Grupo I MGluRs na terapia e diagnóstico da doença de Parkinson: foco no subtipo MGluR5 parte 1

Abstrato

Demonstrou-se que os receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs; membros da classe C G-receptores acoplados à proteína) modulam a neurotransmissão excitatória, regulam os níveis de glutamato extracelular pré-sináptico e modulam os canais iônicos pós-sinápticos nas espinhas dendríticas. Verificou-se que os mGluRs ativam inúmeras vias de sinalização para regular a formação de sinapses, potencialização de longo prazo, autofagia, apoptose, necroptose e liberação de citocinas pró-inflamatórias. Um padrão de expressão notório de mGluRs tem sido evidente em várias doenças neurodegenerativas, incluindo doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington e esquizofrenia. Entre os vários mGluRs, o mGluR5 é um dos tipos mais investigados de alvos terapêuticos prospectivos e ferramentas de diagnóstico potenciais em doenças neurodegenerativas e distúrbios neuropsiquiátricos. Pesquisas recentes mostraram que os radioligantes mGluR5 podem ser uma ferramenta potencial para avaliar a progressão da doença neurodegenerativa e rastrear as respectivas propriedades cinéticas das drogas. Este artigo fornece informações sobre os mGluRs do grupo I, especificamente mGluR5, na progressão e possível terapia para DP.

Palavras-chave

sinalização de glutamato; receptores metabotrópicos de glutamato; receptores acoplados à proteína C G; doenças neurodegenerativas; tomografia por emissão de pósitrons; radioligandos;Benefícios Cistanche.

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Introdução

O glutamato, o neurotransmissor excitatório mais importante do sistema nervoso central (SNC) dos mamíferos, tem um papel crítico no desenvolvimento da memória e da plasticidade sináptica. No entanto, a hiperativação do glutamato pode preceder e/ou exagerar a patologia da doença neurodegenerativa [1,2]. Existem dois receptores de glutamato distintos, nomeadamente os receptores de glutamato ionotrópicos (iGluRs) e os receptores de glutamato metabotrópicos (mGluRs). Ao contrário dos iGluRs, que são canais iônicos controlados por ligantes que promovem a neurotransmissão excitatória rapidamente [3], os mGluRs promovem o desacoplamento da proteína G. Os mGluRs desacoplam G - G-proteínas e aumentam o nível do segundo mensageiro intracelular mediado por G ou a regulação do canal iônico mediado por G e estimulam vias não canônicas [4,5]. Os mGluRs pertencem aos receptores acoplados à proteína G classe c (GPCRs) e, até agora, oito subtipos foram identificados. Esses subtipos são divididos em três subcategorias de acordo com fenótipos e sinalização intracelular [6-8]. O grupo I consiste em mGluR1 e mGluR5 que se acoplam às proteínas G q/11 G, promovendo o efluxo intracelular de Ca2 plus [9,10]. Grupo II contém mGluR2 e mGluR3; e mGluR4, mGluR6, mGluR7 e mGluR8 pertencem ao grupo III mGluRs [8]. Ambos os mGluRs do grupo II e III regulam negativamente a adenilil ciclase via G i, e podem inibir a liberação de glutamato ou ácido -aminobutírico (GABA) via ação de auto-receptor [11].

A doença de Parkinson (DP), a segunda doença neurodegenerativa mais prevalente, caracteriza-se por manifestação de incapacidade motora e não motora, sendo esta doença neurodegenerativa crônica progressiva afeta principalmente pessoas idosas, mas também pode afetar pessoas mais jovens. Evidências crescentes sugerem que o glutamato e a dopamina regulam a neurotransmissão nos sistemas nigroestriatal, mesocortical e mesolímbico [1-4]. No entanto, essa sinalização mútua demonstrou afetar conspicuamente a DP [5], onde o aumento da expressão de mGluR levou ao envenenamento de neurônios dopaminérgicos na substância negra [6]. O aumento da liberação de glutamato, na condição patológica, devido ao comprometimento da recaptação de glutamato na membrana pré-sináptica, aumenta a concentração extracelular de glutamato. A liberação excessiva de glutamato pode aumentar a concentração de Na+ e Ca2+, e isso pode induzir diretamente a morte celular neuronal e a neurodegeneração na DP. Além disso, a micróglia ativada e os astrócitos reativos podem exacerbar a condição, aumentando o grande volume de glutamato liberado.

Evidências consideráveis ​​indicam que a inibição farmacológica por antagonistas glutamatérgicos ou modulação alostérica negativa de mGluRs do grupo 1 demonstrou proteger os neurônios dopaminérgicos e melhorar a discinesia em modelos animais de DP [12-14]. O direcionamento específico do mGluR5 pode melhorar o comprometimento motor e/ou cognitivo. Esses estudos sugerem que as anomalias na expressão do mGluR do grupo 1 podem ter uma conexão patológica com a progressão ou exagero da DP; portanto, os receptores de glutamato são alvos interessantes para o desenvolvimento de novas drogas.

A avaliação de pacientes com DP e cérebros de animais relatou regulação positiva da expressão de mGluR5, que está proporcionalmente relacionada aos níveis elevados de agregação de -sinucleína (S) [15], uma marca registrada bem conhecida da DP. Em contraste, alguns estudos relataram que o S se liga seletivamente ao mGluR5, não ao mGluR3, em sua região N-terminal e estimula a neuroinflamação mediada pela microglia [16]. Pequenos estudos de um único local de um radiofármaco altamente específico de mGluR5 na DP foram conduzidos para esclarecer a conexão patológica; no entanto, o resultado é complicado ou inconclusivo [17,18]. Esta revisão discute as descobertas mais recentes sobre mGluR5 na progressão da DP, destacando sua importância na concepção de novas terapêuticas e no diagnóstico da DP.

Comprimidos Cistanche

Localização de mGluRs do Grupo I no cérebro

Os membros do grupo I mGluRs estão espalhados por todo o cérebro. O mGluR1 é altamente expresso nos neurônios do córtex cerebelar, bulbo olfatório, septo lateral, globo pálido, núcleo entopeduncular, pálido ventral, núcleo pré-óptico magnocelular e núcleos talâmicos [19-21]. O mGluR5 é expresso principalmente no telencéfalo, especificamente no córtex cerebral, hipocampo, subículo, bulbo olfatório, corpo estriado, núcleo accumbens e núcleo septal lateral [22-24]. Uma alta expressão de mGluR5 pode ser observada no corno dorsal superficial da medula espinhal [8]. Na região CA3 do hipocampo, cerebelo, bulbo olfatório e tálamo, observou-se que mGluR1 é altamente expresso, enquanto mGluR5 tem alta expressão nas regiões CA1 e CA3 do hipocampo, córtex, corpo estriado e bulbo olfatório [25] . Um estudo comparativo usando cérebros de ratos e macacos mostrou que a expressão de mGluR1 de alta densidade foi encontrada na membrana plasmática, enquanto uma quantidade maior de mGluR5 foi expressa no compartimento intracelular da substância negra. Os mGluRs do grupo I ligados à membrana plasmática são principalmente extra-sinápticos ou expressos no corpo principal de sinapses simétricas, GABAérgicas e estriatonigrais em ratos e macacos [21].

Ambos os receptores mostraram variação específica de subtipo em sua localização e expressão durante o desenvolvimento do cérebro [26,27]. Por exemplo, a expressão de mGluR1 aumenta gradualmente tanto no hipocampo quanto no neocórtex durante a fase de desenvolvimento [26]. No córtex, a expressão de mGluR5a atinge um pico durante a segunda semana pós-natal e cai posteriormente [26], enquanto o nível de mRNA de mGluR5b aumenta após o nascimento, e esse subtipo é predominantemente expresso em adultos [28].

O padrão de ativação e expressão dos mGluRs do grupo I pode ter um papel regulador em vários aspectos da neurogênese e sinaptogênese durante a fase de desenvolvimento do córtex [28,29]. Um padrão de distribuição de mGluRs do grupo I em uma região do cérebro relaciona-se com suas funções distintas. A análise microscópica de mGluR1 e mGluR5 mostrou que eles estão localizados fora das membranas pós-sinápticas no anel perisináptico ao redor das junções sinápticas [30]. Os mGluRs do Grupo I também estão presentes em células periféricas fora do cérebro, regulando a sinalização nociceptiva e a dor inflamatória [31].

Em termos de especificidade celular, embora a maioria dos mGluRs sejam expressos nas células neuronais, excepcionalmente, mGluR3 e mGluR5 foram expressos nas células gliais em todo o cérebro. No entanto, a variação genotípica celular seria a razão da diferença na expressão de mGluRs em diferentes tipos celulares. Para esclarecer esse contexto e estabelecer um banco de dados de intensidade de expressão de mGluRs em diferentes tipos de células no córtex, Zhang et al. (2014) [32] conduziram um transcriptoma de alta resolução usando RNA-Seq de neurônios purificados, astrócitos, micróglia e vários estados de maturação de oligodendrócitos do córtex de camundongos. Esse estudo indica que o mGluR1 é expresso principalmente em neurônios, enquanto o mGluR5 tem expressão mais intensa nos astrócitos do que nos neurônios do córtex.

Sinalização de mGluRs do Grupo I no cérebro

Sinalização Básica de Grupo I mGluRs

Ambos os membros do grupo I mGluR contêm um domínio extracelular para ligação de ligante natural e um domínio de sete transmembrana (7TM) para ligação de modulador alostérico sintético. O sítio de ligação do ligante mGluR1 possui uma estrutura cristalina que separa dois domínios globulares por uma região de dobradiça e expressa a forma ativa ou de repouso dos receptores abrindo ou fechando, respectivamente, na ausência de um ligante [33]. As estruturas cristalinas humanas mGluR1 e mGluR50 s do domínio 7TM isolado foram bem estudadas [34,35]. Curiosamente, esses estudos estruturais descobriram que o mGluR1 tem uma grande confirmação em gancho na 2ª posição do loop extracelular, como os GPCRs de classe A. Outra observação interessante foi que a região transmembrana de mGluR1 pode formar um dímero por interações TM1-TM1 e essas interações são estabilizadas por moléculas de colesterol [34].

Foi relatado que a ativação de mGluR do Grupo I induz uma miríade de respostas oscilatórias de frequências distintas, em grande parte devido a um único resíduo de aminoácido no domínio de acoplamento da proteína G de mGluR1 (D854) e mGluR5 (T840) [25]. Além disso, o conteúdo lipídico da membrana plasmática pode influenciar a atividade dos mGluRs do grupo I. Ambos os membros deste grupo foram vistos presentes em membranas com um ambiente lipídico aumentado [36,37]. No entanto, nenhum desses receptores foi associado às jangadas ricas em lipídios, sugerindo que a associação pode ser transitória. Um estudo relatou que essa associação entre lipid raft e mGluR1 depende do conteúdo de colesterol da membrana e pode ser melhorada pela ligação do agonista [38]. O TM5 e a terceira alça intracelular do receptor possuem um motivo de ligação ao colesterol que aumenta os níveis de colesterol na membrana, aumentando a ativação do receptor mediada por agonistas. No entanto, a depleção no nível de colesterol inibe a ativação da sinalização da quinase regulada por sinalização extracelular (ERK) dependente de mGluR1- [25,38]. Esses dados indicam associação e regulação positiva da ativação da sinalização do mGluR do grupo I pelas jangadas lipídicas e colesterol da membrana.

Herba Cistanche

Os mGluRs do Grupo I são acoplados positivamente à proteína G G q/11, que a jusante estimula a fosfolipase C 1 (PLC 1) e ativa diacilglicerol (DAG) e inositol-1,4,5-trifosfato (PI3). Os receptores IP3 (IP3R) então desencadeiam a liberação intracelular de Ca2 plus [8], enquanto o DAG na membrana plasmática, junto com o Ca2 plus extracelular, ativa a proteína quinase C (PKC) e ativa a fosfolipase D (PLD), fosfolipase A2 (PLA2) , e vias de proteína quinase ativada por mitogênio (MAPKs) [39]. A ativação de PKC via mGluR5 também pode estimular NMDAR [40]. No entanto, a ativação dependente do receptor N-metil-D-aspartato (NMDAR) de calcineurina, uma fosfatase dependente de canal de Ca2 mais, reverte a dessensibilização mediada por PKC de mGluR5 [41]. Além disso, mGluR1 pode regular positivamente a cascata NMDAR em neurônios corticais através da ativação de tirosina quinase (Pyk2) rica em prolina dependente de Ca2 plus -, calmodulina e Src [42]. Além disso, as interações de proteínas Homer mediadas por mGluR1/5- também são significativas. Homer pode fosforilar IP3 e ativar receptores de rianodina e proteínas Shank, que fazem parte do complexo de proteínas NMDAR [43,44]. O acoplamento das proteínas Homer e mGluR1/5 também ativa Akt via envolvendo fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K), quinase dependente de fosfoinositídeo (PDK1) e intensificador de PI3K (PIKE), o que leva à neuroproteção (Figura 1) [45 ,46]. Embora os mGluRs do grupo I se liguem a G q/11, a superexpressão desses receptores mostrou acoplamento a G s e G i/o também. Da mesma forma, foi demonstrado que mGluR1a se acopla a G i/o, levando à estimulação de cAMP em células superexpressas de ovário de hamster chinês (CHO) [47]. Este exemplo sugere que os mGluRs do grupo I podem se acoplar a uma variedade de proteínas G, e entendê-los pode revelar mecanismos de receptores endógenos na forma nativa, o que também pode levar à compreensão desses mecanismos de receptores in vivo.

Além disso, mGluRs do grupo I também modulam a cascata de sinalização de ERK por meio da liberação de Ca2 plus estimulada por IP3-, proteínas Homer e Pyk2 [48,49]. A ativação de ERK é importante para a modulação do crescimento, diferenciação e sobrevivência celular, bem como o incremento de fatores neurotróficos, como o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) [50], indicando que a neuroproteção mediada por mGluR do grupo I pode depender da ativação de sinalização ERK. No entanto, como discutido acima, mGluR5 é mais expresso em células gliais do que em neurônios, especificamente nos astrócitos (Figura 2), onde formam complexos com IP3 e aumentam o Ca2 plus intracelular para facilitar a liberação de glutamato e contribuir para a apoptose dos astrócitos [ 51–54]. Estudos também descobriram que a ativação de mGluR5 em astrócitos corticais e hipocampais pode estimular vias MAPK e sinalização PLD [55,56]. A ativação seletiva de mGluR5 por um agonista inibe a ativação microglial e a neuroinflamação e neurotoxicidade associadas através da via de transdução de sinal G q [57].

Dessensibilização e Tráfico de mGluR Grupo I

Muitos GPCRs sofrem dessensibilização por meio da ativação da via do segundo mensageiro para proteger os receptores da superestimulação prolongada. A dessensibilização resulta do desacoplamento de um GPCR específico da respectiva proteína G envolvida. Vários mecanismos de dessensibilização de GPCR foram avaliados e as observações sugerem que o processo depende de vários fatos, incluindo o tipo de receptor, tipo de ligante e tipo de sistema [59-61]. A fosforilação desempenha um papel crucial em algumas dessensibilizações de GPPCR; a fosforilação leva o receptor a se ligar a proteínas adaptadoras, como a -arrestina, que interfere no acoplamento da proteína G e leva à geração da via do segundo mensageiro [59]. Para outros, a endocitose desempenha um papel crucial na dessensibilização [61].

Várias dessensibilizações dependentes de quinase de mGluRs do grupo I foram testadas até agora, e foi observado que a PKC é importante na dessensibilização mediada por agonistas de mGluRs do grupo I. Por exemplo, a fosforilação de mGluR1a por PKC leva à dessensibilização do receptor [62]. Curiosamente, a ativação de PKC demonstrou afetar a via mGluR1 acoplada a G q, mas não afeta o acoplamento do receptor à via cAMP. Esses dados indicam dessensibilização seletiva de mGluR1 via ativação de PKC [10]. A dessensibilização do mGluR5 foi bem estudada em vez do mGluR1. A presença de vários resíduos de serina/treonina em mGluR5 está presumivelmente envolvida no processo de dessensibilização mediado por PKC. O mGluR5 tem um sítio de ligação à calmodulina e, no estado basal, a calmodulina interage com o mGluR5 na região dos sítios de resíduos de aminoácidos S881 e S890 do receptor, e PKC demonstrou fosforilar esses dois sítios de ligação [63]. Em contraste com a inibição mediada por PKC da ligação da calmodulina ao mGluR5 via fosforilação, a calmodulina pode inibir a fosforilação dependente de PKC do receptor [64]. Esses dados sugerem que a fosforilação dependente de PKC e a ligação da calmodulina se contrabalançam. A PKA, outra proteína quinase dependente de segundo mensageiro, mostra o efeito oposto no processo de dessensibilização do mGluR do grupo I. A ativação de PKA resulta na dissociação de proteínas adaptadoras do terminal C do receptor e leva à inibição da endocitose do receptor e à dessensibilização dependente de agonista de mGluR1 [62]. Para muitas dessensibilizações de GPCR, as quinases receptoras acopladas à proteína G (GRKs) desempenham um papel crucial. A fosforilação mediada por GRK de resíduos específicos do receptor resulta na ligação de -arrestina que desacopla o receptor das respectivas proteínas G [59-61]. Tem sido sugerido por vários estudos que os GRKs poderiam regular a dessensibilização de ambos os membros do grupo I mGluR quando expressos de forma heteróloga em células HEK293 e neurônios primários [65-67]. GRK2 esteve envolvido no processo de dessensibilização de mGluR1 e mGluR5, que parece ser independente da fosforilação [66,68]. Por outro lado, GRK4 mostrou a dessensibilização seletiva de mGluR1 em neurônios cerebelares de Purkinje, mas não mGluR5 [67]; da mesma forma, GRK5 afeta o turnover de Purkinje mediado por mGluR1-[69]. Uma vez que os GRKs normalmente não estão limitados à sua especificidade de substrato, tem sido um desafio encontrar modificação residual mediada por GRK em mGluRs do grupo I.

Suplementos Cistanche

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Shofiul Azam 1,† , Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3,* e Dong-Kug Choi 1,3,*

1 Departamento de Ciências da Vida Aplicadas, Escola de Pós-Graduação, Programa BK21, Konkuk University, Chungju 27478, Coréia; shofiul_azam@hotmail.com (SA); md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); neverland072@kku.ac.kr (JA)

2 Melbourne Dementia Research Centre, Instituto Florey de Neurociência e Saúde Mental, Universidade de Melbourne, Parkville, VIC 3052, Austrália

3 Departamento de Biotecnologia, Faculdade de Ciências Biomédicas e da Saúde, Instituto de Pesquisa de Doenças Inflamatórias (RID), Konkuk University, Chungju 27478, Coréia

* Correspondência: kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); Tel.: mais 82-43-840-3905 (I.-SK); mais 82-43-840-3610 (D.-KC); Fax: mais 82-43-840-3872 (D.-KC)

† Estes autores contribuíram igualmente para este trabalho.