Melhorando a vacinação terapêutica contra a hepatite B—Informações de modelos pré-clínicos de imunoterapia contra a infecção persistente pelo vírus da hepatite B Parte 1

Abstrato:

A hepatite B crônica afeta mais de 250 milhões de indivíduos em todo o mundo, colocando-os em risco de desenvolver cirrose hepática e câncer de fígado. Embora as respostas imunológicas antivirais sejam cruciais para eliminar as infecções pelo vírus da hepatite B (HBV), a imunidade antiviral insuficiente caracterizada pela incapacidade de eliminar os hepatócitos infectados pelo HBV está associada à hepatite B crônica. A vacinação profilática contra a hepatite B estabeleceu com sucesso a imunidade protetora contra a infecção pelo vírus da hepatite B vírus e tem sido fundamental no controle da hepatite B.

1. Imunossupressão: o vírus da hepatite B invade as células hospedeiras e se esconde dentro das células, desencadeando uma resposta imune grave no corpo, levando a respostas autoimunes no tecido hepático, danos às funções das células imunes e linfócitos T citotóxicos (CTL) A inativação ou a redução da função do corpo torna a função imunológica do corpo em um estado de supressão, incapaz de resistir à infecção.

2. Características do vírus: O vírus da hepatite B é variável e evasivo, mudando constantemente seus epítopos antigênicos, pode evitar o ataque do sistema imunológico do corpo, persistir no corpo hospedeiro e afetar a saúde do sistema imunológico do corpo hospedeiro.

3. Desnutrição: Pacientes com hepatite B crônica muitas vezes carecem de nutrientes em seus corpos devido à perda de apetite, má absorção, etc., resultando em diminuição da imunidade e aumento do risco de infecção.

4. Outros fatores: O fígado é um dos órgãos imunológicos mais importantes do corpo humano. A própria progressão da doença crônica da hepatite B também afetará o fígado, que por sua vez afeta o sistema imunológico do corpo.

Portanto, a diminuição do nível de imunidade é um problema importante enfrentado pelos pacientes com hepatite B crônica. Recomenda-se que os pacientes prestem atenção à lei da vida, adiram a exercícios e exercícios moderados, mantenham bons hábitos alimentares, evitem estimulação com álcool e tabaco e antivirais tratamento. Deste ponto de vista, precisamos melhorar a imunidade. Cistanche pode aumentar significativamente a imunidade. Cistanche contém uma variedade de componentes biologicamente ativos, como polissacarídeos, dois cogumelos e Huangli, que podem estimular vários sistemas imunológicos. células semelhantes a células, aumentando sua atividade imunológica.

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No entanto, os esquemas de vacinação profilática não foram bem-sucedidos na criação de imunidade protetora para eliminar as infecções por HBV em pacientes com hepatite B crônica. Aqui, discutimos o conhecimento atual sobre o desenvolvimento e a eficácia de estratégias de vacinação terapêutica contra a hepatite B crônica, com ênfase particular na compreensão da imunidade antiviral disfuncional.

Exploramos o desenvolvimento de medidas adicionais de estimulação imunológica nos tecidos, em particular a ativação de populações de células mieloides imunogênicas, e seu uso em combinação com estratégias de vacinação terapêutica para melhorar a eficácia da vacinação terapêutica contra a hepatite B crônica.

Palavras-chave:

vírus da hepatite B (HBV); vacinação; vacinação terapêutica.

1. O desafio da hepatite viral crônica

A infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) afeta quase um terço da população mundial e, na maioria dos casos, é eliminada pela imunidade antiviral do hospedeiro [1,2]. No entanto, mais de 250 milhões de indivíduos sofrem de hepatite B crônica [1], o que os coloca em risco de desenvolver cirrose hepática e câncer de fígado. A imunidade antiviral disfuncional é considerada a causa da infecção viral persistente com células imunes efetoras específicas do vírus sem a capacidade de eliminar os hepatócitos infectados pelo HBV, que é caracterizada pela falha em alcançar a soroconversão para anti-HBs e o estabelecimento de ampla e forte infecção pelo HBV resposta de células T específicas [2,3].

No entanto, o dano hepático durante a hepatite B aguda e crônica é causado pela resposta imune do hospedeiro contra o HBV [2,4]. Isso sugere que existe um delicado equilíbrio entre os mecanismos que promovem a infecção persistente dos hepatócitos pelo VHB e a resposta imune específica do VHB do hospedeiro.

Ao longo desta linha, a eliminação espontânea da infecção persistente pelo VHB é observada em alguns pacientes com hepatite B crônica [5], o que apóia a noção de que a infecção persistente pelo VHB e a hepatite B crônica podem ser alvo terapêutico pelo fortalecimento da imunidade específica do VHB.

Atualmente, no entanto, terapias antivirais diretas eficientes usando inibidores de nucleosídeos são usadas para tratamento em pacientes com hepatite B crônica, que inibem a replicação do HBV, mas falham em induzir imunidade protetora específica do HBV. A principal razão para as terapias antivirais diretas não conseguirem a cura da hepatite B crônica é o estabelecimento de uma forma persistente nos hepatócitos infectados pelo HBV, o chamado DNA circular covalentemente fechado (cccDNA), que serve como modelo extracromossômico para o vírus. replicação [6,7]. Apesar do controle bem-sucedido da replicação do HBV por drogas antivirais diretas, a interrupção do tratamento é acompanhada pela reativação do cccDNA e pelo início da replicação viral, levando novamente à hepatite viral crônica.

Em contraste, a hepatite C crônica é tratada com sucesso por agentes antivirais de ação direta [8], mas essa sensibilidade à terapia antiviral é baseada na exigência estrita do vírus da hepatite C, como um vírus de RNA, para se replicar continuamente [9]. Este não é o caso do HBV, que pode persistir por meio de seu cccDNA sem se replicar.
No entanto, o cccDNA do VHB é sensível à atividade antiviral de citocinas, como interferons e linfotoxinas [10], mas esses mediadores não conseguem eliminar todo o cccDNA do VHB dos hepatócitos infectados por razões que ainda precisam ser descobertas [6,11,12] . As opções atuais de tratamento antiviral direto foram abordadas recentemente em revisões de especialistas [13–15].

A única maneira de obter o controle da infecção persistente pelo VHB e curar os pacientes da hepatite B crônica é eliminar os hepatócitos infectados pelo VHB ou, pelo menos, erradicar o pool de cccDNA do VHB do fígado. Assim, existe uma necessidade médica urgente de desenvolver novas terapias imunológicas para fortalecer as respostas efetoras específicas do HBV para curar pacientes com hepatite B crônica do vírus.

A vacinação terapêutica bem-sucedida contra o HBV também forneceria uma cura para a infecção pelo vírus mais patogênico da hepatite delta, que requer coinfecção por HBV para se replicar e contra o qual existem poucas opções terapêuticas [16]. Além disso, as vacinações terapêuticas podem prevenir a ocorrência de sequelas sinceras de dano hepático contínuo mediado pelo sistema imunológico durante a hepatite viral crônica que pode resultar em cirrose hepática e câncer de fígado.

2. Imunopatogênese da infecção por HBV e hepatite viral crônica

Compreender a imunopatogênese da hepatite B crônica é fundamental para o desenvolvimento racional de novas terapias imunológicas. O HBV é um vírus estritamente hepatotrópico que atinge seletivamente os hepatócitos e se replica seletivamente dentro dos hepatócitos (2). Este estrito-hepatotropismo do HBV é provavelmente uma das razões pelas quais o aumento da imunidade protetora representa desafios específicos para a resposta imune do hospedeiro.

A imunidade bem-sucedida contra a infecção por HBV é caracterizada pela indução de uma forte reativação de células CD4 e CD8 T. resposta, específica para muitos epítopos virais diferentes, e a presença de células T CD8 efetoras, bem como indução de imunidade de células B contra HBV que é caracterizada por anticorpos neutralizantes contra antígenos de superfície de HBV (17-19). o desenvolvimento de uma infecção persistente pelo VHB está associado a uma resposta imune disfuncional contra o VHB (2,20) Vários fatores têm sido associados à indução da infecção persistente pelo VHB (ver Figura 1).

Primeiro, a infecção por HBV falha em provocar forte imunidade inata e inflamação, o que é necessário para a maturação das células apresentadoras de antígenos para induzir imunidade protetora e para populações de células efetoras imunes específicas do vírus localizarem seletivamente o local da infecção.

A falta de reconhecimento de padrões e a falta de indução de imunidade celular intrínseca pelo HBV foram reconhecidas como um grande obstáculo no aumento da imunidade antiviral [21-24], uma vez que a inflamação é necessária para a maturação funcional das células apresentadoras de antígenos para montar a imunidade protetora [25] . A ativação de vias de reconhecimento de padrões e a indução de um ambiente inflamatório provavelmente desempenham um papel importante na geração de forte imunidade antiviral no fígado.

Em segundo lugar, a restrição da replicação do HBV e da expressão gênica aos hepatócitos requer células que usam endocitose para aquisição de antígenos e apresentam antígenos do HBV em moléculas do MHC para células T específicas do vírus. Embora a captação de antígeno via endocitose mediada por receptor esteja bem estabelecida para a indução da imunidade de células T CD4 restritas a MHC-II, a apresentação de antígenos endocitados em moléculas MHC-I para células T CD8 requer competência especial da célula apresentadora de antígeno para um processo chamado apresentação cruzada [26].

Assim, apenas certas células apresentadoras de antígenos profissionais, como monócitos funcionalmente maturados, podem executar essa apresentação cruzada de antígenos liberados de hepatócitos infectados por vírus [27]. Além disso, uma interação complexa entre diferentes populações de células imunes em nichos microanatômicos distintos dentro dos tecidos linfóides é necessária para gerar células T CD8 específicas do antígeno por meio de células dendríticas de apresentação cruzada [28]. No geral, acredita-se que isso cause uma falha na ativação adequada da imunidade específica do HBV, o que resulta em uma resposta imune específica do HBV disfuncional.

Em terceiro lugar, o microambiente do fígado é conhecido por sua função tolerogênica e contribui para a redução das respostas das células T efetoras no fígado [29]. Células apresentadoras de antígenos tolerogênicos residentes no fígado, como células dendríticas hepáticas e células endoteliais sinusoidais hepáticas (LSECs), tornam as células T CD4 e CD8 disfuncionais, atenuando assim a imunidade antiviral das células T localmente no fígado [30-33].

A apresentação do antígeno pelos próprios hepatócitos leva à eliminação clonal de células T antígeno-específicas e pode, assim, contribuir para o desgaste das respostas das células T [34,35]. As células estreladas hepáticas se envolvem na função de veto, impedindo a ativação local de células T específicas por meio de células apresentadoras de antígenos profissionais no fígado, e os macrófagos hepáticos podem contribuir ainda mais para o desenvolvimento da disfunção das células T [36,37].

Em quarto lugar, populações de células imunes reguladoras no fígado, como células T reguladoras, mas também células supressoras derivadas de células mielóides (MDSCs) estão presentes no microambiente do fígado e contribuem para a inibição local da imunidade das células T [38-41]. Quinto, o micromeio hepático é particularmente rico em mediadores reguladores, como IL-10 ou TGF- , derivados de populações de células imunes locais no fígado, como células de Kupffer, células dendríticas ou células estreladas hepáticas, e podem contribuem para a distorção local das funções efetoras imunes específicas do vírus [42-44].

Quinto, a exposição contínua a antígenos parece ser um fator chave para a disfunção das células T. Para infecções virais experimentais, como a infecção pelo vírus da coriomeningite linfocítica, os mecanismos que medeiam essa disfunção das células T específicas do vírus foram descritos como um estado de exaustão determinado pelo fator de transcrição promotor da exaustão TOX [45-48].

Na hepatite B crônica, as células T específicas do vírus também são disfuncionais, mas os mecanismos que determinam sua disfunção ainda precisam ser descobertos. Recentemente, descobriu-se que as células T específicas do HBV na hepatite crônica sofrem de distúrbios metabólicos que podem afetar suas funções efetoras [49,50]. Assim, a regulação intrínseca da célula da função efetora das células T específicas do vírus também pode contribuir para a falta de controle imunológico da infecção pelo HBV.

Assim, um grande número de mecanismos imunes inibitórios operam localmente no fígado para controlar as funções das células imunes efetoras e devem ser levados em consideração no desenvolvimento de novas terapias imunológicas que visam aumentar as funções imunes efetoras no fígado. Além disso, a morte de células-alvo no fígado também parece estar sujeita à regulação pelas próprias células-alvo.

A expressão de antígenos em níveis baixos nas moléculas MHC-I pelos hepatócitos e a falta de MHC-II nos hepatócitos, a menos que haja inflamação significativa, protege-os da morte das células efetoras [51] e pode, assim, estabelecer um nível adicional de disfunção das células T no fígado. Finalmente, a exposição contínua a antígenos expressos no fígado por períodos prolongados está associada ao desenvolvimento de tolerância imunológica, que inclui a geração de populações de células imunes reguladoras [52]. Juntos, numerosos mecanismos impedem a geração, bem como a execução de células T efetoras específicas do vírus.

Além das alterações na imunidade das células T, há também contribuições do próprio HBV para a persistência da infecção. Como já mencionado, o estabelecimento da forma de persistência extracromossômica, o DNA do VHB circular fechado e covalente, está associado à persistência viral. O cccDNA do HBV é extraordinariamente estável e pode servir como modelo para a expressão do gene viral e iniciar uma recuperação do vírus mesmo muito tempo após o término da replicação ativa do HBV [6].

Permanece uma questão em aberto se um desligamento da expressão do gene HBV após a exposição a citocinas pode ajudar os hepatócitos infectados a escapar da morte por células T efetoras específicas do vírus [53]. A apresentação de antígenos nas moléculas MHC I está tipicamente relacionada à expressão gênica em andamento e ao processamento de produtos ribossômicos defeituosos para apresentação em moléculas MCH-I [54,55], portanto, as consequências da interrupção da expressão gênica do HBV para subsequente reconhecimento pelo efetor T específico do vírus células permanece obscura.

Além disso, sob pressão imunológica, desenvolvem-se mutações de escape do HBsAg, que podem contribuir para a falha do controle imunológico contra a infecção pelo HBV, mesmo após a vacinação [56]. Uma vez que a depleção de células B pela terapia anti-CD20 leva à reativação da infecção por HBV [57], o controle contínuo do vírus por células B específicas do vírus parece ser uma parte importante do controle imunológico da infecção por HBV. No entanto, estudos recentes identificaram anticorpos amplamente neutralizantes que podem superar esses mutantes de escape e fornecer proteção [58].

Por outro lado, existe um grande número de antígenos virais expressos nos hepatócitos após a replicação viral ativa. Estudos recentes indicam que a expressão desses antígenos virais no fígado, em vez da secreção de antígenos virais e apresentação em células apresentadoras de antígenos não hepáticos, induz a tolerância imunológica específica do antígeno [59,60].

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