Administração Intranasal de Insulina Para Prevenir Recuperação Neurocognitiva Retardada e Transtorno Neurocognitivo Pós-operatório Parte 2

Evidência clínica

O hormônio insulina foi isolado de cães pela primeira vez em 1921 pelo Dr. Frederick Banting, médico cirurgião canadense, e Charles Best, estudante de medicina [27] (Tabela 2). Posteriormente, foi injetado por via intravenosa ou subcutânea em modelos animais e humanos. As observações clínicas relataram as seguintes conclusões: redução da concentração de glicose no sangue, abolição da glicosúria, desaparecimento de corpos acetônicos da urina e aumento do uso de carboidratos. O uso de insulina como terapia não glicêmica remonta à década de 1930, quando Manyfreed Sakel a utilizou, com administração intravenosa, para tratar dependência de morfina e esquizofrenia [28]. O método de Sakel consistia em uma abordagem de quatro fases que levava ao coma induzido por insulina: a fase preparatória, a fase de choque, a fase de repouso e a fase terminal. Pacientes com esquizofrenia relataram uma redução ou desaparecimento de todos os tipos de alucinações durante a hipoglicemia induzida por insulina e prolongamento da fase lúcida, comprovando assim a evidência clínica de um efeito psicotrópico da insulina [28]. Além disso, choque hipoglicêmico induzido por insulina foi usado em pacientes com demência precoce [29]. Todas essas abordagens foram abandonadas após a introdução de drogas antipsicóticas (como a clorpromazina) na prática clínica [30].

A insulina plasmática chega ao líquido intersticial do cérebro e ao líquido cefalorraquidiano (LCR) por meio de um mecanismo de transcitose mediado por IR através de células endoteliais BBB [31]. Além disso, algumas áreas do cérebro, como o hipotálamo, o hipocampo e o tronco encefálico, produzem insulina de forma independente [32]. A administração de insulina intranasal em humanos provou ser viável, segura, eficaz e independente da BHE [33]. A administração por esta via utiliza neurônios olfativos e trigêmeos que passam pela placa cribiforme e induzem uma rápida distribuição para o SNC (em minutos) [33]. O hormônio peptídeo é detectável no LCR por pelo menos 80 minutos, e menos de 3% da insulina administrada atinge a corrente sanguínea sistêmica sem causar hipoglicemia sistêmica ou metabolismo hepático de primeira passagem [33].

A administração intranasal de insulina demonstrou ter efeitos pleiotrópicos durante as fases aguda, subaguda e crônica após eventos agudos de AVC isquêmico [34]. Durante a fase aguda, a insulina suprime a resposta de transcrição pró-inflamatória, induz efeitos vasodilatadores ao promover a ativação da óxido nítrico sintase endotelial, potencializa os efeitos da trombólise e reduz o volume final do infarto. Além da fase aguda, os efeitos da insulina se estendem às fases subaguda e crônica através de um efeito anti-apoptótico, promoção da regeneração de neuritos, neurotransmissão e conectividade funcional [33,34]. Os efeitos no desempenho neurocognitivo e de memória foram positivos de acordo com os resultados obtidos em 38 indivíduos saudáveis, sem comprometimento da memória, avaliados com uma comparação duplo-cega e entre sujeitos que mostraram melhor capacidade de recordação de palavras e autoconfiança em tarefas cognitivas após {{9 }}semana de tratamento [35]. Outra revisão sistemática mostrou que apenas altas doses de insulina intranasal (160 UI/dia) em comparação com doses mais baixas (maior ou igual a 60 UI/dia) induziram potenciais efeitos benéficos em pessoas saudáveis, com maiores melhorias nas mulheres quando comparadas aos homens [ 36].

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Evidências clínicas recentes apóiam a administração de insulina intranasal também em pacientes com comprometimento da memória, como aqueles com comprometimento cognitivo leve (CCL), DA, doença de Parkinson (DP) e diagnóstico de atrofia de múltiplos sistemas [37-43]. Os efeitos terapêuticos da administração de insulina intranasal em 26 indivíduos com problemas de memória (13 com DA precoce e 13 com MCI amnéstico) e 35 controles foram avaliados [37]. O tratamento com insulina facilitou a recordação da memória verbal, com efeitos mais fortes nos pacientes com apolipoproteína E4 (APOE) com comprometimento da memória em comparação com os pacientes com APOE4 plus. Outra revisão sistemática incluindo sete estudos e um total de 293 pacientes mostrou que a administração de insulina intranasal em pacientes com DCL ou DA melhorou a memória verbal e a recordação de histórias, especialmente para pacientes com APOE4– [38]. Não está claro se a diferença se deve à associação mais forte entre resistência à insulina e DA em pacientes sem, em comparação com aqueles com o alelo de risco, ou se a administração de insulina agrava as deficiências no metabolismo da glicose cerebral em portadores do genótipo APOE4 plus [39]. Além disso, houve resultados positivos no estado funcional e na atividade diária. A terapia diária com insulina intranasal por 4 meses em pacientes com MCI e DA melhorou a memória atrasada e preservou o volume cerebral reduzindo a progressão do hipometabolismo cerebral [40]. O papel da administração de insulina intranasal foi investigado em dois ensaios clínicos randomizados (RCTs) envolvendo, respectivamente, 104 e 60 pacientes MCI ou AD [18,41]. No primeiro, a insulina foi administrada por 4 meses, enquanto no segundo, a administração de insulina detemir de longa duração foi realizada por 21 dias. A administração de insulina melhorou a memória verbal, visuoespacial e de trabalho e preservou a cognição geral e as habilidades funcionais, enquanto os participantes que receberam placebo mostraram uma diminuição na captação de fluooxiglicose 18 nas regiões parietotemporal, frontal, pré-cúneo e cúneo. Um estudo piloto prospectivo, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de 16 pacientes inscritos (15 com doença de Parkinson e 1 com diagnóstico de atrofia de múltiplos sistemas) relatou que a administração de insulina intranasal por 4 semanas melhorou o desempenho cognitivo e motor em pacientes com DP, enquanto houve uma falta de progressão da doença no caso de atrofia de múltiplos sistemas, em comparação com a administração de solução salina estéril intranasal [42].

Discussão

Esta revisão narrativa destina-se a relatar evidências pré-clínicas e clínicas disponíveis da implicação da insulina intranasal na prevenção de alterações no padrão molecular cerebral e/ou comprometimento neurocomportamental, que influenciam a DNR/NCD induzida por anestesia.

Evidências pré-clínicas coletadas mostram que a administração de anestesia aumenta o status de fosforilação da proteína tau no cérebro, reduz a expressão de proteínas sinápticas cerebrais e BDNF e induz o declínio cognitivo em modelos de tipo selvagem e DA, incluindo camundongos adultos e idosos; efeitos neurocomportamentais de longo prazo também são demonstrados quando a anestesia é administrada em camundongos recém-nascidos. Conforme sugerido por evidências pré-clínicas, a insulina pode atenuar a apoptose induzida por anestésicos e a fosforilação da tau em vários níveis (Figura 1). Embora as alterações bioquímicas, incluindo a hiperfosforilação da proteína tau, sejam relatadas como transitórias, efeitos cognitivos e neurocomportamentais duradouros foram relatados e confirmados por vários estudos. A administração intranasal de insulina tem se mostrado eficaz na prevenção de alterações bioquímicas, cognitivas e neurocomportamentais induzidas pela anestesia.

Os anestésicos gerais contribuem para DNR/pNCD promovendo indiretamente a apoptose neuronal e interferindo na síntese de proteínas sinápticas. A apoptose neuronal é favorecida pela hiperfosforilação da proteína tau principalmente pela quinase GSK-3 , que é estimulada por anestésicos. Além disso, a inibição da via mTOR-eEF2 leva à redução de proteínas sinápticas específicas e da síntese de BDNF. Foi comprovado que a administração intranasal de insulina reduz a atividade da GSK-3, por meio da ativação da via de sinalização PI3K/PDK1/AKT, e estimula a via mTOR-eEF2, resultando na neutralização dos efeitos deletérios da anestesia geral.

A insulina é um hormônio peptídico, e a concentração de glicose no sangue é o principal regulador de sua secreção [13]. Os IRs são encontrados em diversos tecidos em diferentes concentrações e apresentam uma transdução intracelular de fosforilação da tirosina que define duas principais vias de sinalização da insulina: (1) PI3K/PDK1/AKT, que promove o transporte intracelular de glicose, síntese de glicogênio, proteínas e lipídeos; estimula o crescimento axonal; e possui uma via antiapoptótica que inibe proteínas pró-apoptóticas e (2) mTOR/eEF2K/eEF2, que promove mitose por transcrição gênica, proliferação celular, sobrevivência, motilidade e síntese proteica. Há alguma interferência entre essas duas vias intracelulares. Os SNC-IRs têm distribuição característica no cérebro, com maior concentração no tálamo, caudado-putâmen, hipocampo, amígdala e giro para-hipocampal; concentração intermediária no cerebelo, córtex cerebral e núcleo caudado; e a menor concentração na substância negra, núcleo vermelho, substância branca e pedúnculos cerebrais. Essa distribuição específica e a ação antiapoptótica e de proliferação celular da via de sinalização intracelular sugerem que a função do CNS-IR pode estar relacionada ao desempenho cognitivo, memória e neuromodulação devido aos efeitos da insulina no metabolismo neuronal, função neuronal e neurotransmissão. A insulina exerce uma função trófica no SNC regulando o crescimento celular, a diferenciação e a sobrevivência neuronal. Além disso, a insulina tem um papel neuromodulador, pois participa da plasticidade sináptica modulando as atividades dos receptores excitatórios e inibitórios.

Comprimidos Cistanche

A ocorrência de DNR/pNCD está entre as complicações adversas mais graves após cirurgia e anestesia que causam má recuperação, aumento do uso de assistência sociofinanceira e maior taxa de mortalidade [7,43]. Está associada a comprometimento da memória e da linguagem e pode durar meses ou até anos [9]. A patogênese ainda não está clara, mas fatores de risco como idade avançada, baixa cognição basal, escolaridade, história de DM, desidratação, desnutrição, cirurgia de grande porte (cardíaca e ortopédica), flutuação intraoperatória da pressão arterial e hiperglicemia, complicações respiratórias pós-operatórias, tipo e profundidade da anestesia, etc., demonstraram contribuir [8]. Foi demonstrado que a anestesia evoca uma resposta sistêmica e neuroinflamatória, acúmulo de proteínas A, aumento da fosforilação da proteína tau, disfunção mitocondrial e desregulação do cálcio [44].

Para prevenir esta grave complicação, várias estratégias farmacológicas e não farmacológicas têm sido testadas [8,43]. Uma revisão sistemática testou 16 medicamentos para prevenir DNR/pNCD, e apenas 3 deles demonstraram estar associados a benefícios: lidocaína, sulfato de magnésio e cetamina [43]. Nos estudos originais, a lidocaína e o sulfato de magnésio foram administrados intra e pós-operatório, enquanto a cetamina foi testada em dose única durante a indução da anestesia geral [45-48]. A abordagem não farmacológica testada inclui adaptações ambientais (como função circadiana normal e boa qualidade do sono), intervenções comportamentais, profundidade intraoperatória de monitoramento da anestesia com o índice bispectral (BIS) ou oximetria cerebral, reabilitação pós-operatória, suporte psicológico e social e complemento e medicina alternativa [8].

O uso clínico de insulina como terapia não glicêmica administrada por via intravenosa foi descrito pela primeira vez para tratamento de dependência de morfina, mitigação de sintomas de esquizofrenia e demência precoce. O choque hipoglicêmico induzido pela insulina mostrou ter um efeito psicotrópico nesses pacientes. Essa abordagem consistia em quatro fases (fase preparatória, fase de choque, fase de repouso e fase terminal) e foi abandonada após a introdução de drogas antipsicóticas. Posteriormente, a administração de insulina intranasal mostrou-se segura e com efeitos positivos no desempenho neurocognitivo, desempenho da memória, atividade diária e volume cerebral durante as fases aguda, subaguda e crônica após eventos de acidente vascular cerebral isquêmico, tanto em indivíduos saudáveis ​​quanto em pacientes com comprometimento da memória, como MCI, AD, PD e atrofia de múltiplos sistemas. Várias abordagens foram testadas para prevenir DNR/pNCD, e incluem pré-reabilitação e recuperação avançada. Não existem terapias farmacológicas eficazes que tenham alcançado um nível adequado de evidência para justificar o uso clínico, e a insulina intranasal pode representar uma abordagem inovadora [13,49,50]. De interesse, quando administrada por via intranasal, a insulina contorna a BHE e atinge o cérebro ao longo dos espaços perineurais dos nervos olfativo e trigêmeo [33,49]. Posteriormente, distribui-se ao longo dos espaços perivasculares cerebrais sem elevar os níveis periféricos de insulina ou diminuir a glicemia. Isso pode explicar a ausência de efeitos associados na glicemia sistêmica, tornando essa terapia adequada para uso perioperatório sem efeitos relevantes na concentração de glicose sanguínea.

The main limitations of the narrative review consist of the limited clinical evidence in the current literature of the causative role of anesthesia exposure in cognitive impairment >6 meses de pós-operatório e o papel da administração de insulina intranasal na prevenção do aparecimento de DNR/NCD. Outra limitação é a falta de indicações finais da utilidade e adequação dos sistemas de administração nasal para administração de insulina. Um ensaio clínico recente em pacientes com DA não relatou diferenças no uso de duas ferramentas diferentes para administração de insulina intranasal [19]. Este estudo pode ser usado para projetar ensaios clínicos no futuro.

Suplementos Cistanche

Perspectivas futuras

O papel promissor dos efeitos potenciais da administração de insulina intranasal em atenuar ou possivelmente evitar o aparecimento de DNR/pNCD e comprometimento comportamental após anestesia geral deve estimular os pesquisadores a projetar ensaios clínicos destinados a confirmar ou excluir esses achados em pacientes humanos. Uma vez que os efeitos terapêuticos da administração de insulina intranasal foram relatados em diferentes contextos clínicos, incluindo indivíduos saudáveis, pacientes com AVC isquêmico agudo e pacientes com comprometimento da memória com diferentes etiologias e gravidades, há espaço para testar seus efeitos também no ambiente perioperatório. Idealmente, diferentes subconjuntos populacionais devem ser testados em ECRs especificamente projetados, incluindo pacientes saudáveis ​​e indivíduos com déficits cognitivos prévios admitidos para cirurgia programada e randomizados para receber insulina intranasal ou solução salina. Dentre os desfechos relevantes que devem ser investigados, está o estado cognitivo antes e após a cirurgia, possivelmente com seguimento a longo prazo.

Conclusões

DNR/pNCD são complicações importantes que podem ocorrer após cirurgia e anestesia. Várias estratégias farmacológicas e não farmacológicas têm sido testadas para prevenir seu aparecimento, mas poucas se mostram eficazes. O uso de insulina intranasal, considerando os ensaios pré-clínicos disponíveis e as evidências clínicas limitadas, tem o potencial de contribuir efetivamente para a prevenção de DNR/DCNT. Esse efeito terapêutico pode ser explicado pela ação nos receptores cerebrais da insulina e pela interferência nos mecanismos moleculares do declínio cognitivo induzido pela anestesia. Além disso, a possibilidade de que a administração intranasal de insulina possa representar um tratamento preventivo revela questões muito importantes que precisam ser exploradas. A confirmação adicional da base molecular desse efeito poupador de cognição relacionado à insulina pode fortalecer as evidências coletadas até agora e representar um alvo terapêutico sólido. Estudos clínicos futuros devem ser desenhados apropriadamente – com populações selecionadas de pacientes, triagem pré-operatória e acompanhamento pós-operatório a longo prazo – para confirmar ainda mais as evidências disponíveis sobre o uso de administração intranasal de insulina no perioperatório para reduzir ou prevenir a incidência de DNR/pNCD após anestesia .

Cistanche seco

Como o extrato de Cistanche previne a recuperação neurocognitiva atrasada e o comprometimento neurocognitivo pós-operatório?

O extrato de cistanche é uma erva medicinal amplamente estudada e popular usada na medicina do leste asiático há anos devido às suas aparentes propriedades anti-inflamatórias e neuroprotetoras. Pesquisas recentes mostraram que o Cistanche pode desempenhar um papel na proteção contra o comprometimento neurocognitivo pós-operatório e na promoção da recuperação neurocognitiva atrasada.

A disfunção cognitiva pós-operatória, muitas vezes referida como delirium pós-operatório ou distúrbio neurocognitivo pós-operatório, é uma complicação comum de procedimentos cirúrgicos, especialmente entre pacientes idosos. É caracterizada por prejuízos cognitivos, como confusão, desorientação e perda de memória, que podem levar a internações hospitalares prolongadas, diminuição da qualidade de vida e aumento dos custos com saúde.

Estudos mostram que os extratos de Cistanche podem diminuir os danos cerebrais induzidos pela inflamação, incluindo lesões neuronais e comprometimento cognitivo, tornando-se uma opção de tratamento eficaz para indivíduos que recebem cirurgia. Cistanche pode melhorar o processo de recuperação após a cirurgia, fornecendo nutrientes essenciais para o suporte da função neurológica ideal.

Os pesquisadores afirmam que, ao contrário de muitos outros medicamentos, a suplementação com Cistanche tem efeitos colaterais insignificantes e é considerada segura para a maioria das pessoas quando tomada nas doses prescritas. No entanto, a administração sob supervisão médica é recomendada para garantir o uso terapêutico adequado.

Em conclusão, o extrato de Cistanche demonstrou potencial como agente neuroprotetor e pode melhorar a função cognitiva em adultos mais velhos. Embora a pesquisa a esse respeito ainda esteja em andamento, os resultados até agora sugerem que ela pode desempenhar um papel vital na prevenção do declínio cognitivo pós-operatório e na melhoria do processo de recuperação após intervenções cirúrgicas. No entanto, mais estudos são necessários para estabelecer a dosagem ideal, avaliando sua eficácia na idade, estado de saúde, sexo e etnia para permitir que os médicos forneçam conselhos especializados.

Referências

1. Evered, L.; Silbert, B.; Knopman, DS; Scott, DA; DeKosky, ST; Rasmussen, LS; Ah, ES; Crosby, G.; Berger, M.; Eckenhoff, RG; e outros Recomendações para a nomenclatura da alteração cognitiva associada à anestesia e à cirurgia-2018. Anestesiologia 2018, 129, 872-879.

2. Evered, L.; Silbert, B.; Scott, DA; Eckenhoff, RG Recomendações para uma nova nomenclatura de comprometimento cognitivo perioperatório. Demência de Alzheimer. 2019, 15, 1115–1116.

3. Bilotta, F.; Qeva, E.; Matot, I. Anestesia e distúrbios cognitivos: uma revisão sistemática das evidências clínicas. Especialista. Rev. Neurother. 2016, 16, 1311–1320.

4. Needham, MJ; Webb, CE; Bryden, DC Disfunção cognitiva pós-operatória e demência: o que precisamos saber e fazer. Br. J. Anaesth. 2017, 119, i115–i125.

5. Evered, LA; Silbert, BS Disfunção cognitiva pós-operatória e cirurgia não cardíaca. Anestesia. Analg. 2018, 127, 496–505.

6. Van Harten, AE; Scheeren, TW; Absalom, AR Uma revisão da disfunção cognitiva pós-operatória e neuroinflamação associada à cirurgia cardíaca e anestesia. Anestesia 2012, 67, 280–293.

7. Steinmetz, J.; Christensen, KB; Lund, T.; Lohse, N.; Rasmussen, LS ISPOCD Group: Consequências a longo prazo da disfunção cognitiva pós-operatória. Anestesiologia 2009, 110, 548-555.

8. Borozdina, A.; Qeva, E.; Cinícola, M.; Bilotta, F. Avaliação cognitiva perioperatória. atual Opin. Anestesiol. 2018, 31, 756–761.

9. Hermânides, J.; Qeva, E.; Preckel, B.; Bilotta, F. Hiperglicemia perioperatória e resultado neurocognitivo após a cirurgia: uma revisão sistemática. Minerva Anestesiol. 2018, 84, 1178–1188.

10. Ballard, C.; Jones, E.; Calibre, N.; Aarsland, D.; Nilsen, OB; Saxby, BK; Lowery, D.; Corbett, A.; Wesnes, K.; Katsaiti, E.; e outros Anestesia otimizada para reduzir o declínio cognitivo pós-operatório (DCPO) em pacientes idosos submetidos a cirurgia eletiva, um estudo controlado randomizado. PLoS ONE 2012, 7, e37410.

11. Shoair, OA; Grasso, MP, II; Lahaye, LA; Daniel, R.; Biddle, CJ; Slattum, PW Incidência e fatores de risco para disfunção cognitiva pós-operatória em idosos submetidos a cirurgia não cardíaca de grande porte: um estudo prospectivo. J. Anestesiol. Clin. Pharmacol. 2015, 31, 30–36.

12. Mason, SE; Noel-Storr, A.; Ritchie, CW O impacto da anestesia geral e regional na incidência de disfunção cognitiva pós-operatória e delirium pós-operatório: uma revisão sistemática com meta-análise. J. Doença de Alzheimer. 2010, 22, S67–S79.

13. Bilotta, F.; Laureta, MP; Tewari, A.; Haque, M.; Hara, N.; Uchino, H.; Rosa, G. A insulina e o cérebro: uma doce relação com a terapia intensiva. J. Cuidados Intensivos Med. 2017, 32, 48–58.

14. Kleinridders, A.; Ferris, HA; Cai, W.; Kahn, CR A ação da insulina no cérebro regula o metabolismo sistêmico e a função cerebral. Diabetes 2014, 63, 2232–2243.

15. Erol, A. Uma hipótese integrada e unificadora para a base metabólica da doença de Alzheimer esporádica. J. Doença de Alzheimer. 2008, 13, 241–253.

16. Stoeckel, LE; Arvanitakis, Z.; Gandy, S.; Pequeno, D.; Kahn, CR; Pascual-Leone, A.; Pawlyk, A.; Sherwin, R.; Smith, P. Mecanismos complexos que ligam a disfunção neurocognitiva à resistência à insulina e outras disfunções metabólicas. F1000Research 2016, 5, 353.

17. Frölich, L.; Blum-Degen, D.; Riederer, P.; Hoyer, S. Um distúrbio na transdução do sinal do receptor de insulina neuronal na doença de Alzheimer esporádica. Ana. NY Acad. ciência 1999, 893, 290–293.

18. Craft, S.; Baker, LD; Montine, TJ; Minoshima, S.; Watson, GS; Claxton, A.; Arbuckle, M.; Callaghan, M.; Tsai, E.; Plymate, SR; e outros Terapia com insulina intranasal para doença de Alzheimer e comprometimento cognitivo leve amnéstico: um ensaio clínico piloto. Arco. Neurol. 2012, 69, 29–38.

19. Craft, S.; Raman, R.; Chow, TW; Rafii, MS; Sol, CK; Rissman, RA; Donohue, MC; Brewer, JB; Jenkins, C.; Harless, K.; e outros Segurança, eficácia e viabilidade da insulina intranasal para o tratamento de comprometimento cognitivo leve e demência da doença de Alzheimer: um ensaio clínico randomizado. JAMA Neurol. 2020, 77, 1099–1109.

20. Chen, Y.; Corra, X.; Liang, Z.; Zhao, Y.; Dai, CL; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX A insulina intranasal previne a hiperfosforilação da tau induzida pela anestesia em camundongos 3xTg-AD. Frente. Envelhecimento Neurosci. 2014, 6, 100.

21. Zhang, Y.; Dai, CL; Chen, Y.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX A insulina intranasal previne o aprendizado espacial induzido pela anestesia e o déficit de memória em camundongos. ciência Rep. 2016, 6, 21186.

22. Chen, Y.; Dai, CL; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Zhang, B.; Gong, CX A insulina intranasal previne o comprometimento cognitivo induzido pela anestesia e alterações neurocomportamentais crônicas. Frente. Envelhecimento Neurosci. 2017, 9, 136.

23. Li, H.; Dai, CL; Gu, JH; Peng, S.; Li, J.; Yu, Q.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX A administração intranasal de insulina reduz a anormalidade comportamental crônica e a apoptose neuronal induzida por anestesia geral em camundongos recém-nascidos. Frente. Neurosci. 2019, 13, 706.

24. Dai, CL; Li, H.; Hu, X.; Zhang, J.; Liu, F.; Iqbal, K.; Gong, CX A exposição neonatal à anestesia leva a déficits cognitivos na velhice: Prevenção com administração intranasal de insulina em camundongos. Neurotox. Res. 2020, 38, 299–311.

25. Yu, Q.; Dai, CL; Zhang, Y.; Chen, Y.; Wu, Z.; Iqbal, K.; Liu, F.; Gong, CX A insulina intranasal aumenta a expressão de proteínas sinápticas e previne déficits cognitivos induzidos pela anestesia por meio da via mTOR-eEF2. J. Doença de Alzheimer. 2019, 70, 925–936.

26. Li, X.; Corra, X.; Wei, Z.; Zeng, K.; Liang, Z.; Huang, F.; Ke, D.; Wang, Q.; Wang, JZ; Liu, R.; e outros Insulina intranasal previne deficiências cognitivas induzidas por anestesia em camundongos idosos. atual Alzheimer Res. 2019, 16, 8–18.

27. Banting, FG; Melhor, CH; Collip, JB; Campbell, WR; Fletcher, AA Extratos pancreáticos no tratamento do diabetes mellitus. Pode. Med. Associado J. 1922, 12, 141–146.

28. Sakel, M. A origem e natureza da terapia hipoglicêmica das psicoses. Touro. NY Acad. Med. 1937, 13, 97–109.

29. Mack, CW; Burch, BO Terapia de choque de insulina na demência precoce: relato de uma série de casos. Oeste da Califórnia. Med. 1939, 50, 339–344.

30. Fink, M.; Shaw, R.; Gross, GE; Coleman, FS Estudo comparativo de clorpromazina e coma de insulina na terapia da psicose. Geléia. Med. Associado 1958, 166, 1846–1850.

31. Begg, DP Transporte de insulina para o cérebro e líquido cefalorraquidiano. Vitam. Horm. 2015, 98, 229–248.

32. Dorn, A.; Bernstein, HG; Rinne, A.; Ziegler, M.; Hahn, HJ; Ansorge, S. Insulin—and glucagonlike peptides in the brain. Anat. Gravando. 1983, 207, 69-77.

33. Lioutas, VA; Alfaro-Martinez, F.; Bedoya, F.; Chung, CC; Pimentel, DA; Novak, V. Insulina intranasal e fator de crescimento semelhante à insulina 1 como neuroprotetores no AVC isquêmico agudo. Trad. Res. de AVC 2015, 6, 264–275.

34. Lioutas, VA; Novak, V. Intranasal insulina neuroproteção em acidente vascular cerebral isquêmico. Neural. Regenerar. Res. 2016, 11, 400–401.

35. Benedito, C.; Hallschmid, M.; Schultes, B.; Nascimento, J.; Kern, W. Insulina intranasal para melhorar a função de memória em humanos. Neuroendocrinology 2007, 86, 136–142.

36. Shemesh, E.; Rudich, A.; Harman-Boehm, I.; Cukierman-Yaffe, T. Efeito da insulina intranasal na função cognitiva: Uma revisão sistemática. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012, 97, 366–376.

37. Reger, MA; Watson, GS; Frey, WH, 2º; Baker, LD; Cholerton, B.; Keeling, ML; Belongia, DA; Fishel, MA; Plymate, SR; Schellenberg, DG; e outros Efeitos da insulina intranasal na cognição em idosos com comprometimento da memória: Modulação pelo genótipo APOE. Neurobiol. Envelhecimento 2006, 27, 451–458.

38. Avgerinos, KI; Kalaitzidis, G.; Malli, A.; Kalaitzoglou, D.; Myserlis, PG; Lioutas, VA Insulina intranasal na demência de Alzheimer ou comprometimento cognitivo leve: uma revisão sistemática. J. Neurol. 2018, 265, 1497–1510.

39. Benedito, C.; Frey, WH, 2º; Schioth, HB; Schultes, B.; Nascimento, J.; Hallschmid, M. Insulina intranasal como opção terapêutica no tratamento de deficiências cognitivas. Exp. Gerontol. 2011, 46, 112–115.

40. Chapman, CD; Schioth, HB; Grillo, CA; Benedict, C. Insulina intranasal na doença de Alzheimer: Alimento para o pensamento. Neurofarmacologia 2018, 136, 196–201.

41. Claxton, A.; Baker, LD; Hanson, A.; Trittschuh, EH; Cholerton, B.; Morgan, A.; Callaghan, M.; Arbuckle, M.; Behl, C.; Craft, S. A insulina intranasal detemir de ação prolongada melhora a cognição de adultos com comprometimento cognitivo leve ou demência da doença de Alzheimer em estágio inicial. J. Doença de Alzheimer. 2015, 44, 897–906.

42. Novak, P.; Pimentel Maldonado, DA; Novak, V. Segurança e eficácia preliminar da insulina intranasal para comprometimento cognitivo na doença de Parkinson e atrofia de múltiplos sistemas: um estudo piloto duplo-cego controlado por placebo. PLoS ONE 2019, 14, e0214364.

43. Bilotta, F.; Gelb, AW; Stazi, E.; Titi, L.; Paoloni, FP; Rosa, G. Neuroproteção cerebral farmacológica perioperatória: uma revisão qualitativa de ensaios clínicos randomizados. Br. J. Anaesth. 2013, 110, i113–i120.

44. Eckenhoff, RG; Labirinto, M.; Xie, Z.; Culley, DJ; Goodlin, SJ; Zuo, Z.; Wei, H.; Whittington, RA; Terrando, N.; Orser, BA; e outros Transtorno neurocognitivo perioperatório: estado da ciência pré-clínica. Anestesiologia 2020, 132, 55–68.

45. Mitchell, SJ; Pellett, O.; Gorman, DF Proteção cerebral por lidocaína durante operações cardíacas. Ana. Torácico. Cirurg. 1999, 67, 1117–1124.

46. ​​Mathew, JP; Mackensen, GB; Phillips-Bute, B.; Grocott, HP; Glower, DD; Laskowitz, DT; Blumenthal, JA; Newman, MF; Neurologic Outcome Research Group (NORG) do Duke Heart Center. Estudo randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de neuroproteção com lidocaína em cirurgia cardíaca. Stroke 2009, 40, 880–887.

47. Mack, WJ; Kellner, CP; Sahlein, DH; Ducruet, AF; Kim, GH; Mocco, J.; Zurica, J.; Komotar, RJ; Haque, R.; Sciacca, R.; e outros Infusão intraoperatória de magnésio durante endarterectomia carotídea: um estudo duplo-cego controlado por placebo. J. Neurocirurg. 2009, 110, 961–967.

48. Hudetz, JA; Iqbal, Z.; Gandhi, SD; Patterson, KM; Byrne, AJ; Hudetz, AG; Pagel, PS; Warltier, DC Cetamina atenua a disfunção cognitiva pós-operatória após cirurgia cardíaca. Acta Anestesiol. Escanear. 2009, 53, 864–872.

49. Thorne, RG; Pronk, GJ; Padmanabhan, V.; Frey, WH, 2º. Distribuição de fator de crescimento semelhante à insulina I para o cérebro e medula espinhal de ratos ao longo das vias olfativa e trigeminal após administração intranasal. Neuroscience 2004, 127, 481-496. [CrossRef] [PubMed] 50. Brown, C., IV; Deiner, S. Proteção cognitiva perioperatória. Br. J. Anaesth. 2016, 117, iii52–iii61.

Rafael Badenes 1, Ega Qeva 2, Giovanni Giordano 2, Nekane Romero-García 1 e Federico Bilotta 2

1 Department of Anesthesiology and Surgical Trauma Intensive Care, Hospital Clinic Universitari Valencia, the University of Valencia, 46010 Valencia, Spain; nekaneromerog@gmail.com

2 Departamento de Anestesiologia, Cuidados Intensivos e Medicina da Dor, Universidade Sapienza de Roma, 00161 Roma, Itália; giordano.gj@gmail.com (GG); bilotta@tiscali.it (FB)