Hipercalciúria e função renal em crianças com hemofilia

Contato: Audrey Huaudrey.hu@wecistanche.com

S. RANTA et al

ResumoAdultos com hemofilia têm maior incidência de doenças crônicasrimdoença do que a população geral masculina. Recentemente, mostramos que crianças com hemofilia apresentam maior excreção urinária de cálcio e menor densidade mineral óssea em todo o corpo do que os controles, apesar da profilaxia com o concentrado de fator de coagulação deficiente, concentrações séricas de vitamina D comparáveis ​​às de crianças saudáveis ​​e estilo de vida fisicamente ativo. A hipercalciúria persistente pode resultar em nefrocalcinose erenalfunção. Este estudo procurou avaliar a persistência da excreção urinária de cálcio erimfunçãoem crianças com hemofilia. Investigamos retrospectivamente a excreção urinária de cálcio em 30 crianças com hemofilia (idade média de 12,5 anos) a partir de amostras consecutivas de urina durante um período de 2-anos. orenalavaliação incluiu amostras de sangue e urina, pressão arterial e ultra-som renal. Um grande número de crianças com hemofilia apresentou hipercalciúria intermitente. A hipercalciúria não foi associada à idade, gravidade da hemofilia ou hipercalciúria prévia.Rimfunçãoerenalultrassonografia foram normais, com exceção de suspeita derimcálculos em um paciente com hemofilia e hipercalciúria transitória. As concentrações de vitamina D melhoraram depois que as famílias receberam informações e recomendações sobre a substituição da vitamina D. Nossos achados indicam que a hemofilia per se predispõe à hipercalciúria que pode, por sua vez, afetar o conteúdo mineral ósseo erimfunção. Se intermitente com início na infânciahipercalciúriacontribui para hipertensão e complicações renais na idade adulta ainda precisa ser elucidado em estudos futuros.

Palavras-chavecrianças, hemofilia, hipercalciúria,rimfunção

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Introdução

As manifestações hemorrágicas mais típicas na hemofilia incluem sangramentos articulares e musculares, mas a hematúria também é um sintoma bem reconhecido que geralmente tem sido considerado de natureza benigna [1-3]. No entanto, os pacientes com hemofilia têm, em média, pressão arterial mais alta do que a população de comparação [4] e taxas específicas de idade de doenças crônicas.rimdoença em pessoas com hemofilia são maiores em todas as faixas etárias [5]. É importante ressaltar que o número de mortes observadas a esperadas porrenaldoença foi 50 vezes maior em pacientes adultos com hemofilia [6].

As razões subjacentes crônicasrenaldoença em pacientes com hemofilia são multifatoriais. Primeiro, crianças com hemofilia B submetidas a indução de imunotolerância (ITI) correm o risco de desenvolver síndrome nefrótica [7]. Em segundo lugar, a infecção crônica por HIV, hepatite B ou outros vírus transmitidos pelo sangue e seu tratamento podem predispor a complicações renais [8-11]. Terceiro, sangramento renal, especialmente com obstrução urinária devido à formação de coágulos após tratamento de hematúria com agentes antifibrinolíticos, pode prejudicarrimfunção[12,13].

Nosso estudo de caso-controle recentemente conduzido mostrou que, apesar da profilaxia intensiva precoce para hemofilia grave, estilo de vida ativo com participação em atividades físicas, níveis de vitamina D comparáveis ​​aos controles e ausência de infecções virais crônicas, as crianças com hemofilia tiveram excreção urinária de cálcio significativamente maior e maior concentração sérica de cálcio, em comparação com controles saudáveis ​​pareados por idade [14]. Nossos achados sugerem patologia esquelética primária, resultando em aumento da perda urinária de cálcio e alteração do metabolismo ósseo.

A hipercalciúria idiopática (HI) é uma condição bastante comum em crianças, com prevalência de 2,2 a 6,4 por cento [15,16]. A hipercalciúria idiopática está associada a hematúria, disúria, infecção do trato urinário, dor abdominal e nefrolitíase, bem como diminuição da densidade mineral óssea [17,18]. Também foi sugerido querenalo comprometimento tubular ocorre com mais frequência em crianças com HI [19]. Curiosamente, os pacientes com hemofilia têm uma prevalência maior de urolitíase do que a população em geral [20]. O objetivo deste estudo foi determinar se nossa observação anterior de hipercalciúria era um fenômeno transitório ou persistente e avaliarrimfunçãoem crianças com hemofilia.

Pacientes e métodos

Pacientes e protocolo de estudo

Este estudo longitudinal de centro único incluiu 30 pacientes com hemofilia acompanhados no Hospital Infantil da Universidade de Helsinque, Finlândia. Todos eles participaram de nossos estudos anteriores de saúde óssea 2009-2011 [14,21]. Após o primeiro estudo, a substituição de vitamina D foi recomendada para quase todos os pacientes de acordo com as diretrizes finlandesas atuais e a substituição de cálcio para aqueles com ingestão inadequada de cálcio. A alta excreção urinária de cálcio em jejum no primeiro estudo levantou preocupações de nefrocalcinose e urolitíase e, consequentemente, nos levou a avaliar arimfunçãoe reavaliar a excreção urinária de cálcio. As avaliações dos pacientes foram realizadas como parte do atendimento clínico normal; o Comitê de Ética em Pesquisa do Hospital Universitário de Helsinki aprovou a coleta de dados clínicos e resultados laboratoriais e de imagem dos prontuários dos pacientes e seu uso para fins de pesquisa.
Altura expressa em unidades de desvio padrão (DP), peso relativo (expresso como porcentagem do peso mediano para altura de acordo com gráficos de crescimento finlandeses) e pressão arterial por um dispositivo oscilométrico foram avaliados durante uma visita de acompanhamento hospitalar. Amostras de sangue e ultrassonografia dorinsforam obtidos na mesma visita. As análises de urina foram obtidas a partir das segundas amostras de urina na mesma visita e repetidas na visita subsequente (referidas como primeira e segunda amostras). O tamanho dorinsfoi medido como um único comprimento longitudinal máximo de cada rim e foi comparado com os valores de referência publicados [22].

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Medições laboratoriais

The following laboratory tests were performed: blood cell count, serum 25-hydroxy vitamin D (25-OHD), plasma ionized calcium (Ca), serum potassium (K), serum sodium (Na), plasma phosphate (Pi), plasma creatinine (Crea), plasma urea, venous blood gas analysis for pH, bicarbonate (HCO3) and carbon dioxide (CO2) and plasma parathyroid hormone (PTH). The concentration of calcium (U-Ca), phosphate (U-Pi), magnesium (U-Mg) and creatinine (U-Crea) and glucose and beta2-microglobulin were measured from spot urine samples. Urine tests to reveal pH, glucose, ketones, nitrites, bacteria, protein and red or white blood cells as well as microscopic analysis of the urine were also performed. Hypercalciuria was defined as U-Ca/Crea >0.8 mmol mmol-1 for children 5–7 years and >00,60 mmol-1 para crianças com mais de 7 anos [23]. Todas as medições de sangue e urina foram analisadas no Laboratório Central do Hospital Universitário de Helsinque. Os resultados foram comparados com os valores de jejum obtidos durante um estudo anterior de saúde óssea na mesma coorte, referido como linha de base [14]. Para comparação, a concentração de U-Ca, U-Pi e U-Crea em jejum estava disponível de 186 escolares e adolescentes finlandeses aparentemente saudáveis ​​do mesmo distrito com idades entre 7 e 18 anos (mediana de 12,9 anos); 43 por cento eram meninos [24].

análise estatística

As análises estatísticas foram realizadas com SPSS para Windows, Versão 19.0 para Windows (SPSS Inc. Chicago, IL, EUA). As comparações foram realizadas com o teste t de amostras independentes. A correlação de Pearson foi utilizada para identificar associações entre as variáveis. Se as variáveis ​​não fossem normalmente distribuídas, os testes não paramétricos correspondentes eram aplicados. Os resultados são expressos como médias com intervalo de confiança de 95 por cento ou SD. P <0.05 foram="" considerados="">

MelhorarFunção renal--Cistancheacteósido

Resultados

Doentes e dados antropométricos O grupo de estudo final incluiu 30 rapazes hemofílicos (3 hemofilia A ligeira, 3 hemofilia A moderada, 3 hemofilia B moderada, 16 hemofilia A grave e 5 hemofilia B grave) com idades compreendidas entre os 5 e os 18 anos. Com exceção de dois pacientes, todos eram caucasianos. As características antropométricas são apresentadas na Tabela 1. Dezoito (60 por cento ) pacientes apresentaram peso normal para estatura de acordo com os padrões de base populacional (porcentagem de peso ajustado para altura entre -10 por cento e mais 20 por cento ).
Vinte e dois pacientes estavam em tratamento contínuo regular. A terapia profilática do fator de coagulação na hemofilia A é tipicamente 20–40 UI kg-1 três vezes por semana ou em dias alternados e na hemofilia B, 30–50 UI kg-1 duas vezes por semana ou a cada três dias. Os oito pacientes restantes com hemofilia moderada ou leve estavam em tratamento sob demanda.

Cinco pacientes com hemofilia A grave e um com hemofilia B grave (29 por cento dos pacientes com hemofilia grave) tinham histórico de inibidores; todos foram imunotolerizados com sucesso. Nenhuma das crianças tem infecção por hepatite B, C ou HIV. Nenhum dos pacientes tinha histórico de hipertensão arterial. Um paciente com hemofilia B moderada e um paciente com hemofilia A leve apresentaram um episódio de hematúria macroscópica.

Calciúria e homeostase do cálcio

Em nosso estudo anterior, observamos hipercalciúria [14]. Seguimos agora a excreção urinária de cálcio em duas amostras de urina pontuais subsequentes. O tempo médio entre as amostras foi de 15 meses (intervalo de 5-22 meses) e 12 meses (intervalo de 7-13 meses). A mediana do tempo total de acompanhamento foi de 20 meses (média de 22, intervalo de 13 a 32 meses). Oito (27 por cento) e quatro (22 por cento) pacientes com hemofilia apresentaram hipercalciúria na primeira e segunda amostras, respectivamente. Em comparação, 6/186 (3 por cento ) de crianças escolares finlandesas saudáveis ​​ou 2/72 (3 por cento ) meninos de 7 a 18 anos da mesma região tinham hipercalciúria [24] (Fig. 1). A excreção média de cálcio na urina foi significativamente maior nas amostras de pacientes (n=77) em comparação com os valores na população controle (média U-Ca/Crea 0,40 e 0,19 respectivamente, Mann-Whitney U -teste; P<=0.001). urinary="" calcium="" excretion="" was="" not="" associated="" with="" age,="" weight,="" prophylaxis="" or="" history="" of="" inhibitors.="" urinary="" calcium="" excretion="" correlated="" inversely="" with="" pth="" (r="-0.393," p="0.032)" and="" positively="" with="" urinary="" magnesium="" excretion="" (r="0.561," p="0.002)." however,="" no="" correlation="" between="" 25-ohd="" and="" urinary="" calcium="" excretion="" could="" be="" detected="" (r="-0.022," p="0.909)." the="" children="" with="" hypercalciuria="" had="" significantly="" lower="" pth="" (mean="" 22,="" range="" 14–30)="" than="" those="" without="" hypercalciuria="" (mean="" 32,="" range="" 20–51)="" (p="0.015)," but="" no="" significant="" differences="" in="" 25-ohd="" concentrations="" (mean="" 25-ohd="" concentrations="" 61="" and="" 63="" nmol="" l-1="" respectively,="" p="0.780)." interestingly,="" the="" higher="" urinary="" calcium="" excretion="" was="" not="" a="" consistent="" phenomenon;="" only="" one="" of="" the="" patients="" with="" hypercalciuria="" in="" the="" first="" sample="" had="" had="" hypercalciuria="" previously.="" two="" patients="" who="" had="" hypercalciuria="" on="" the="" second="" sample="" also="" had="" hypercalciuria="" in="" the="" first="" study="" (baseline)="" but="" normal="" urinary="" calcium="" excretion="" in="" the="" first="">

As concentrações séricas médias de 25-OHD foram significativamente maiores no acompanhamento em comparação com a linha de base (P<=0.001), the="" median="" concentration="" being="" 46="" nmol="" l-1="" (range="" 18–90)="" and="" 62="" (range="" 36–93)="" at="" baseline="" and="" during="" follow-up="" respectively.="" the="" concentration="" was="" suggestive="" of="" vitamin="" d="" insufficiency=""><50 nmol="" l-1)="" in="" 5="" patients="" (17%)="" compared="" to="" 14="" (47%)="" at="" baseline.="" none="" of="" the="" patients="" had="" severe="" vitamin="" d="" deficiency=""><25 nmol="" l-1),="" whereas="" previously="" two="" boys="" (7%)="" had="" severe="" vitamin="" d="" deficiency.="" even="" when="" the="" 13="" serum="" 25-ohd="" values="" that="" were="" obtained="" during="" the="" sunny="" season="" between="" may="" and="" september="" were="" excluded="" from="" the="" analyses,="" the="" difference="" in="" 25-ohd="" levels="" remained="" (median="" concentrations="" 43="" and="" 62="" for="" baseline="" and="" follow-up,="" respectively,="" p="" <="" 0.006).="" 25-ohd="" concentrations="" correlated="" positively="" with="" the="" first="" 25-ohd="" measurement="" (r="0.416," p="">

Fig. 1. Excreção urinária de cálcio (U-Ca/Crea) em amostras pontuais de urina de 72 meninos finlandeses saudáveis ​​com idades entre 7 e 18 anos e pacientes no estudo de saúde óssea anterior e em duas ocasiões separadas posteriormente. Ca, Cálcio; Crea, Creatinina; F/U, acompanhamento.

Função renal, pressão arterial e achados de imagem

Os tamanhos médios para a direita e esquerdarinsde todos os pacientes estavam dentro dos limites normais. O ultrassom dorinsnão revelou quaisquer alterações estruturais ou sinais de nefrocalcinose. No entanto, um menino de {0}}anos de idade com hemofilia A grave e hipercalciúria transitória em uma das três amostras tinha uma estrutura hiperecogênica de 0,5 cm em seu lado esquerdorenalpélvis sugerindo umrenalpedra. Não havia sinais de nefrocalcinose em seurins. Ele não apresentou nenhum sintoma de dor abdominal ou hematúria macroscópica e o número de eritrócitos na urina era normal. Com exceção de quatro meninos com pressão arterial levemente elevada, a pressão arterial dos pacientes era normal para a idade [25]. No entanto, três dos quatro pacientes com pressão arterial levemente elevada apresentaram valores normais em medições anteriores ou subsequentes, enquanto um menino de 16-anos de idade com histórico de inibidores e histórico familiar de hipertensão apresentou pressão arterial sistólica levemente elevada em dois medições subsequentes (percentil de pressão arterial sistólica 95 por cento).

Na primeira amostra de urina, sete pacientes (25 por cento) apresentaram excreção de fosfato acima dos valores de referência [23]. Todos os três pacientes com hipermagnesiúria apresentaram hiperfosfatúria simultânea e dois deles também apresentaram hipercalciúria. A hiperfosfatúria não foi associada a PTH elevado. Apenas um paciente (5 por cento) apresentou hiperfosfatúria na segunda amostra, também apresentou hipercalciúria concomitante. O aumento da excreção de magnésio na urina não foi observado na segunda amostra de urina.
Medições de soro e plasma derimfunçãoestavam dentro dos valores normais de referência para a idade (Tabela 1). A beta2-microglobulina em amostras de urina foi<0.3 lg="" ml-1="" in="" all="" patients.="" none="" of="" the="" patients="" had="" significant="" glucosuria.="" the="" severity="" of="" the="" treatment="" regimen="" of="" haemophilia="" (prophylaxis="" vs.="" on-demand="" treatment)="" did="" not="" correlate="" with="" the="" number="" of="" erythrocytes="" in="" the="" spot="" urine="" sample="" or="" the="" urinary="" mineral="" (ca,="" pi,="" mg)="" excretion.="" there="" were="" no="" significant="" differences="" between="" patients="" with="" prophylaxis="" and="" on-demand="" treatment="" in="" serum="" 25-ohd,="" plasma="" pth,="" ph,="" crea,="" urea="" or="" urinary="">

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Discussão

Vários estudos anteriores mostraram que pacientes adultos com hemofilia têm maior incidência de hipertensão erenaldoenças, bem como anormalidades estruturais [1–3,5]. O significado da hematúria subjacente ao comprometimentorimfunçãopermanece controverso. Os estudos sobrerimfunçãona hemofilia envolveram adultos. Como os grupos de pacientes diferem uns dos outros em termos de disponibilidade de profilaxia, tratamento e infecções virais, tem sido difícil tirar conclusões sobre os fatores subjacentes à hipertensão erenalmudanças. Até onde sabemos, não há estudos prévios sobrerimfunçãoem crianças com hemofilia. Mais estudos longitudinais são necessários para avaliarrimfunçãocom mais precisão para encontrar os primeiros sinais de comprometimento e identificar os fatores predisponentes.

Recentemente, mostramos que, embora a densidade mineral óssea em meninos com hemofilia esteja dentro da faixa normal, ela tende a ser menor do que em seus pares saudáveis, apesar de níveis semelhantes de vitamina D, ingestão de cálcio e escores de atividade física. Embora a menor intensidade de atividade física parecesse uma explicação viável, ela não explicava sozinha a diferença. É importante ressaltar que nosso estudo identificou a hipercalciúria como um novo fator de risco para a saúde óssea prejudicada na hemofilia. Isso sugere patologia esquelética primária resultando em aumento da perda urinária de cálcio e metabolismo ósseo alterado. A conexão entre hipercalciúria e densidade mineral óssea reduzida está bem estabelecida. No entanto, mesmo crianças saudáveis ​​com excreção urinária de cálcio a longo prazo na extremidade superior da faixa normal podem estar em risco de redução da massa ou força óssea [26]. Além disso, a urolitíase pode predispor os pacientes arimfunçãoe pode exigir intervenções cirúrgicas [27]. Ao contrário do nosso achado anterior, o aumento da excreção urinária de cálcio não foi observado em crianças turcas com hemofilia [28].

Neste estudo, examinamos arimfunçãoe excreção pontual de cálcio na urina durante um período de 2 anos em 30 crianças finlandesas com hemofilia. Nossos resultados confirmam nosso achado anterior de maior excreção urinária de cálcio e hipercalciúria em crianças com hemofilia. Curiosamente, enquanto a tendência à maior excreção urinária de cálcio era óbvia no nível do grupo, a hipercalciúria prévia não tinha valor preditivo no nível individual. No entanto, uma proporção significativa dos pacientes apresentou aumento intermitente da excreção de cálcio na urina, mas sua presença variou com o tempo. Os mecanismos por trás da alta excreção urinária de cálcio em crianças com hemofilia permanecem obscuros. No entanto, nossos resultados sugerem que fatores ambientais, como nutrição, ou a tendência de sangramento subjacente contribuem para o aumento da excreção urinária de cálcio. Também observamos na primeira amostra de seguimento de urina um número elevado de pacientes com fosfatúria aumentada, o que tem sido associado a uma tendência a fraturas em crianças [29]. Tem sido sugerido que mesmo crianças assintomáticas com hemofilia apresentam micro-hemorragia [30], o que poderia ser um possível mecanismo por trás da alteração da homeostase cálcio-fosfato.
A excreção de cálcio na urina também varia em indivíduos saudáveis ​​devido a influências nutricionais (por exemplo, ingestão de sal, ingestão de proteínas e carga ácida da dieta) [26]. Registros alimentares detalhados antes das análises de urina em estudos futuros podem lançar alguma luz sobre a influência da nutrição na hipercalciúria em crianças com hemofilia. No entanto, como a homeostase do cálcio é estritamente regulada por vários hormônios e nenhum dos pacientes apresentou ingestão excessiva de cálcio, toxicidade da vitamina D ou hiperparatireoidismo, é inesperado encontrar hipercalciúria significativa em uma proporção tão grande de pacientes. Anteriormente, detectamos que as crianças com hemofilia tinham concentrações séricas de cálcio total significativamente mais altas do que os controles, o que pode induzir a redução do PTH e, consequentemente, maior excreção de cálcio na urina [14].

Ghosh et ai. [20] relataram uma prevalência significativamente maior de urolitíase em hemofílicos em comparação com a população geral. De fato, em nosso grupo de estudo relativamente pequeno, um menino com hemofilia e hipercalciúria teve suspeita derimpedra. Como a ênfase principal deste
estudo foi sobre a excreção urinária de cálcio, optamos por investigarrinspor ultra-som. Não foram detectadas alterações estruturais no trato urinário. Os relatos anteriores com alta incidência derenalanormalidades na hemofilia são baseadas em urografia e pacientes adultos [2,31]. Em contraste, nosso grupo de estudo é composto por crianças que tiveram profilaxia precoce e relativamente poucos sangramentos e isso pode explicar a discrepância entre as observações.
A pressão arterial foi ligeiramente elevada em um dos pacientes em três ocasiões distintas. Como a prevalência de hipertensão entre adolescentes é de 3,2 por cento [32], concluímos que a ocorrência de hipertensão não foi inesperadamente alta em nosso grupo de pacientes. No entanto, nossa estimativa é baseada principalmente em uma única medição. Medidas repetidas devem ser obtidas para avaliar adequadamente a pressão arterial em pacientes com hemofilia.
Nossos pacientes receberam informações sobre osteoporose em conexão com o estudo anterior. A substituição de vitamina D foi recomendada para quase todos os pacientes e a substituição de cálcio para apenas um subconjunto com ingestão inadequada de cálcio na dieta. Consequentemente, os pacientes apresentaram níveis mais elevados de vitamina D na medida de controle, sugerindo que as informações e recomendações tiveram um efeito benéfico. No entanto, apenas dois pacientes apresentaram níveis de vitamina D acima de 80 nmol L-1, o que é considerado ótimo e cinco pacientes apresentaram níveis de vitamina D abaixo de 50 nmol L-1. Portanto, a dose recomendada de substituição de vitamina D pode ser inadequada para elevar os níveis de vitamina D para concentrações ideais, e é aconselhável monitorar os níveis de vitamina D mesmo para pacientes com substituição. Por outro lado, como a vitamina D aumenta a absorção intestinal de cálcio, pode subsequentemente promover a excreção urinária de cálcio e predispor à urolitíase [33]. Os estudos sobre o papel da vitamina D na hipercalciúria erimformação de cálculos são contraditórias [34-37]. Em nosso estudo, não houve correlação entre os níveis de vitamina D e a excreção urinária de cálcio. No entanto, a concentração ideal de vitamina D na hemofilia ainda não foi definida.

Em conclusão, os resultados do nosso estudo indicam que, emborarimfunçãoem meninos com hemofilia é normal, eles tendem a aumentar a excreção urinária de cálcio. Esse achado sugere que a hemofilia predispõe à hipercalciúria, apesar da profilaxia, que por sua vez pode contribuir para o desenvolvimento da osteoporose e aumentar o risco de urolitíase. No entanto, as causas por trás das aberrações no metabolismo do cálcio em crianças com hemofilia e suas implicações clínicas precisam ser abordadas em mais estudos. Embora não haja grandes anormalidades narimfunçãoforam observados em nossa coorte, nossos achados indicam a necessidade de examinar a excreção urinária de cálcio, monitorar a pressão arterial em adolescentes e rastrear por ultrassonografia urolitíase e/ou nefrocalcinose em crianças com hipercalciúria intermitente ou persistente.

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Reconhecimentos

Este estudo foi financiado por doações da Academia da Finlândia, Fundação Finlandesa de Pesquisa Pediátrica, Fundação Sigrid Juselius, Fundação de Pesquisa Folkha¨lsan e Fundos de Pesquisa do Hospital Universitário de Helsinque, todos em Helsinque, Finlândia.

Contribuições do autor

SR escreveu o artigo e realizou as análises estatísticas, HVa avaliou arimfunçãomedições e contribuiu para a redação do manuscrito, HVi realizou as análises estatísticas e contribuiu para a redação do manuscrito, AM coletou os dados clínicos e contribuiu para a redação do manuscrito, OM contribuiu para a redação do manuscrito. Todos os autores desenharam o estudo e leram, editaram e aprovaram o manuscrito final.

Divulgações

Os autores afirmaram que não tinham interesses que pudessem ser percebidos como conflituosos ou tendenciosos.

De: 'Hipercalciúria e função renal em crianças com hemofilia' por S. RANTA et al

---© 2012 Blackwell Publishing Ltd Hemofilia (2013), 19, 200--205 DOI: 10.1111/hae.12021

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