a estratégia 2 (que, na Fig. 3a, é menor que o tamanho do ponto). Na verdade, para a estratégia 2, a vacinação é essencialmente uniforme por idade e, portanto, a incerteza sobre os parâmetros dependentes da idade é insignificante. Pelo contrário, para a estratégia 1, a população jovem é vacinada numa fase posterior, o que implica que a incerteza nos parâmetros dependentes da idade reflete uma maior incerteza no Re. Também relatamos o impacto do atraso no início da epidemia na cobertura vacinal e na incidência diária no arquivo adicional 1: Fig. S12.

Figura 3 Impacto do atraso no início da epidemia e da adopção de INP. a Número efetivo de reprodução Re (média e IC de 95%) em função da cobertura vacinal no momento em que a infecção é semeada. As cores remetem ao cenário de adiamento do início da epidemia para uma data diferente. A área sombreada em cinza indica Re menor ou igual a 1. b Número cumulativo de infecções por 10,{4}} indivíduos após 1 ano simulado para cenário de referência e duas estratégias de vacinação (média e IC de 95%). c Redução de infecções (média e IC 95%) em relação ao cenário de referência. d Como a, mas para o número líquido de reprodução Rt (média e IC 95%) adotando diferentes intensidades de NPIs. e Como b, mas para o cenário de adoção de diferentes intensidades de INPs. f Como c, mas para o cenário de adoção de diferentes intensidades de NPIs

Cenário 2: Adoção de INP em caso de novo surto

Os resultados apresentados até agora sugerem que a imunidade coletiva contra a variante Delta não é alcançável em nenhum momento. A adopção de INF como resposta a um surto epidémico pode reduzir o potencial de transmissão do vírus. Portanto, vale a pena investigar o efeito sinérgico dos programas de vacinação combinados com INFs de diferentes intensidades. É importante notar que não modelamos explicitamente todas as medidas para limitar a transmissão (por exemplo, isolamento de casos, rastreio de contactos, uso de máscaras, distanciamento social, melhoria da higiene). Estas medidas estão implícitas como estratégias concertadas que resultam numa diminuição do número de reprodução. Exploramos RNPIs {{0}} no intervalo 1,1–6.0 correspondendo a diferentes intensidades de intervenções. Valores entre 1 e 2 são mostrados no texto principal, enquanto valores maiores são mostrados no arquivo adicional 1: Fig. S13. Também relatamos o impacto da adoção de INPs em caso de um novo surto na incidência diária no arquivo adicional 1: Fig. S14. O número médio de reprodução líquida (definido como o número de reprodução que contabiliza tanto a imunidade quanto as intervenções) em 1º de dezembro de 2021, para a estratégia 1 pode ser reduzido para menos de 1 somente quando os RNPIs 0 Menores que ou igual a 1,5, enquanto para a estratégia 2, os RNPIs 0 podem ser de até 1,8 (Fig. 3d). Ao vacinar antecipadamente e simular 1 ano de epidemia, infecções substanciais poderiam ser reduzidas (perto de 100%) graças ao efeito sinérgico da vacinação e dos INPs (Fig. 3e, f). Note-se que as reduções nas infecções são obviamente inferiores a 100% para RNPIs 0 Menores ou iguais a 1,3, uma vez que o número de infecções cumulativas é extremamente baixo no cenário de referência.

Cenário 3: Atrasar o início da epidemia e adotar INP

Para melhorar ainda mais o potencial de imunidade coletiva induzida pela vacinação e reduzir a carga de COVID-19, testamos aqui a combinação dos dois cenários mencionados acima: atrasar o início da epidemia e adotar NPIs de diferentes níveis de intensidade em resposta para um novo surto. Se uma epidemia começar em 2 de dezembro021 a 2 de fevereiro022, as estratégias 1 e 2 só poderão ter sucesso no bloqueio da transmissão se NPIs moderados (RNPIs 0 na faixa de 1,5–2,0) forem adotados (Fig. .4). Os resultados de redução de infecções em comparação com um cenário de referência para duas estratégias são mostrados no arquivo adicional 1: Fig. S15. A eficácia das estratégias de vacinação direcionadas à idade depende dos padrões de mistura etária da população [54]. Para testar a robustez de nossas descobertas, testamos uma matriz de contato alternativa para a China [55] e encontramos resultados consistentes (arquivo adicional 1: Fig. S16 e S17).

Limite de imunidade do rebanho

Até agora, a imunidade coletiva é inatingível para qualquer estratégia de vacinação, considerando a eficácia relativamente baixa (54,3%) da vacina analisada na prevenção da infecção pelo Delta. Assim, exploramos o potencial da imunidade coletiva para as duas estratégias de vacinação, dada uma maior eficácia (95%) (arquivo adicional 1: Fig. S18). Estimamos que Re pode diminuir abaixo de 1.0 para duas estratégias (arquivo adicional 1: Fig. S18a). Os limites estimados de imunidade coletiva sob essas duas estratégias são de 91,3% e 84,5%, respectivamente, o que sugere que o nível de imunidade necessário para levar o número efetivo de reprodução abaixo do limite epidêmico é menor se a vacinação for estendida a indivíduos com 3+ anos de idade. desde cedo. Também estimámos a taxa de ataque de infecção sob diferentes coberturas de vacinação, partindo do pressuposto de que a vacinação termina no momento em que a epidemia é semeada. Este cenário puramente hipotético mostra que quando indivíduos com 12+ anos de idade são priorizados (estratégia 1), apesar de um número de reprodução estimado bastante elevado quando a cobertura vacinal é igual a 80% (3,2), a taxa estimada de ataque de infecção é relativamente baixo (10,0%) (arquivo adicional 1: Fig. S18b). De facto, dado o programa de vacinação orientado para a idade e a falta de imunidade natural, a população suscetível concentra-se maioritariamente na população jovem. O elevado número de contactos em grupos etários mais jovens, combinado com a elevada cobertura vacinal no resto da população, conduz a um número de reprodução bastante elevado, mas, ao mesmo tempo, as infecções concentram-se apenas num pequeno segmento da população ( indivíduos jovens) e, portanto, a taxa global de ataque de infecção permanece bastante baixa. Também explorámos se a imunidade de grupo é alcançável ou não e qual é o limiar de imunidade de grupo, estimando Re sob o pressuposto de que todos os indivíduos são elegíveis para serem vacinados e vacinaram 2 doses antes do início da epidemia. Consideramos a eficácia da vacina na faixa de 60–100% e exploramos diferentes cenários de cobertura vacinal. Os nossos resultados mostram que, para uma vacina com eficácia inferior a 85%, a imunidade de grupo é inatingível, mesmo no caso extremo em que a cobertura vacinal é de 100% (Fig. 5). A imunidade coletiva induzida pela vacina só pode ser alcançada com maior VE e cobertura. Por exemplo, para uma vacina com 90% de eficácia contra a infecção pela variante Delta, mais de 93% da população precisaria ser vacinada para atingir a imunidade coletiva (Fig. 5). Na presença de NPIs, o número líquido de reprodução pode ser reduzido abaixo da unidade para valores mais baixos de eficácia e cobertura da vacina (arquivo adicional 1: Fig. S19).

Figura 4 Impacto do atraso no início da epidemia e da adoção de INP no número líquido de reprodução. a Número líquido de reprodução Rt em função dos RNPIs 0 e data de início da epidemia para a estratégia 1. A linha em negrito em preto indica Rt =1. b Como a, mas para a estratégia 2

Discussão

Nosso estudo avaliou a viabilidade de alcançar imunidade coletiva contra a variante Delta do SARS-CoV-2 por meio da vacinação, considerando a heterogeneidade na estrutura etária da população, padrões de contato específicos por idade, eficácia da vacina e características biológicas do SARS-CoV{{4 }}, incluindo o número básico de reprodução, a suscetibilidade à infecção por idade e os principais períodos de tempo até o evento (por exemplo, período latente, tempo de geração). Nossas descobertas mostram que é improvável que a imunidade coletiva seja alcançada contra a variante Delta, dada a eficácia relativamente baixa das vacinas atuais (desenvolvidas contra a linhagem original do SARS-CoV-2), também na presença de imunidade natural anterior até 30%. Mesmo considerando vacinas com maior eficácia, os nossos resultados mostram que alargar o programa de vacinação a crianças pequenas desempenha um papel fundamental para aumentar o potencial de alcançar a imunidade coletiva e reduzir a taxa de ataque de infeção. Se considerarmos uma proteção contra a variante Delta de 90% (que vai além das vacinas atuais), a imunidade coletiva exigiria a vacinação de 93% de toda a população. A adopção de INP poderia impedir a propagação de uma grande onda epidémica, mesmo quando o nível de imunidade colectiva não é atingido, mas tal opção implica obviamente custos sociais e económicos. Além disso, ambas as estratégias consideradas neste estudo atenuariam a esmagadora maioria das infecções. Nosso estudo explorou se e quando a imunidade coletiva induzida pela vacinação pode ser alcançada na China. Sob a hipótese de que a cepa circulante tenha a mesma transmissibilidade que a variante Delta e que a campanha de vacinação não desacelere devido à hesitação vacinal, a imunidade coletiva parece permanecer inalcançável mesmo no caso extremo em que a cobertura vacinal é de 100%. No entanto, é importante salientar que a eficácia do programa de vacinação é impactada tanto pela imunidade natural acumulada na população (que é próxima de 0 na China em Novembro de 2021) como pela estrutura etária da população. De facto, em populações com um nível de imunidade natural mais elevado e uma menor proporção de crianças, a imunidade de grupo pode ser alcançável.

As nossas conclusões apontaram para a importância da adopção de INPs e/ou medidas de auto-precaução até que a imunidade colectiva seja alcançada ou o fardo da epidemia se torne controlável. Estas medidas podem ajudar a atrasar a propagação da infecção (por exemplo, medidas rigorosas de controlo fronteiriço) ou, caso uma epidemia comece a desenvolver-se, mitigar o seu fardo (por exemplo, distanciamento social, rastreio de contactos, testes, uso de máscaras, práticas de higiene, limitação de contactos). . No entanto, permanecem questões sobre quais as INP que precisam de ser implementadas, a sua intensidade e o calendário. Estudos futuros são necessários para responder a essas questões.

cistanche tubulosa – melhora o sistema imunológico

Um papel fundamental na determinação do sucesso de uma campanha de vacinação é desempenhado pela vontade de vacinar a população. De acordo com pesquisas anteriores sobre a hesitação em relação à vacina contra a COVID{{0}}, a aceitação da vacina na China foi estimada em uma variação entre 60,4 e 91,3% para a população em geral com 18 anos ou mais [56–59] e talvez ainda mais baixa para adultos mais velhos [59]. Estimativas semelhantes foram obtidas para vários outros países, incluindo o Reino Unido (71,5%) [60] e os EUA (75,4%) [60]. Dados estes níveis de hesitação vacinal, alcançar níveis elevados de cobertura pode continuar a ser uma meta difícil. Os esforços para aumentar a confiança e a vontade da população em ser vacinada serão, portanto, de suma importância para permitir o regresso a um estilo de vida pré-COVID-19. O nosso estudo mostra que a propagação da variante Delta, mais transmissível, aumentou substancialmente o limiar de imunidade do rebanho para um nível que pode não ser viável em nenhuma população, pelo que as estratégias de mitigação tornam-se ainda mais relevantes. Estudos anteriores estimaram o limiar de imunidade do rebanho através de infecção natural ou vacinação sob a suposição de uma população homogeneamente mista [61-63], mas a heterogeneidade na estrutura de contato, estrutura etária da população, suscetibilidade à infecção por idade e ordem em que os indivíduos são vacinados são fatores-chave que moldam o nível de imunidade do rebanho [25]. Para explorar o impacto das heterogeneidades incluídas no modelo nos resultados obtidos, testámos um modelo alternativo baseado numa população totalmente homogénea, negligenciando assim a estrutura de contacto, a estrutura etária da população, a susceptibilidade à infecção por idade, e a ordem em que são vacinados os indivíduos contabilizados na análise principal (arquivo adicional 1: Fig. S20). Ao considerar R0=6.0 e a eficácia da vacina contra a infecção=95%, estimamos o limite teórico de imunidade de rebanho (ou seja, sem levar em conta a diminuição da imunidade e o surgimento da nova variante com escape imunológico) ser 87,7% para o modelo homogêneo em comparação com 91,3% e 84,5% das estratégias de vacinação 1 e 2 para o modelo heterogêneo. Nosso modelo desenvolvido é baseado em padrões de mistura social estimados para a população de Xangai [27] e em dados específicos da China sobre a epidemiologia da COVID-19 (imunidade populacional, etc.). No entanto, o quadro de modelização introduzido é flexível e pode ser adaptado a outros países. Testamos um cenário que se assemelha um pouco à situação dos EUA, onde consideramos a imunidade natural [64] e a adoção da vacina BNT162b2/Pfizer, cuja eficácia contra a variante Delta foi estimada em 79% [48]. Além disso, neste cenário, estimamos que a imunidade coletiva pode não ser alcançada (arquivo adicional 1: Fig. S21). Além disso, a hesitação na vacinação pode comprometer o esforço de vacinação nos EUA e também noutros países ocidentais.

Este estudo está sujeito às limitações relativas aos exercícios de modelagem. Primeiro, a VE contra infecções da variante Delta foi inferida em vez de medida diretamente a partir de observações epidemiológicas. Além disso, a VE para crianças não foi estimada para as vacinas em utilização na China; portanto, assumimos a mesma VE que em adultos com base em estudos de imunogenicidade [65]. Dada a falta de evidências de campo, conduzimos uma análise de sensibilidade onde se presume uma menor eficácia da vacina para crianças. As conclusões gerais do estudo não mudam. Ainda assim, dados adicionais sobre a eficácia da vacina específica por idade poderiam ajudar a refinar as estimativas obtidas. Em segundo lugar, assumimos que a imunidade induzida pela infecção ou pela vacinação dura mais do que o horizonte temporal considerado nas simulações (isto é, 1 ano). Há evidências de estudos laboratoriais e de campo sugerindo que a proteção dura vários meses [66]. Apesar destas evidências preliminares, a duração da imunidade continua a ser uma área de investigação de suma importância e intrinsecamente ligada à evolução viral. É também possível que o declínio da imunidade continue a proporcionar protecção contra doenças graves, mas apenas parcialmente contra infecções ou transmissão, o que afecta o limiar de imunidade do grupo. No geral, a duração e a qualidade da imunidade determinarão a periodicidade dos surtos de COVID-19 globalmente [67, 68]. Além disso, a vacinação de reforço pode ser uma forma eficiente de melhorar a eficácia da vacina [69–71]. Por exemplo, no relatório do Chile sobre a eficácia da dose de reforço [69–71], a eficácia da vacina CoronaVac contra a infecção aumenta de 50,18 para 70,89% após a dose de reforço. O aumento da eficácia da vacinação associada à dose de reforço pode contribuir para o aumento da imunidade da população e merece investigação mais aprofundada.

Terceiro, no cenário de referência, nos referimos a uma vacina inativada contra SARS-CoV-2 (BBIBP-CorV) considerada 54,3% eficaz contra a infecção pela variante Delta. No entanto, várias outras vacinas (incluindo CoronaVac, WBIP-CorV, Ad5-nCoV e ZF2001) são licenciadas e têm sido usadas na China. Variamos a eficácia da vacina em até 79% nas análises de sensibilidade. A principal conclusão sobre o potencial da imunidade de grupo e a necessidade de alargar precocemente a campanha de vacinação às crianças, bem como de utilizar vacinas mais eficazes, mantém-se inalterada.

Conclusão

Em conclusão, com base nas evidências atuais, é um desafio alcançar a imunidade coletiva induzida pela vacina numa população com pouca ou nenhuma imunidade natural. Um passo importante foi dado no início de novembro de 2021 com a autorização de uma vacina para indivíduos com 3+ anos de idade. Minimizar a hesitação em vacinar em todas as faixas etárias será outro passo fundamental para aumentar o nível de imunidade da população. Estas, juntamente com vacinas altamente eficazes ou vacinações de reforço, serão ainda mais cruciais dado o possível surgimento de novas variantes do SARS-CoV-2 mais transmissíveis ou com escape imunológico. É importante ressaltar que, mesmo que seja improvável que a imunidade coletiva seja alcançada devido à diminuição da imunidade e ao surgimento de novas variantes, a vacinação continuará a reduzir drasticamente a carga da COVID-19.

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