Interleucina-1 Links Fisiopatologia Autoimune e Autoinflamatória na Psoríase de Padrão Misto Parte 1

As doenças autoinflamatórias e autoimunes são caracterizadas por um sistema imune hipersensível com perda da regulação fisiológica endógena, envolvendo mecanismos patológicos autorreativos multifatoriais de natureza mono ou poligênica.

A falha nos mecanismos regulatórios desencadeia uma complexa rede de relações dinâmicas entre a imunidade inata e adaptativa, levando a processos autoinflamatórios e autoimunes coexistentes. A exposição prolongada a um gatilho ou uma alteração genética no nível dos receptores do sistema imunológico natural pode levar à ativação anormal do sistema imunológico inato, ativação do sistema adaptativo, perda da autotolerância e inflamação sistêmica.

A autoinflamação e a imunidade estão intimamente relacionadas. A inflamação é uma resposta do sistema imunológico, uma resposta protetora do corpo a objetos estranhos (incluindo bactérias, vírus, lesões, etc.). Quando o sistema imunológico detecta a invasão de substâncias estranhas, ele secreta mediadores inflamatórios e causa uma resposta inflamatória para destruir as substâncias estranhas invasoras. No entanto, se a resposta inflamatória for excessiva ou persistir por muito tempo, pode causar danos ao organismo e causar doenças autoimunes, como artrite e doença inflamatória intestinal. Portanto, manter o equilíbrio do sistema imunológico é muito importante para o controle da autoinflamação. Alimentação saudável, exercícios adequados e bom sono podem ajudar a melhorar a imunidade, manter o equilíbrio do sistema imunológico e prevenir a auto-inflamação. Desse ponto de vista, precisamos melhorar nossa imunidade. Cistanche tem o efeito de melhorar significativamente a imunidade. A pasta de carne é rica em uma variedade de substâncias antioxidantes, como vitamina C, vitamina C, carotenóides, etc. Esses ingredientes podem eliminar os radicais livres e reduzir a oxidação. Estresse, melhora a resistência do sistema imunológico.

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Os membros da família IL-1 ativam e regulam criticamente a diversidade e a plasticidade das respostas imunes inatas e adaptativas em condições autoimunes e/ou autoinflamatórias. O eixo IL-23/IL-17 é fundamental na comunicação entre a imunidade inata (IL-23-produzindo células mieloides) e a imunidade adaptativa (Th17- e IL{{5} } expressando CD8 mais células T). Na psoríase, essas citocinas são decisivas para as diferentes apresentações clínicas, seja como psoríase em placas (psoríase vulgar), psoríase pustulosa generalizada (psoríase pustulosa) ou formas mistas.

Essas formas refletem um gradiente entre a fisiopatologia autoimune com uma resposta imune adaptativa predominante e a fisiopatologia autoinflamatória com uma resposta imune inata predominante.

1. Introdução

As doenças autoinflamatórias e autoimunes são caracterizadas por hiperatividade do sistema imunológico, caracterizando-se tipicamente por um processo patológico contra-auto. São doenças sistêmicas e mono ou poligênicas. O sistema imune inato causa diretamente a inflamação tecidual em doenças autoinflamatórias. Uma desregulação imune adaptativa – contra si mesmo – é encontrada em doenças autoimunes. Ambos combinados estão presentes em doenças de padrão misto autoinflamatório-autoimune (Figura 1).

A caracterização anterior de doenças autoinflamatórias, a apresentação de forma mista mais recente (autoinflamação obrigatória-autoimune) e a contribuição variável dos processos autoinflamatórios subjacentes às vias de autoimunidade complicaram ainda mais a compreensão dos processos fisiopatológicos [1].

O sistema imunológico responde por vias independentes, exógenas (bactérias) ou endógenas (tecidos lesados), mas com comunicação cruzada.

A diversidade clínica das doenças imunes pode resultar da expressão variável de fatores autoinflamatórios e autoimunes na produção da doença, estabelecendo um espectro contínuo de padrões mistos [2].

Conectar moléculas ou agregados moleculares entre eles é fundamental para entender as interações entre doenças autoinflamatórias e autoimunes. Os membros da família IL-1 e o inflamassoma são componentes-chave na comunicação cruzada entre essas doenças com componentes mistos.

Mutações em genes relacionados ao inflamassoma têm sido associadas à autoinflamação. Este complexo multiproteico tem sido associado à autoimunidade órgão-específica, uma vez que um amplo espectro de sinais endógenos de perigo pode ativar produtos do inflamassoma, incluindo IL-1 , desencadeando vias de imunidade adaptativa [3].

A predisposição genética envolve muitos loci que codificam moléculas chave da via imune. Esses genes estão sob controle epigenético, influenciados por diversos fatores ambientais em indivíduos suscetíveis. A interleucina-1 parece ser um elo crítico entre doenças autoinflamatórias e autoimunes envolvendo mecanismos inatos e adaptativos.

As tendências para classificar e fornecer uma estrutura teórica para todas as doenças imunes que incluem natureza autoinflamatória e autoimune ainda se mantêm. No entanto, uma compreensão mais profunda das patologias imunomediadas é necessária antes de postular um modelo explicativo unificado.

Nesta revisão, examinamos o conhecimento atual sobre o papel inflamatório da família de citocinas IL-1, sua associação com o inflamassoma na regulação de distúrbios autoinflamatórios e autoimunes e a implicação subjacente da imunidade inata e adaptativa em doenças com uma patogenia mista padrão, com foco particular na psoríase [4].

2. A Família IL-1

Onze membros da família IL-1 participam da imunidade natural e contribuem para inflamações agudas e crônicas. A gravidade clínica resulta do equilíbrio entre os membros pró-inflamatórios e anti-inflamatórios da família IL-1 em algumas formas de doença reumática [5].

O IL-1 é o membro mais bem caracterizado da família de citocinas IL-1 e um potente mediador da inflamação na resposta imunoinflamatória. A família IL-1—IL-1 ; IL-1 ; IL-18; IL-33; IL-36 , e ; IL-37; e IL38—inclui fatores regulatórios que modificam a intensidade da resposta inflamatória como receptores chamariz, antagonistas de receptores e inibidores da sinalização da via inflamatória.

A identificação de múltiplas vias de regulação negativa da família IL-1/IL-1R destacou a necessidade de controle rígido do repertório da família IL-1 [6]. O papel fisiopatológico da IL-1 está bem estabelecido em doenças autoinflamatórias, e IL-1 e IL-18 estão criticamente associados à gravidade em várias patologias inflamatórias crônicas e autoimunes [7].

Os inflamassomas compreendem um complexo multimolecular de sensores intracelulares especializados. Mutações em genes relacionados ao inflamassoma têm sido associadas à autoinflamação e autoimunidade. Um amplo espectro de sinais endógenos de perigo pode ativar produtos do inflamassoma, incluindo IL-1 , desencadeando vias de imunidade adaptativa [3].

A transição fisiopatológica decorre do desequilíbrio entre as atividades pró-inflamatórias das citocinas IL-1 e seus mecanismos de controle.

Os membros da família IL-1 (Tabela 1) desempenham um papel fundamental na imunidade inata e adaptativa e na patogênese de doenças autoimunes e autoinflamatórias. Os membros da família de receptores semelhantes a IL-1R incluem moléculas de sinalização e reguladores negativos.

3. Psoríase: Um Caso Principal em Doenças de Psoríase de Padrão Misto

A psoríase é considerada uma doença inflamatória crônica sistêmica com base imunogenética que pode ser desencadeada extrínseca ou intrinsecamente [8,9]. A doença é caracterizada por interações críticas entre os componentes dos sistemas imunes adaptativo e inato [10, 11].

Nos últimos anos, um progresso notável foi feito em nossa compreensão das vias imunes críticas envolvidas na psoríase. Estudos genéticos mostraram que a suscetibilidade à psoríase envolve componentes dos sistemas imunológicos adaptativo e inato. A ativação de ambos os braços do sistema imunológico está implicada na psoríase da pele, enquanto as respostas imunes patogênicas adaptativas autoimunes predominam na psoríase em placas crônica e as respostas patogênicas autoinflamatórias inatas dominam nas formas pustulosas de psoríase, e outros subtipos clínicos abrangem um espectro entre placas e pustulares psoríase. Isso torna a psoríase uma doença mista autoimune e autoinflamatória, onde o equilíbrio entre as duas respostas determina a apresentação clínica [12].

A expressão relativa de mediadores inflamatórios, influenciada por diferentes membros da família IL-1, determina diferentes padrões subclínicos ao longo de um amplo espectro de transição que se estende de um tipo de psoríase em que o componente autoimune domina para outro em que o componente autoinflamatório domina. A psoríase em placas apresenta uma resposta imune adaptativa típica, com sinapse imune em órgãos linfoides secundários e funções inflamatórias efetoras leucocitárias adaptativas na pele.

Em contraste, a psoríase pustulosa generalizada é caracterizada por infiltração de fagócitos mediada por quimiotaxia aumentada e funções efetoras de fagócitos [13]. O eixo IL-23/IL-17 na psoríase destacou a forte interação entre as células do sistema imune inato (representadas pelas células apresentadoras de antígenos mieloides produtoras de IL-23-) com as células do sistema imune adaptativo sistema (representado por Th17- e IL-17-expressando células citotóxicas CD8 mais T). O equilíbrio entre IL-36 e IL-17 influencia parcialmente o perfil de expressão clínica (psoríase vulgar vs. psoríase pustulosa) [14] (Figura 2).

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