Insight sobre SARS-CoV-2 Possibilidade de escape imune variante Omicron e oportunidades terapêuticas potenciais independentes variantes Parte 2

4. Mecanismos de respostas imunes induzidas pela vacina COVID-19

Várias vacinas foram desenvolvidas e administradas para fins profiláticos e terapêuticos contra infecções por SARS-CoV-2. Quatro vacinas foram aprovadas pela Food and Drugs Administration (FDA) dos EUA para uso emergencial, incluindo BNT162b2 fabricada pela Pfizer-BioNTech, mRNA1273 pela Moderna e Ad26.COV2.S pela Johnson & Johnson (J & J) e ChAdOx1 pela AstraZeneca [70,71,72,73,74,75,76]. Outras vacinas também estão em uso e muitas outras ainda estão em desenvolvimento. Verificou-se que a maioria das vacinas aumenta a imunidade e, mais importante, reduz infecções por COVID-19, hospitalizações e mortes em ensaios clínicos [70,71,72, 73].

Essas vacinas usam o mRNA da proteína S como modelo para o vírus SARS-CoV-2. A Pfizer e a Moderna usam nanopartículas lipídicas (LNPs) [77,78], e a J & J e a AstraZeneca usaram adenovírus [75,79,80] como um veículo de entrega potente e versátil. O mRNA extracelular é prontamente digerido pela RNase nos tecidos, razão pela qual as vacinas de RNA nu não são bem-sucedidas [81]. O adenovírus tem DNA de fita dupla que é transcrito em mRNA e finalmente traduzido em uma proteína. O ingrediente ativo de todas as vacinas é o mRNA. As vacinas da J&J e da AstraZeneca começam um passo antes das da Pfizer e da Moderna. O objetivo final é o mesmo, no entanto, produzir proteína S. Como os mecanismos específicos das respostas imunes induzidas por vacinas contra a COVID-19 não são totalmente compreendidos, descrevi os mecanismos gerais da imunidade induzida por vacinas contra infecções virais, que também podem se aplicar à infecção por SARS-CoV-2 . Um diagrama esquemático que fornece uma visão geral da resposta imune da vacina é apresentado na Fig. 1.

A relação entre mRNA e imunidade envolve o papel do mRNA no sistema imunológico. Durante uma resposta imune, as células imunes produzem uma variedade de moléculas e proteínas sinalizadoras, incluindo muitos tipos de mRNA. O mRNA desempenha um importante papel regulador na resposta imune, podendo regular a expressão gênica das células, afetando assim o progresso e o resultado da resposta imune.

Especificamente, o mRNA pode estar envolvido na regulação da resposta imune de várias maneiras, como:

1. Moléculas de sinalização que codificam mRNA: As células imunes podem sintetizar uma variedade de moléculas de sinalização por meio de mRNA, como citocinas e quimiocinas, que podem afetar as atividades de outras células imunes, promovendo ou inibindo as respostas imunes.

2. Regulação da transcrição: o mRNA também pode afetar o nível de expressão gênica celular por meio da regulação da transcrição, afetando assim a resposta imune. Por exemplo, certos mRNAs regulam a resposta antiviral das células imunes.

3. Regulação da tradução: O processo de transcrição e tradução do mRNA também pode ser regulado por células imunes. Por exemplo, em células imunes, mRNAs específicos podem ser traduzidos seletivamente em proteínas, controlando assim a progressão da resposta imune.

Em resumo, o mRNA desempenha um importante papel regulador no sistema imunológico e pode afetar o progresso e o resultado da resposta imune, afetando assim a capacidade do corpo de resistir a patógenos. Portanto, estudar o mecanismo regulador do mRNA e sua função na imunidade ajudará a entender o princípio de funcionamento do sistema imunológico e fornecerá novas ideias para o tratamento e prevenção de doenças. Deste ponto de vista, devemos estar atentos para melhorar nossa imunidade. Cistanche pode melhorar significativamente a imunidade. Cistanche é rico em uma variedade de substâncias antioxidantes, como vitamina C, carotenóides, etc. Esses ingredientes podem eliminar os radicais livres e reduzir a oxidação. Estresse, melhora a resistência do sistema imunológico.

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As vacinas COVID-19 são administradas por via intramuscular nos músculos deltóides para efeitos adversos mínimos e respostas mais imunogênicas [82,83,84]. O músculo deltóide contém muitas células, como células musculares, fibroblastos, células imunes (principalmente células dendríticas, DCs e macrófagos) e células natural killer (NK) (Fig. 1A). Nas vacinas da J&J e da AstraZeneca, o adenovírus liga-se à superfície da célula hospedeira e, posteriormente, é internalizado em um endossomo que cliva a casca viral e libera o DNA. Este DNA entra no núcleo e é transcrito em mRNA.

Este mRNA então deixa o núcleo para o citoplasma. Tal como acontece com as vacinas baseadas em adenovírus, o mRNA envolto por LNPs liga-se à superfície da célula e é internalizado, quebrando subsequentemente o invólucro de LNPs e liberando o mRNA no citoplasma (Fig. 1B). O mRNA livre no citoplasma se liga ao ribossomo, uma pequena máquina que coleta materiais genéticos e sintetiza a proteína que é codificada nos materiais genéticos. Uma célula de mamífero pode conter cerca de 10 milhões de ribossomos e gasta até 60% de sua energia produzindo uma proteína, e 80 tipos diferentes de proteínas são sintetizados [85]. No caso das vacinas COVID-19, produzirá a proteína S. Depois de sintetizar as proteínas S, as células não as liberam, como as células secretoras de hormônios. Dentro da célula, as proteínas S alimentam outra pequena máquina celular chamada proteassoma, que as quebra em pedaços menores. Os pequenos pedaços de proteínas S são carregados em proteínas especiais que são chamadas de complexos principais de histocompatibilidade. Existem dois tipos de MHC, como MHC I e MHC II.

Embora o MHC I seja expresso por todas as células, a expressão do MHC II é restrita principalmente a DCs e macrófagos [86,87,88]. Essas células pegam um antígeno estranho e o apresentam em sua superfície e, em seguida, interagem com outras células imunes, chamadas de células apresentadoras de antígenos (APCs) "profissionais". Os pequenos pedaços de proteínas S são transportados para o retículo endoplasmático (ER) através de um canal chamado processamento de antígeno associado ao transportador (TAP), onde são carregados no MHC I nascente. A proteína S carregada com MHC I vai para a membrana celular e é apresentado na superfície da célula de forma controlada (Fig. 1B). Uma vez presentes na superfície celular, as células T citotóxicas (CD8 plus) reconhecem e ligam-se ao complexo MHC I-. Após a ligação ao complexo MHC I via receptor de célula T (TCR) e proteína CD8, a célula T torna-se ativada (Fig. 1C). Na presença de IL2, as células CD8+ secretam perforinas e granzimas, causando apoptose e destruição das células musculares. Quando a célula se decompõe, proteínas S e alguns mRNAs são liberados das células. As proteínas S e o mRNA são imediatamente fagocitados pelas APCs, especificamente macrófagos e DCs. Após a fagocitose, os macrófagos formam uma vesícula ao redor da proteína S chamada fagossomo. O fagossomo está associado ao lisossomo que é preenchido com alvejante ácido que decompõe a proteína S. Mais uma vez quebradas, as proteínas S são carregadas no RE que forma o MHC II. O complexo proteico MHC II-S sai do RE e vai para o fagolisossomo, onde as proteínas S são quebradas em pequenos pedaços. Os complexos de proteína MHC II e S movem-se para a superfície celular e são exibidos de forma regulada (Fig. 1D). Agora, o complexo nas células imunes (macrófagos) se conecta com células T virgens ou células T auxiliares (CD4 plus) para induzir a ativação. As células T virgens ativadas se convertem em células T auxiliares 1 (Th1) ou células Th2 (Fig. 1E).

No entanto, os tomadores de decisão das vias Th1 e Th2 ainda são desconhecidos. Existem várias hipóteses para postular os caminhos. As hipóteses do meio PAMP e citocina incluem que tipo de receptor se liga ao patógeno/antígeno para determinar que tipo de resposta imune ocorrerá. Dado que a ativação de células imunes inatas, particularmente macrófagos e DCs, ocorre por meio de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs). O PAMP é reconhecido diretamente pelos receptores de reconhecimento de padrões do hospedeiro (PRRs) e pelos receptores toll-like (TLRs). Se os TLRs se ligarem a patógenos, os macrófagos/DCs tentarão acionar a via Th1. Por outro lado, se os PRRs estiverem envolvidos na ligação a patógenos, a via Th2 pode ser desencadeada [89,90]. Além disso, a tomada de decisão também é influenciada por fatores teciduais. Obviamente, quando um patógeno está presente, o tecido começará a ser danificado e a inflamação local começará, e citocinas locais, quimiocinas são liberadas pelo processo inflamatório, como, entre outros, ILs, TNFs e proteínas de choque térmico. As células T virgens não sabem se devem ser a via Th1 ou Th2.

Quando o macrófago está conectado com as células T virgens, deve haver co-estimulação dependendo do tipo de receptores de células T (TCR e PRR) ou citocinas e quimiocinas disponíveis. Essas células de conexão, macrófagos ou DCs decidirão quais citocinas influenciarão a via [90]. Por exemplo, se IL12 for liberado no ambiente naquele momento, a célula T virgem irá para a via Th1 e se IL4 for liberada, a célula T virgem irá para a via Th2. Existe outra teoria chamada hipótese do limiar. Isso é importante porque a via é selecionada pela dose da vacina ou por uma carga de patógenos presentes nessa interação de macrófagos com células T virgens. Também determina por que a resposta imune de uma pessoa é humoral versus imunidade mediada por células [90,91]. Essa hipótese dizia que, se o antígeno for menor, geralmente não há resposta. Se a quantidade de antígeno ou carga de patógeno for intermediária, então a via Th2 é tomada, que é uma via de imunidade humoral. Se a carga de patógeno/antígeno for muito alta, então a via Th1 é selecionada, que é uma via de imunidade mediada por células. Pode depender da dose da vacina/patógeno para decidir que tipo de resposta imune se tornará ativa.

Na presença de IL 4 e IL 5, a célula Th2 ativa as células B para converter as células plasmáticas que produzem e secretam anticorpos específicos do antígeno. Os anticorpos viajam por todo o sangue e neutralizam o patógeno específico e, assim, fornecem uma resposta imune humoral. E na presença de IL2 e IL21, a célula Th1 ativa as células T citotóxicas para secretar perforinas e granzimas que matam diretamente as células infectadas e, assim, fornecem a resposta imune mediada por células (Fig. 1E). Ambas as vias também produzem células especializadas de vida longa chamadas células B e T de memória para proteção futura.

A redução da resposta imune humoral contra a variante Omicron foi relatada em estudos usando amostras de plasma de indivíduos com duas doses de vacinas COVID-19 mRNA [92] e pacientes com infecção prévia por SARS-CoV-2 [93] . Isso não significa que também suprima a imunidade mediada por células T. Foi relatado que essas vacinas provocam uma resposta imune mediada por células T robusta que contribui para proteção significativa contra hospitalização ou morte [60,94,95,96] e provavelmente desempenha um papel central no controle de SARS-CoV{{ 13}} infecção, incluindo omicron, mas sua importância foi relativamente subestimada até agora. Da mesma forma, a imunidade inata tem um espectro de atividade rápido e amplo que também desempenha um papel importante em termos de prevenção de morbidade, hospitalização e até morte de pacientes. As vacinas podem ser analisadas em muitos pontos finais, podem prevenir infecções, transmissão, hospitalizações e morte até certo ponto, é claro, e nada é 100%.

5. O Omicron pode escapar da imunidade gerada por vacinas ou infecções anteriores?

Com o surgimento de novas variantes do SARS-CoV-2 devido à mutação, os anticorpos gerados pelas vacinas existentes podem perder a capacidade de neutralizar diferentes variantes (148,149). Uma questão-chave agora é: até que ponto as mutações nas variantes do ômicron evitam a imunidade contra vacinas e/ou infecções anteriores? A evidência anterior para a fuga imune, a sequência genética do SARSCoV-2 era diferente em cerca de 50 por cento e 79 por cento de seus primos, o coronavírus da Síndrome Respiratória do Oriente Médio (MERS-CoV) e SARSCoV, respectivamente [97]. Uma alteração de 50 bps em Omicron significa que 0,167 por cento da sequência genética é diferente de seu ancestral, uma alteração percentual muito pequena para escapar da imunidade. Uma linha diferente de evidência é que os vírus do sarampo e da poliomielite têm altas taxas de mutação, mostrando que 95 por cento das pessoas ainda têm anticorpos que neutralizam esses vírus muito bem com a vacinação [98,99]. A vacina contra o sarampo existe há 70 anos e a vacina contra o poliovírus há uma década.

Como mencionado acima, a proteína S, o mediador da entrada na célula hospedeira e o principal alvo dos anticorpos neutralizantes, tem sido usada como o único imunógeno para produzir vacinas [15,16,22] e a proteína S de Omicron contém 32 mutações comparadas ao tipo selvagem, metade deles está em RBD (Fig. 2B e Tabela 1). Dado que a maioria das mutações tem pouco ou nenhum efeito no comportamento do vírus. No entanto, dependendo de onde as mutações estão localizadas no genoma do vírus, elas podem afetar o comportamento do vírus, como infectividade e virulência. A sequência inteira da proteína S SARS-CoV-2 de tipo selvagem contém 1273 aminoácidos, 1271 no Delta e 1270 no Omicron, e é codificada por 3831 bps [100,101]. Uma parte da proteína S exposta a um anticorpo ao qual o anticorpo se liga é chamada de epítopo. Os 1270 aminoácidos formam uma proteína que é tridimensional (3D) em estrutura, proteína S em Omicron, e possui vários epítopos (Fig. 2).

A partir dessa estrutura 3D da proteína S, podemos imaginar que nem todos os epítopos dessa proteína estarão disponíveis para a ligação do anticorpo. É razoável supor que alguns epítopos se dobrarão e se moverão para dentro, de modo que menos números serão expostos do lado de fora para a ligação do anticorpo. Em geral, cerca de seis a nove aminoácidos são combinados para formar um epítopo que pode ser reconhecido e ligado por um anticorpo. Dado que a proteína S do Omicron tem 1270 aminoácidos, se os dividirmos por 6, isso daria 211 epítopos linearmente. Sabe-se que os epítopos, especialmente em células B e células T, são lineares e conformacionais, mas suas proporções exatas ainda não são conhecidas [102]. Quando um vírus ou uma vacina entra em nosso corpo, o sistema imunológico produz diferentes tipos de anticorpos que se ligam a vários epítopos. Os anticorpos podem ser classificados em classe 1, classe 2 e classe 3, visando um local ligeiramente diferente da proteína S e, em seguida, neutralizando o SARS-CoV-2.

Por exemplo, uma mutação chamada E484K altera a forma do local que os anticorpos de classe 2 identificam, tornando-os menos poderosos. Omicron abriga a mutação E484A neste local e alterações semelhantes nos locais para as outras duas classes de anticorpos (Tabela 1). Trinta e dois (32) bps da proteína Omicron S foram alterados, nem todas as alterações de bp falharão em todos os anticorpos relevantes. Algumas mudanças são silenciosas, mesmo as mudanças eletroquímicas, eletromagnéticas, fenotípicas ou de forma, nada acontece e permanece o mesmo. O ponto é que temos uma mudança de 32 bps entre 200/300 epítopos, essas mudanças de 32 bps podem fazer cerca de 5 a 8 epítopos. Alguns deles se sobrepõem. Mas em grandes imagens 3D, muitos epítopos serão encontrados. Além disso, se alguém tivesse uma infecção anterior, não apenas teria epítopos para a proteína S, mas também teria anticorpos contra outras proteínas de superfície, incluindo proteínas de membrana (M), envelope (E), nucleocapsídeo (N) e mesmo proteínas não funcionais. Existem muito mais epítopos disponíveis para seus anticorpos tentarem se ligar. Portanto, se o vírus tiver algumas mutações que não conseguem escapar da imunidade, ele escapará de uma pequena parte do sistema imunológico.

A Tabela 3 mostra que a eficácia/efetividade da vacina foi menor para a variante Omicron do que para a Delta em todos os intervalos de tempo após cursos primários e vacinação de reforço. Especificamente, 14–28 dias após a dose de reforço, a eficácia da vacina de mRNA contra Omicron cai de 93% para 74% , mas a vacina ainda pode reduzir o risco de hospitalização e morte por COVID associada a Omicron-19 [103, 104,105 ]. Em um estudo recente, Nielsen et al. [106] compilou dados de recursos nacionais dinamarqueses e determinou a eficácia da vacina (VE) da série primária de vacinação COVID-19 contra SARS-CoV-2 reinfecção, COVID-19 hospitalização e mortalidade. Este estudo mostrou que as vacinas ainda são eficazes contra SARS-CoV-2 reinfecção durante períodos com SARS-CoV-2 variantes Alpha, Delta e Omicron, variando de 71 por cento , 94 por cento e 60 por cento –62 por cento, respectivamente, e com duração de até 9 meses. Esses resultados são consistentes com um estudo do Catar que mostrou 55,1% de VE contra a reinfecção com Omicron após duas doses de uma vacina de mRNA da COVID-19 e 77,3% após três doses [107,108].

Além disso, vários estudos analisando a imunidade humoral contra Omicron mostraram que os níveis aumentados de anticorpos neutralizantes devido à dose de reforço ou uma combinação de infecções naturais, de modo que a neutralização de anticorpos contra Omicron nesses grupos é mais ou menos equivalente à neutralização observada contra a variante Delta em aqueles que são vacinados com reforço [53,109,110,111,112,113]. Além disso, recentemente, BNT162b2 e mRNA-1273 demonstraram neutralizar Omicron e variantes anteriores com anticorpos neutralizantes amplos de reação cruzada significativamente aumentados 9 a 12 dias após a segunda dose [114]. Níveis moderados de anticorpos neutralizantes podem proteger os indivíduos de doenças graves, portanto, os pesquisadores sempre tentam extrapolar os níveis de anticorpos para determinar a eficácia da vacina. No entanto, os níveis de anticorpos foram bastante variáveis ​​entre os pacientes hospitalizados com COVID-19 [115]. Sabemos que a grande maioria dos pacientes pode combater com sucesso as infecções por COVID-19, mesmo com níveis muito baixos de anticorpos e, é claro, esse ponto indica outros aspectos do sistema imunológico, principalmente a imunidade mediada por células T. A BioNTech e a Pfizer alegaram que duas doses da vacina ainda deveriam proteger contra doenças graves porque a grande maioria das estruturas de superfície da proteína Omicron S visada pelas células T, que geralmente aparecem após a vacinação, não são afetadas por mutações no Omicron [116 ].

Um estudo recente baseado em bioinformática que examinou os epítopos de células T da Omicron mostrou que a maioria dos epítopos de células T da proteína S Omicron previstos não são mutados nesta variante, sugerindo que a imunidade de células T existente da Omicron por vacinação ou infecção natural não é afetada [117] . Além disso, vários estudos recentes mostraram que a imunidade das células T ainda confere proteção contra a variante Omicron induzida por vacinação ou infecção natural [114,117,118,119,120]. Uma meta-análise recente de dados de 14.826.0342 participantes em 13 estudos descobriu que a vacina COVID-19 reduz efetivamente as infecções da variante Omicron [121]. O mais surpreendente é que os não vacinados têm uma chance cinco e oito vezes maior de serem internados no hospital e cinco vezes mais propensos a contrair uma nova infecção com Omicron em comparação com aqueles que são vacinados principalmente [95,122]. a imunidade existente, incluindo imunidade humoral, mediada por células e inata, causada por vacinas ou infecções anteriores, ainda é fortemente defensiva contra o COVID relacionado ao Omicron-19. Claro, não podemos dizer isso 100%, mas parece extremamente protetor.

6. Terapias independentes variantes

Embora as vacinas tenham um grande papel a desempenhar na prevenção da disseminação da COVID-19 e na redução de hospitalizações e mortalidade, pacientes com comorbidades imunocomprometidas e subjacentes não podem ser protegidos apenas pela vacinação. Além disso, as vacinas têm algum grau de atividade dependente de variantes, indicando novos desafios na prevenção e controle de Omicron e/ou surgimento de novos COVID associados a variantes-19 [123]. Portanto, juntamente com as vacinas, é essencial identificar potenciais terapêuticas direcionadas à fisiopatologia que atuam independentemente da genética do SARS-CoV-2 e suas variantes. A seguir, listei vários medicamentos que possuem potente atividade antiviral, antioxidante e anticitocina.

6.1. Remdesivir

O remdesivir é um medicamento antiviral de amplo espectro que atua contra vários vírus de RNA, como Coronaviridae, Paramyxoviridae e Filoviridae [124,125,126,127,128]. Foi originalmente desenvolvido para combater infecções por Ebola e vírus relacionados [124]. O remdesivir é um pró-fármaco do análogo de adenosina, que é convertido em metabólitos ativos, GS-44152, trifosfato de nucleosídeo (NTP), pelo hospedeiro [129]. O NTP compete com o trifosfato de adenosina (ATP) pela incorporação na cadeia de RNA nascente [130] (Fig. 3). Como um análogo de nucleosídeo, a redistribuição interrompe a replicação viral, agindo como um 'falso bloco de construção' que é disfuncional e, portanto, encerra a replicação/transcrição (Fig. 3). Em um estudo in vitro, Wang et al. [131] revelou que a redistribuição é altamente eficaz contra infecções por SARS-CoV-2 em células epiteliais respiratórias humanas. Com base nos dados existentes de estudos in vitro [131], vários ensaios clínicos randomizados (RCTs) multilocais de remdesivir entre pacientes adultos hospitalizados com COVID-19 foram concluídos [132,133]. Os RCTs são o padrão-ouro para a avaliação da potencial eficácia terapêutica. Um RCT de remdesivir mostrou que tanto um curso de 10-dia quanto um 5-dia encurtaram o tempo de recuperação em pacientes hospitalizados com COVID-19 [133].

Outro RCT duplo-cego de um curso de 3-dia de remdesivir teve um perfil de segurança aceitável e resultou em um risco 87% menor de hospitalização ou morte do que um placebo em 7 dias após o aparecimento dos sintomas [134]. Com base nos dados dos RCTs, o Remdesivir (VeklurR) foi aprovado pela FDA dos EUA pela primeira vez como o primeiro medicamento antiviral para o tratamento de pacientes com sintomas leves a moderados de COVID-19 e são uma população de alto risco para progressão para COVID grave-19, incluindo hospitalização ou morte com 12 anos de idade ou mais [135]. Mas a droga deve ser medicada por via intravenosa, o que limita drasticamente sua utilidade, especialmente em áreas onde as clínicas de infusão podem não estar prontamente disponíveis. Além disso, o ensaio de solidariedade conduzido pela Organização Mundial da Saúde (OMS) não encontrou tal benefício [136]. Estes enfatizam a necessidade de procurar novos medicamentos antivirais.

6.2. molnupiravir

O molnupiravir é um medicamento antiviral que foi recentemente comprovado em ensaios clínicos randomizados controlados por placebo para o tratamento de pacientes com COVID-19 [137]). O molnupiravir é um análogo de nucleosídeo que aumenta a frequência da mutação do RNA viral pela polimerase de RNA dependente de RNA (RdRp) e inibe várias replicações virais, incluindo SARS-CoV-2 em modelos animais e humanos [138,139,140, ​​141,142,143]. Quando o Molnupiravir entra na célula, é convertido em sua forma ativa, -dN4 -trifosfato de desoxicitidina (M). O M pode ser usado pelo RdRp viral SARS-CoV-2, como substrato em vez de trifosfato de citidina ou trifosfato de uridina. A RdRp é uma enzima extremamente importante para a replicação do vírus SARS-CoV-2. O RNA contendo M pode ser usado como um modelo, então leva a produtos de RNA mutantes, que não suportam a replicação de novos vírus intactos (Fig. 3) [140], conforme previsto pelo modelo de 'catástrofe de erro' [138, 144,145] . Uma vez que o mecanismo de ação do Molnupiravir é independente de mutações na proteína spike, espera-se que funcione contra o Omicron.

De fato, o molnupiravir teve eficácia semelhante contra o estudo in vitro Alpha, Beta, Gamma, Delta e Omicron de células VeroE{{0}}GFP, embora ainda não existam estudos clínicos que indiquem a eficácia do molnupiravir em pessoas infectadas com Omicron [146]. Um RCT duplo-cego foi conduzido em adultos não hospitalizados com 800 mg de medicação oral para covid-19 diariamente por um curso de 5-dia antes da onda Omicron (maio de 2021 a novembro de 2021). Na análise de 1.433 participantes, a porcentagem de participantes que foram hospitalizados ou morreram até o dia 29 foi significativamente menor: 6,8% (48 de 709) no grupo de intervenção em comparação com 9,7% (68 de 699) no grupo placebo (RR, − 3,1 por cento, IC 95 por cento, − 5,9 a − 0,1) [137] (Tabela 4). Em outro estudo, descobriu-se que o molnupiravir reduz o risco de hospitalização ou morte em 50% em pacientes adultos não hospitalizados [147]. Com base nos dados, o Molnupiravir foi autorizado pelo FDA para uso emergencial no tratamento de COVID leve a moderado-19 em adultos com resultados positivos de teste direto de SARS-CoV-2 que estão em alto risco para progressão para COVID grave-19 incluindo hospitalizações e morte.

6.3. Paxlovid™

Paxlovid™ é um produto combinado contendo nirmatrelvir [PF-07321332] e ritonavir. O nirmatrelvir é um inibidor principal da protease SARS-CoV -2 (Mpro, 3CLpro ou inibidor da protease nsp5), uma enzima chave que os vírus precisam para se multiplicar no corpo humano [148]. A inibição do SARS-CoV-2 Mpro torna o vírus incapaz de processar precursores de poliproteínas, impedindo assim a replicação viral (Fig. 3). Resumidamente, quando o vírus se liga às células por meio dos receptores ACE2, ele libera seu RNA viral no citoplasma da célula. Os ribossomos no RNA produzem cadeias de poliproteínas. As longas cadeias de proteínas são clivadas por enzimas chamadas proteases em proteínas virais menores. A proteína viral forma um complexo que então leva à replicação do RNA, finalmente, ocorre a montagem e liberação de um novo vírus para completar o processo. Uma vez que o nirmatrelvir contido no Paxlovid™ bloqueia a principal protease, 3CL, e evita a quebra da poliproteína em segmentos menores.

Em última análise, isso impede a replicação do RNA e interrompe a produção viral. Ritonavir é um inibidor do CYP3A incluído para aumentar as concentrações plasmáticas de nirmatrelvir. Doses mais altas de ritonavir costumavam ser usadas como um inibidor da protease do HIV [149]. Um estudo in vitro recente sugere que os mutantes Mpro das variantes SARS-CoV-2 permanecem suscetíveis ao nirmatrelvir. Eles identificaram as variantes Mpro mais prevalentes, incluindo G15S, T21I, L89F, K90R, P132H e L205V em diferentes linhagens SARS-CoV-2, incluindo Beta, Lambda e Omicron, e o ensaio bioquímico mostrou que nirmatrelvir tem uma potência promissora contra todas as variantes, indicando que Paxlovid™ pode ser eficaz contra a variante Omicron [150]. Em um estudo de fase II/III duplo-cego, controlado por placebo, conduzido pela Pfizer Inc. Paxlovid™ demonstrou reduzir o risco de hospitalização e morte em 89 por cento quando administrado dentro de 3 dias após o início dos sintomas (Tabela 4). Notavelmente, verificou-se que a taxa de mortalidade diminuiu com alta significância estatística (p < 0,0001) [151,152]. Uma meta-análise recente de 18.568 dados de pacientes de 41 RCTs comparando a eficácia de medicamentos antivirais em pacientes com COVID-19 descobriu que malnupiravir e simeprevir-ritonavir (Paxovid™) reduziram significativamente o risco de hospitalização e morte. Paxlovid™ é mais eficaz do que malnupiravir na redução do risco de hospitalização [153]. Essas descobertas aumentam as esperanças de que o Paxlovid™ seja uma terapia promissora para pacientes com COVID-19. Além disso, vários ensaios clínicos de Paxlovid™ estão em andamento e serão divulgados em breve [154, 155,156,157].

Com base na eficácia potencial existente contra a COVID-19, a FDA concedeu autorização de uso emergencial ao medicamento antiviral da Pfizer, Paxlovid™, em dezembro de 2021, para o tratamento da COVID leve a moderada-19 em pacientes adultos e pediátricos (maiores de 12 anos). Ele foi desenvolvido para fornecer o diagnóstico precoce dentro de 5 dias após os sintomas em pessoas com alto risco de progressão para COVID grave-19, incluindo hospitalização ou morte. Observou-se que o nirmatrelvir é seguro e bem tolerado, sem efeitos colaterais na dosagem oral de até 600 mg/kg por dia em macacos e 1000 mg/kg por dia em ratos por 14 dias [158]. Paxlovid™ é o primeiro medicamento antiviral oral para tratamento em casa para COVID-19 e é considerado um medicamento "revolucionário", pois não requer uma infusão intravenosa como o remdesivir.

6.4. Fluvoxamina

A fluvoxamina é um medicamento aprovado pela FDA para certas condições psiquiátricas, como transtorno depressivo maior, transtorno afetivo sazonal, transtorno obsessivo-compulsivo e transtorno de estresse pós-traumático, mas também parece ter um papel na redução do estresse oxidativo e da inflamação e até mesmo a tempestade de citocinas que está implicada, pelo menos em parte, em algumas hospitalizações relacionadas ao COVID-19. A principal função da fluvoxamina é conhecida como um inibidor seletivo da recaptação da serotonina (ISRS) que efetivamente aumenta a concentração de serotonina na fenda sináptica ou na área, causando um aumento na estimulação desses receptores de serotonina e, finalmente, causando um padrão excitatório no pós-parto. -receptor sináptico e, finalmente, alivia os distúrbios acima [159]. O mecanismo de ação da fluvoxamina na COVID-19 ainda é desconhecido, mas possui potentes atividades antioxidantes e anticitocinas que seriam benéficas para melhorar os resultados da COVID-19 (Fig. 4). Evidências acumuladas sugerem que o vírus SARS-CoV-2 causa estresse oxidativo nas células.

Além disso, pacientes com COVID-19 com obesidade, diabetes, doenças cardíacas, envelhecimento e condições imunossupressoras exibem níveis elevados de espécies reativas de oxigênio (ROS) e estresse oxidativo [160]. A enzima de recaptação de inositol um alfa (IRE1), uma proteína de membrana mitocondrial pode detectar os níveis aumentados de ROS na célula e, através de vários processos complexos, essencialmente, o IRE1 ativa o fator nuclear kappa beta (NF-κB) que entra no núcleo e causam a transcrição do DNA para produzir fatores inflamatórios, incluindo citocinas, como na tempestade de citocinas [161,162]. O estresse oxidativo associado à tempestade de citocinas é uma marca conhecida da COVID grave-19 [160]. Além de ser um ISRS, a fluvoxamina estimula o receptor sigma 1 (SIR), uma membrana mitocondrial que realmente se combina com o IRE1 e essencialmente o esfria e impede que ele faça muito de sua atividade como estimular o NF-κB que causa uma redução em uma citocina tempestade [161,163]. Outros mecanismos sugeridos que possivelmente contribuem para a prevenção da COVID-19 incluem redução na agregação plaquetária, inibição da liberação de histamina dos mastócitos e interferência no tráfego viral endolisossomal [164,165].

Por ter funções tão promissoras, os cientistas projetaram um RCT para ver se a fluvoxamina melhoraria ou não os resultados no COVID{{{{20}}}}, e o resultado foi publicado em novembro de 2020 [166]. Neste RCT (n=152), verificou-se que a fluvoxamina previne a deterioração clínica em pacientes ambulatoriais adultos infectados com SARS-CoV-2. Posteriormente, resultados semelhantes foram encontrados em um estudo de coorte observacional prospectivo e não randomizado e meta-análise de fluvoxamina em pacientes ambulatoriais (n=113) ​​infectados com SARS-CoV-2 [167,168]. Como o tamanho da amostra era pequeno, esses estudos encorajaram fortemente novos ECRs duplo-cegos usando um tamanho de amostra grande. Posteriormente, um ECR duplo-cego de grande tamanho de amostra (n=1480) descobriu que o tratamento com fluvoxamina na dose de 100 mg por 10 dias reduziu significativamente a hospitalização ou a morte em 29% (95% CI 0,54–0,93) em pacientes de alta pacientes ambulatoriais de risco em comparação com o grupo placebo (Tabela 4) [169]. Eles também compararam três compostos, fluvoxamina, metformina e ivermectina. Metformina e ivermectina não mostraram efeitos benéficos. A fluvoxamina pode ser o candidato a medicamento mais atraente para o estágio inicial da COVID-19. Tem perfis de segurança, ampla disponibilidade e é muito barato administrado por via oral e também pode ser usado para crianças e adolescentes [170]. Uma meta-análise recente de 4.842 participantes em oito estudos combinando Fluvoxamina com Paxlovid™ ou Malnupiravir mostrou que esses novos medicamentos foram significativamente eficazes na redução das taxas de mortalidade e hospitalização em pacientes com COVID-19 associados ao Omicron [171].

6.5. Tempol

Recentemente, o National Institute of Health (NIH) destacou o Tempol como um potencial candidato terapêutico para o tratamento de COVID-19. A resposta imune hiperinflamatória atribuída a uma tempestade de citocinas juntamente com o estresse oxidativo contribui para a patogênese da COVID-19, caracterizada por disfunção das células endoteliais e endotelite que resulta em trombose que pode danificar os pulmões e outros órgãos vitais que levam ao coração ataque e derrame cerebral e, finalmente, pode causar a morte [160]. Afirma-se que o Tempol possui atividade "Três em um", como anti-inflamatória, antiviral e antioxidante, tendo essa atividade gerado novas esperanças de que o Tempol seria uma terapia promissora para pacientes com COVID-19. Com base nas atividades, a Adamis Pharmaceuticals apresentou um pedido buscando a designação rápida do FDA para o Tempol como um medicamento potencial para o gerenciamento de COVID-19 em casa.

Tempol é um nitróxido de ciclagem redox que promove o metabolismo de ROS e melhora a biodisponibilidade de óxido nítrico (NO) [172,173]. No entanto, a diminuição da biodisponibilidade do NO leva à disfunção das células endoteliais [174], o que contribui para a liberação de fatores de coagulação que levam à trombose [160,175]. Tempol tem atividade mimética de superóxido dismutase (SOD) que catalisa a dismutação de superóxido (O2 − ) em O2 e H2O2. Estudos pré-clínicos de Tempol demonstraram diminuição de doenças induzidas por isquemia/reperfusão por sua atividade de eliminação de radicais livres [176,177,178]. Além disso, descobriu-se que o Tempol diminui o estresse oxidativo ao ativar a via do fator nuclear eritroide 2-relacionado ao fator 2 (Nrf2). Foi demonstrado que o Tempol diminui as citocinas pró-inflamatórias, até mesmo a tempestade de citocinas por meio da inativação da via NF-κB [179]. Estudos pré-clínicos de Tempol demonstraram diminuição das citocinas inflamatórias de uma variedade de tipos de células [172,179].

Recentemente, os efeitos anticitocinas do Tempol foram investigados em pacientes com COVID-19. Os autores encontraram uma diminuição significativa em células T múltiplas e citocinas derivadas de APC das células de COVID-19 in vitro [180]. Além disso, verificou-se que o Tempol diminui as infecções por COVID-19 inibindo o RdRp e bloqueando a replicação viral SARS-CoV-2 in vitro [181]. O relatório anterior mostrou que o Tempol reage diretamente com o cluster ferro-enxofre (Fe-S) e foi capaz de oxidar e desmontar o cluster Fe-S [182]. O cluster Fe-S presente na subunidade catalítica do RdRp é essencial para a replicação e disseminação do SARS-CoV-2. Em um relatório recente, Maio et al. mostraram que o Tempol e o remdesivir inibiram sinergicamente a atividade do RdRp e bloquearam a replicação do SARS-CoV-2 [181].

No geral, embora a maioria dos estudos sejam pré-clínicos usando modelos animais e culturas de células, acredita-se que o Tempol possa suprimir a produção de citocinas e proteger os órgãos ao acalmar a inflamação, diminuir o estresse oxidativo e o acúmulo de plaquetas [172,179, 180,181,183]. Vários RCTs são necessários com urgência para esclarecer o papel do Tempol na redução da infecção por SARS-CoV-2. Um ECR adaptativo de Fase 2/3 foi iniciado para examinar os efeitos do Tempol na prevenção da hospitalização por COVID-19 em pacientes com infecção por SARS-CoV-2 (Tabela 4) [184]. Embora os resultados deste estudo estejam disponíveis em breve e forneçam informações valiosas sobre até que ponto o Tempol beneficia os pacientes com COVID-19, as fortes atividades antivirais, anticitocinas e antioxidantes podem ser uma estratégia potencialmente benéfica em casos precoces e graves Infecção por SARS-CoV-2.

6.6. Vitamina D

A vitamina D é uma lipossolúvel que é sintetizada endogenamente em nosso corpo através da exposição solar e também pode ser obtida por suplementação. Sabe-se que níveis séricos de 30 ng/mL de vitamina D são essenciais para aumentar a imunidade [185], enquanto abaixo de 20 ng/mL é considerado deficiência de vitamina D, e níveis entre 21 e 29 ng/mL são considerados insuficientes [186] . No geral, a produção de doenças em um indivíduo, incluindo COVID-19, depende muito da imunidade do hospedeiro, como imunidade inata e adaptativa, portanto, aumentar a imunidade é uma estratégia muito importante para combater doenças. A vitamina D estimula o sistema imunológico inato, o que reduz a carga viral e reduz a atividade excessiva do sistema imunológico adaptativo e a tempestade de citocinas, reduzindo assim a mortalidade por COVID-19 [187]. Há ampla evidência de que a vitamina D é um potente agente terapêutico contra infecções por SARS-CoV-2 (Tabela 4) [187,188,189,190]. Além disso, o suplemento combinado de vitamina D e L-cisteína, COVID-19, é mais eficaz na redução do risco de estresse oxidativo e tempestade de citocinas durante a infecção [191]. A deficiência de magnésio também tem sido associada à redução da resposta imune e, consequentemente, ao aumento da inflamação [192], e a suplementação com vitamina D demonstrou aumentar a imunidade [193]. Além disso, a vitamina D em combinação com suplementos de NAC tem grande potencial na redução do estresse oxidativo, bem como no aumento da imunidade contra a infecção por SARS-CoV-2 [191].

6.7. Vitamina C

A vitamina C é uma vitamina essencial solúvel em água, cuja deficiência leva ao estresse oxidativo e inflamação e redução da imunidade. Foi relatado que um nível plasmático normal é de 50 μmol/L [194], com hipovitaminose abaixo de ~ 23 μmol/L e deficiência abaixo de 11 μmol/L [195]. Assim, pacientes com deficiência de vitamina C podem, em geral, ter maior risco de COVID-19 e, portanto, se beneficiar da ingestão de vitamina C. Um estudo observacional de 21 pacientes com COVID-19 em estado crítico internados na UTI descobriu que os 11 pacientes sobreviventes tinham níveis plasmáticos de 29 μmol/L de vitamina C, enquanto os não sobreviventes tinham 15 μmol/L [196]. Um ensaio clínico recente de vitamina C mostrou um benefício potencial para pacientes gravemente enfermos com COVID-19 melhorando a oxigenação [197]. Verificou-se que a vitamina C aumenta a produção de IFNs, o que aumenta a resposta antiviral [198,199]. Além disso, foi demonstrado que a vitamina C reduz a inflamação, até mesmo a tempestade de citocinas, ao inativar a via NF-κB [200]. Também pode reduzir a formação de armadilha extracelular de neutrófilos (NET) que está associada a danos vasculares e coagulação sanguínea [201]. Além disso, reduz o estresse oxidativo, resultando em integridade endotelial aprimorada e cicatrização de feridas, o que pode ser uma estratégia potencialmente benéfica para infecções precoces e graves por SARS-CoV-2 [202,203,204].

7. Conclusão

Evidências crescentes sugerem que os níveis de neutralização de anticorpos contra a infecção por Omicron diminuíram em comparação com as cepas ancestrais de SARS-CoV-2 daqueles que receberam a vacina primária ou daqueles que foram infectados anteriormente com SARS-CoV-2. No entanto, os níveis de anticorpos neutralizantes permaneceram acima de 55 por cento após a primovacinação e melhoraram com doses de reforço para mais de 74 por cento. Em contraste com a descoberta da resposta imune humoral, vários conjuntos de dados de imunidade celular concluíram que 70-80 por cento das respostas CD4 plus e CD8 plus foram mantidas para infecção por Omicron, aqueles que já haviam sido infectados e/ou vacinados anteriormente. A imunidade de células T bem preservada ao Omicron pode ajudar na proteção contra doenças graves e possivelmente reduzir o risco de hospitalização e até morte. Na verdade, devido ao surgimento de diferentes variantes do SARS-CoV-2, a vacina sozinha não pode fornecer 100% de proteção contra a pandemia. Além da dependência variante, os indivíduos imunocomprometidos reduziram significativamente a eficácia da vacina, mesmo após uma dose de reforço. Espera-se que intervenções terapêuticas direcionadas ao estresse oxidativo, tempestade de citocinas e replicação viral sejam eficazes no tratamento de pacientes graves ou críticos com COVID-19.

RCTs observacionais, pré-clínicos e recentes sugerem que Paxlovid™, Molnupiravir, Fluvoxamina e Tempol mantiveram os antioxidantes, anticitocinas e atividade antiviral contra a infecção por COVID-19 associada ao Omicron. É importante ressaltar que as precauções de saúde pública existentes, como usar máscaras, evitar espaços fechados, manter distância física e higiene das mãos que são eficazes contra variantes anteriores, devem ser eficazes contra a variante Omicron. Além desses, recomendamos dormir pelo menos 8 horas por noite, evitar estresse e fadiga, praticar exercícios físicos adequados, exposição solar adequada, além de ingerir micronutrientes, incluindo vitaminas (vitamina D e vitamina C) e minerais (magnésio, zinco, selênio) que aumentam a imunidade geral e serão benéficos na prevenção da infecção por Omicron. Coletivamente, os insights atuais apontam para possíveis lacunas de pesquisa e ajudarão no desenvolvimento de vacinas COVID-19 de nova geração e medicamentos antivirais para combater o Omicron, suas sublinhagens ou novas variantes do SARS-CoV-2 .

Declaração de contribuição do autor

MS Alam é o único autor do artigo.

declaração de financiamento

Esta pesquisa não recebeu nenhum subsídio específico de agências de financiamento nos setores público, comercial ou sem fins lucrativos.

Declaração de disponibilidade de dados

Dados incluídos no artigo/supp. material/referenciado no artigo.

Declaração de declaração de interesse

Os autores declaram não haver conflito de interesses.

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