Grupo I MGluRs na terapia e diagnóstico da doença de Parkinson: foco no subtipo MGluR5 parte 2

Grupo I mGluRs na doença de Parkinson

Alterações na Sinalização Básica

Os mGluRs do grupo I têm papéis e funções distintas no cérebro, que não foram bem caracterizados, especificamente na patologia de doenças como a DP. A tomografia por emissão de pósitrons (PET) de um estriado de rato com DP crônica mostrou aumento transitório da expressão de mGluR1, mas não de mGluR5, que diminuiu drasticamente com a progressão da doença [70]. Além disso, alterações dinâmicas no mGluR1 durante a progressão da doença se correlacionam com a regulação negativa do transportador de dopamina estriatal, indicando uma correlação com uma diminuição patológica na atividade motora geral. Evidências sugerem que a neurotransmissão mediada por mGluR5-aumenta a DP e leva à discinesia (LID) induzida por levodopa (L-DOPA); LID pode resultar de plasticidade neural aberrante relacionada à dopamina nas sinapses corticoestriatais glutamatérias no estrato [71].

O potencial de ligação do receptor mGluR5 foi observado diminuindo no putâmen caudado (CP) bilateral, córtex motor ipsilateral e córtex somatossensorial, eventualmente na patologia de DP e LID. No entanto, ratos com DP induzida por 6-OHDA não mostraram nenhuma alteração significativa no potencial de ligação do mGluR5 nessas regiões após o tratamento com L-DOPA [18]. O tratamento com L-DOPA aumentou substancialmente a captação de mGluR5 no córtex motor contralateral e no córtex somatossensorial e foi encontrado positivamente relacionado ao movimento involuntário anormal. No entanto, a regulação aguda de mGluR5 nos astrócitos corticais causa Ca^{2 mais}e liberação sináptica de neurotransmissores. Certas alterações na sinalização de Ca2 plus podem provocar interação entre os receptores mGluR5 e NMDA; foi evidente no hipocampo de ratos que o mGluR5 aumentou a fosforilação de NR2B [72]. Esta evidência sugere que a modulação alostérica negativa de mGluR5 ou qualquer mGluR do grupo I pode fornecer alívio sintomático na doença de Parkinson através da redução da superestimulação dos núcleos dos gânglios da base.

Clique aqui para saberos efeitos de CistancheE compreo extrato de Cistanche

Interação com -Sinucleína

A agregação de espécies S oligoméricas, a disfunção sináptica e a subsequente morte celular neuronal são a principal característica fisiopatológica da sinucleinopatia, incluindo a DP, que é conhecida, mas o mecanismo molecular preciso ou a natureza da toxicidade durante a agregação não é clara. Estudos recentes relacionados à DP concentram-se nos oligômeros S solúveis extracelulares devido ao seu papel crítico na patogênese e progressão da DP. Supõe-se agora que o S é liberado e se propaga entre os neurônios de maneira semelhante ao príon [73], de modo que diferentes espécies de S (monômeros, multímeros, oligômeros e fibrilas) obtêm acesso ao espaço extracelular e sua ação pós-sináptica prejudica a comunicação neuronal e plasticidade. Inconsistente com esta hipótese, um estudo recente mostrou que PrPC desempenha o papel de ligação à superfície celular associada a agregados proteicos ricos em folhas [16,74,75], precisamente S oligomérico solúvel via ativação de NMDAR, evocado por mGluR5 [73]. Espécies oligoméricas de S interagem com PrPC via mGluR5, ativam a família tirosina quinase Src (SFK) quinase e NMDAR2B e causam disfunção sináptica [73]. Assim, o bloqueio da fosforilação de NMDAR mediada por mGluR5-poderia resgatá-los de sinucleinopatias por meio da harmonização das funções sinápticas e cognitivas.

Ao contrário, a modulação seletiva da degradação de mGluR5 e sua sinalização intracelular mostraram proteção contra a neurotoxicidade do S na micróglia. mGluR5, mas não mGluR3, liga-se seletivamente a S na região N-terminal. Essa interação promove a degradação lisossômica de mGluR5 e anula a neuroinflamação mediada por S. O tratamento com agonista de mGluR5 CHPG, não antagonista MTEP, resgatou-os da ativação microglial induzida por S e liberação de citocinas reduzindo o fator nuclear κB (p65) e a ativação de TNF [16, 76] (Figura 3). Embora ainda não se tenha certeza de que a ativação ou desativação de mGluR5 em células ou regiões cerebrais específicas possa proteger a citotoxicidade neuronal, confirma-se que o complexo mGluR5- S tem um papel crucial na patologia da DP e a dissociação desse complexo poderia modificar a patogenicidade.

Modulação da sinalização apoptótica

Como revisamos na seção anterior, a transdução de sinal de mGluRs do grupo I tem um papel diverso na neurogênese, proliferação, diferenciação e proteção de células progenitoras neurais. Ao contrário, o bloqueio genético e farmacológico dos mGluRs do grupo I afeta negativamente o crescimento e a sobrevivência das células progenitoras corticais, hipocampais e estriatais [77]. A ativação do mGluR5 também promoveu a sobrevivência das células granulares cerebelares [78] e aumentou a liberação de derivados da proteína precursora de amilóide solúvel (APP) do córtex e do hipocampo que protegem da neurotoxicidade na DA [79].

Embora a ativação do mGluR5 tenha sido importante para a sobrevivência e proliferação neuronal, a superativação da transmissão glutamatérgica promove a perda neuronal dopaminérgica. Assim, a modulação seletiva desse neurotransmissor excitatório tem sido proposta como um alvo promissor na DP. Como o mGluR5 é amplamente distribuído pelos gânglios da base, o antagonismo seletivo desse receptor por MPEP/MTEP ou moduladores alostéricos negativos (NAMs) demonstrou promover a neuroproteção na DP [80]. Verificou-se que a modulação seletiva de mGluRs do grupo I inibe a perda neuronal dopaminérgica tóxica ou induzida por estresse ambiental por meio da modulação da fosforilação de PI3K e JNK [81]. A modulação específica de mGluR5 via ligante associado ao regulador de condutância transmembrana (CAL) da fibrose cística pode prevenir a apoptose neuronal induzida por rotenona na DP via fosforilação de AKT e ERK1/2 [80]. Esses estudos sugerem que a modulação seletiva, mas não o bloqueio, dos mGluRs do grupo I pode proteger da morte celular apoptótica na DP. Consequentemente, um estudo confirmou que o nocaute de mGluR5 demonstrou inibir as mortes astrocíticas induzidas pela privação de oxigênio-glicose, mas não protegeu da morte celular necrótica [82]. Em resposta à privação de oxigênio-glicose, mGluR5 estimula G q/11 e ativa o PLC a jusante, que interage com o IP3. Essa interação resulta em um aumento do nível de liberação intracelular de Ca2 plus e morte celular. Para proteger da morte celular apoptótica mediada por mGluR5-, o bloqueio de mGluR5 pelo antagonista seletivo MPEP/MTEP mostrou proteção suficiente contra a morte celular apoptótica de astrócitos corticais [81]. A regulação positiva de mGluR5 regula seletivamente a apoptose via PLC e aumenta o Ca2 plus intracelular. Além disso, direcionar a ativação do mGluR5 e a interação mGluR5-Homer pode neutralizar esse cenário modulando a liberação intracelular de Ca2 plus e a apoptose astrocítica.

Principalmente, a inibição da ativação da caspase previne a apoptose celular; no entanto, recentemente foi observado que a inibição da apoptose dependente de caspase desloca a via de morte celular programada para a necrose [83]. A necrose é uma forma desregulada de morte celular caracterizada por inchaço e ruptura celular [84]. No entanto, a versão regulada da necrose é a necroptose, regulada por um estímulo específico, como RIP1 quinase ou MLKL. Embora a relação entre ativação ou inibição do receptor metabotrópico de glutamato e necrose ainda não tenha sido estabelecida, a ativação dos grupos mGluR II/III mostrou neuroproteção via inibição da necroptose [85]. Tanto o agonista ortostático quanto o PAM da ativação da caspase -3 modulada por mGluR II/III reduziram os núcleos necróticos e a fosforilação pró-sobrevivência ERK1/2 regulada positivamente MPP mais células dopaminérgicas diferenciadas SH-SY5Y tratadas com um modelo de DP. A inibição do grupo I e a estimulação do grupo II/III podem ser benéficas para a melhora dos sintomas motores na DP e redução da neurodegeneração dopaminérgica na substância negra [86,87]. Assim, especula-se que o mGluR do grupo I desempenhe algum papel na necroptose, o que ainda não foi avaliado.

Comprimidos Cistanche

Neuroimagem de mGluRs do Grupo I para Diagnóstico e Desenvolvimento Terapêutico

A progressão da DP flutua significativamente na expressão do receptor de glutamato. Assim, um traçador mGluR específico do grupo I poderia visualizar a progressão estágio a estágio da DP, o que poderia ajudar no desenvolvimento da terapêutica. Por exemplo, imagens longitudinais de tomografia por emissão de pósitrons (PET) usando [11C]ITDM (N-[4-[6-(isopropilamina) pirimidin-4-il]-1,{{ 8}}tiazol- 2-il]-N-metil-4-[11C]metilbenzamida) e (E)-[11C]ABP688 [3-(6-metil piridina{{ 19}} iletinil)-ciclohexano-2-enona-(E)-0-[11C] metiloxima] ligantes para mGluR1 e mGluR5, respectivamente, mostraram mudanças dramáticas nos valores de potencial de ligação não deslocável (BPND) estriatal de ambos os receptores com progressão da DP [70]. A análise dos valores de BPND estriatal para ambos os receptores revelou que mGluR1, não mGluR5, aumenta temporariamente no início precoce dos sintomas de DP e diminui com a progressão patológica da doença. Além disso, essa diminuição no mGluR1 estriatal está associada a atividades motoras gerais prejudicadas. No entanto, outro estudo [12] usou o agente de imagem DAT [11C]PE2i e o antagonista mGluR5 [18F]FPEB. Eles relataram que os rastreadores DAT são ferramentas de melhor diagnóstico para DP, enquanto, juntamente com os rastreadores mGluR5, a anormalidade do neurotransmissor regional pode ser explicada durante a sondagem com radioligantes, como [11C]ABP688 ou [18F]FPEB, que pode medir a disponibilidade e interação com mGluR5 [88] . Embora esses estudos mostrem a potencial aplicação de traçadores glutamatérgicos no diagnóstico de DP, medir verdadeiras diferenças biológicas usando-os ainda é uma preocupação. Por exemplo, [18F]FPEB mostrou estriado dorsal diluído de mGluR5, mas concentrado no estriado ventral na realidade, o que é vice-versa. Isso justifica uma maior exploração dos marcadores mGluR5 para convertê-los em potenciais biomarcadores.

A neuroimagem pode identificar sítios de ligação preferenciais específicos que podem revelar um novo alvo farmacológico. Estudo autorradiográfico usando radioligante [3H]AZD9272 revelou fenobam, antagonista seletivo de mGluR5, potencial de ligação do circuito ventral estriado-pálido-talâmico [89]. Como o AZD9272, o fenobam também apresentou fenômenos do tipo psicose durante os ensaios clínicos [85], associados à ligação de ambos os compostos a diferentes regiões do cérebro. Isso poderia potencialmente ajudar na compreensão da fisiopatologia de distúrbios psicóticos como a esquizofrenia e identificar novos tratamentos antipsicóticos.

Além disso, os marcadores mGluR5 são ferramentas de diagnóstico que podem revelar sua associação com outras doenças de disfunção motora, como LID. A imagem PET com [18F]FPEB mostrou uma rápida captação de mGluR5 na região caudado-putâmen após o tratamento com levodopa que causou movimento involuntário anormal [18].

Embora muitos antagonistas do receptor mGluR5 tenham sido usados ​​com sucesso para marcar mGluR5 in vitro, os marcadores PET falharam in vivo em atender às expectativas. A falha foi devido à alta ligação inespecífica, cinética de captação cerebral desfavorável e/ou estabilidade metabólica limitada. Por exemplo, [18F]FPEB mostrou potencial de ligação mais fraco do que o marcador DAT [11C]PE2i durante o diagnóstico cerebral do paciente com DP [12]. É através do ushering que vários traçadores PET mGluR5 foram feitos para um ensaio clínico, nomeadamente [18F]FPEB, [18F]FPEP, [18F]SP203, [11C]MPEP e [11C]ABP688. No entanto, alguns fatores limitam o uso generalizado de agentes de imagem do cérebro humano, por exemplo, a meia-vida física curta do carbono-11 (t1/2=20 min). Entre outros fatores, os ligantes de PET do SNC dependem principalmente da cinética cerebral e do metabolismo in vivo, portanto a probabilidade de sucesso depende da melhoria desses critérios. Até agora, os radioligantes mGluR5 mostraram sua alta utilidade na caracterização da patologia da doença e em programas de desenvolvimento de medicamentos. Sem dúvida, os ligantes PET mGluR5 são alvos emergentes para descobrir várias questões de doenças psiquiátricas e neurológicas onde mGluR5 está hipoteticamente envolvido.

cistanche tubulosa

Terapêutica emergente e alvos prospectivos de mGluRs do grupo I na terapia de DP

Como mGluR1 e mGluR5 são amplamente expressos nas estruturas dos gânglios da base, especialmente em locais pós-sinápticos [90], e uma alta expressão de receptores mGluR1 pode ser encontrada no globo pálido (GP), substância negra pars reticulada (SNr) e corpo estriado, portanto, eles podem estar envolvidos na patogênese da DP. Um estudo mostrou que o antagonismo de mGluR1 usando moduladores alostéricos negativos (NAMs) não reduziu o LID na DP; apenas o bloqueio de mGluR5 mostrou uma redução promissora da discinesia [91]. Alguns estudos também mostraram que usar os NAMs mGluR5. como 2-metil-6-(feniletinil)-piridina (MPEP), mavoglurant, dipraglurant, fenobam e 3-((2-Metil-4-tiazolil)etinil )piridina (MTEP), demonstrou melhorar os déficits motores em animais com DP [8,91,92]. Fenobam e AZD9272 foram relatados como indutores de eventos adversos do tipo psicose. Varnas et al. (2020) relataram a partir de um estudo PET do cérebro humano que ambos os antagonistas se ligam à monoamina oxidase-B (MAO-B), o que revela uma nova compreensão dos efeitos adversos do tipo psicose e pode gerar novos modelos para a fisiopatologia da psicose [93 ]. O tratamento com MPEP melhorou significativamente a acinesia em roedores induzidos por 6-hidroxidopamina (6-OHDA) e diminuiu a LID em macacos tratados com MPTP [94,95]. Verificou-se que o tratamento crônico com MPEP em macacos com DP tratados com MPTP por 1 mês inibe a LID [96]. A administração de MTEP também mostrou uma diminuição significativa na discinesia em macacos tratados com MPTP [95] e 6- ratos lesados ​​com OHD [97]. Vários estudos com diferentes outros NAMs, como mavoglurant [98], dipraglurant [99] e fenobam [100], também relataram antiparkinsonismo semelhante e uma diminuição no LID de L-DOPA em diferentes modelos de DP. Foi demonstrado que o tratamento crônico com MPEP atenua a perda neuronal de DA e evita a ativação microglial em SNpc de ratos 6-tratados com ODHA ou tratados com MPTP [101,102]. Além disso, foi relatado que a infusão local de MTEP no corpo estriado atenua a 6-ativação induzida por ODH da sinalização de ERK1/2 associada à discinesia [103]. Diferentes antagonistas de mGluR5, incluindo AFQ056 (mavoglurant) e ADX-48621 (dipraglurant), estão atualmente sendo testados em humanos como drogas antidiscinéticas. Esses medicamentos são bem tolerados e ainda não foi relatado que pioram os sintomas motores da DP [104], o que é encorajador e encorajador para estudar mais e desenvolver compostos relacionados ao mGluR5-como potenciais medicamentos neuroprotetores na DP.

Regulação da Autofagia

Os mGluRs do grupo I são potenciais reguladores de vários transdutores de sinais autofágicos que contribuem para a fisiopatologia de doenças neurodegenerativas, como DA e DH. No entanto, o papel dos membros deste grupo mGluR ainda não foi avaliado no modelo PD; portanto, nesta seção, prospectamos alguns alvos potenciais que podem interessar ao desenvolvimento terapêutico baseado em autofagia mediada por mGluR. A optineurina é uma proteína processadora de rede celular multifuncional que regula o tráfego de membrana, a resposta inflamatória e a autofagia, e a sinalização autofágica mediada por mGluR5-é regulada pela optineurina [105]. O mGluR5 se acopla ao G q/11 canônico e ativa a maquinaria autofágica pelas vias mTOR/ULK1 e GSK3 /ZBTB16. Nesse processo, mGluR5 promove o influxo de Ca2 plus intracelular e sinaliza ERK1/2; curiosamente, a optineurina regula Ca2 plus mediada por mGluR5-e a ativação das vias mTOR/ULK1 e GSK3 /ZBTB16. Embora o crosstalk entre optineurina e mGluR5 e sua contribuição para a patologia da doença neurodegenerativa seja agora conhecido [105], a sinalização a jusante permanece amplamente desconhecida.

Além disso, o uso a longo prazo de mGluR5 NAM (CTEP) atenuou a ativação da caspase-3, perda neuronal e apoptose em modelos de camundongos HD knock-in heterozigotos e homozigotos [106], que ocorreram por meio da ativação de GSK3 /ZBTB 16-autofagia mediada. A inibição de mGluR5 atenua a quinase ULK1 relacionada à biogênese do autofagossomo e aumenta o fator de autofagia ATG13 e Beclin1. Além disso, a inibição de mGluR5 por CTEP reduz a fosforilação aberrante da cascata de sinalização PI3K/Akt/mTOR [107] que promove a atividade ULK1 e a autofagia. O antagonismo de mGluR5 via NAM seletivo (CTEP) promove a depuração de proteínas agregadas por ativação da autofagia e facilita a expressão de BDNF mediada por CREB no cérebro, promovendo a sobrevivência neuronal e reduzindo a apoptose. Além disso, o uso crônico de CTEP por 24 semanas demonstrou reduzir a carga de A no hipocampo e córtex de camundongo APPswe/PS1∆E9; no entanto, CTEP em 36 semanas tornou-se ineficaz [108]. Refletir essa mutação na APP no estágio avançado da doença pode alterar a expressão de mGluR5 e a sinalização ZBTB16 e mTOR mediada por mGluR5-no cérebro. A inibição de mGluR5 e subsequente fosforilação de mTOR também poderia aliviar as respostas inflamatórias diminuindo a expressão de IL-1 que pode ter sido correlacionada com a ativação da autofagia [109].

Eixo intestino-cérebro

Braak et ai. (2003) [110] postulou que a patologia S poderia se espalhar do intestino para o cérebro e que o nervo vago desempenha um papel essencial neste processo. Um estudo mostrou que a injeção de S no duodeno e na camada muscular pilórica levou ao acúmulo de S no núcleo motor dorsal e depois se espalhou nas porções caudais do rombencéfalo, locus coeruleus, amígdala basolateral e SNpc [111]. O antagonismo de mGluR5 (por MPEP) afeta significativamente os circuitos vagais gástricos de terminação aferente periférica [111]. Assim, suprimir terminações sensoriais primárias via antagonista mGluR5 poderia resgatá-los da S-patia e neurodegeneração associada e déficits comportamentais.

Suplementos Cistanche

Conclusões

A pesquisa fundamental em neurobiologia mGluR direcionou a identificação de vários compostos principais para o tratamento de NDs. Nas últimas décadas, pesquisas avançadas foram realizadas para identificar ligantes alostéricos seletivos e moduladores de mGluRs, revelando a prevalência e capacidade de agonismo e modulação enviesados ​​desse receptor. No entanto, o papel das vias de sinalização do mGluR que podem diferenciar efeitos terapêuticos e adversos precisa de mais investigação. Uma melhor compreensão da sinalização tendenciosa, canônica ou não canônica dos mGluRs pode facilitar o design racional de medicamentos que modulam preferencialmente as vias associadas a resultados terapêuticos positivos, evitando efeitos adversos fora do alvo.

A patogênese da DP diminui a neurotransmissão dopaminérgica, enquanto nos gânglios da base, a sinalização glutamatérgica aumenta a liberação de dopamina na região SNpc como um mecanismo compensatório. No entanto, a liberação excessiva de glutamato pela hiperativação dos receptores de glutamato pode ser patogênica para o cérebro com DP. A ativação excessiva de NMDARs levou ao aumento de Ca^{2 mais}influxo e aumento da produção de ROS, agravando a patogênese da DP. Considerando a estratégia de tratamento da DP, até o momento, a reposição de dopamina é o padrão-ouro, embora a taxa de sucesso não seja a ideal. Encontrar um alvo alternativo poderia compensar essa lacuna terapêutica, por exemplo, Nedd4-2 knockdown atenuou a astrogliose e a microgliose reativa reduzindo a excitotoxicidade do glutamato. Antagonistas de NMDAR ou mGluR5 NAMs demonstraram atenuar os sintomas motores no modelo de DP. Assim, pesquisas mais aprofundadas sobre sinalização de mGluRs, ativação subsequente, liberação de glutamato e regulação relacionada da neurotransmissão central poderiam decifrar o mecanismo molecular da patogênese da DP. Também poderia fornecer um(s) alvo(s) terapêutico(s) eficaz(is) para intervir na DP.

Referências

70. Morin, N.; Morissette, M.; Grégoire, L.; Gomez-Mancilla, B.; Gasparini, F.; Di Paolo, T. O tratamento crônico com MPEP, um antagonista do receptor mGlu5, normaliza a neurotransmissão de glutamato dos gânglios da base em macacos parkinsonianos tratados com l-DOPA. Neurofarmacologia 2013, 73, 216–231.

71. Sarantis, K.; Tsiamaki, E.; Kouvaros, S.; Papatheodoropoulos, C.; Angelatou, F. Os receptores Adenosine A2A permitem mGluR5-evocou a fosforilação da tirosina de NR2B (Tyr1472) no hipocampo de rato: um possível mecanismo chave na modulação do receptor NMDA. J. Neurochem. 2015, 135, 714-726.

72. Marques, O.; Outeiro, TF Alfa-sinucleína: Da secreção à disfunção e morte. Morte Celular Dis. 2012, 3, e350.

73. Ferreira, DG; Ferreira, MT; Miranda, HV; Batalha, VL; Coelho, J.; Szegö, É.M.; Marques-Morgado, I.; Vaz, SH; Ree, JS; Schmitz, M.; e outros -sinucleína interage com PrPC para induzir comprometimento cognitivo através de mGluR5 e NMDAR2B. Nat. Neurosci. 2017, 20, 1569–1579.

74. Beraldo, FH; Ostapchenko, V.; Caetano, FA; Guimarães, A.; Ferretti, GDS; Daude, N.; Bertram, L.; Nogueira, KOPC; Silva, J.; Westaway, D.; e outros Regulação da ligação do oligômero amilóide aos neurônios e neurotoxicidade pelo complexo proteína príon-mGluR5. J. Biol. Chem. 2016, 291, 21945–21955.

75. Resenberger, Reino Unido; Harmeier, A.; Woerner, AC; Goodman, JL; Müller, V.; Krishnan, R.; Vabulas, RM; Kretzschmar, HA; Lindquist, S.; Hartl, FU; e outros A proteína príon celular medeia a sinalização neurotóxica de confôrmeros ricos em folha independente da replicação do príon. EMBO J. 2011, 30, 2057–2070.

76. Jansson, LC; Åkerman, KE O papel do glutamato e seus receptores na proliferação, migração, diferenciação e sobrevivência de células progenitoras neurais. J. Transm. Neural. 2014, 121, 819–836.

77. Copani, A.; Casabona, G.; Bruno, V.; Caruso, A.; Condorelli, D.-F.; Messina, A.; Gerevini, VDG; Pin, J.-P.; Kuhn, R.; Knöpfel, T.; e outros O receptor metabotrópico de glutamato mGlu5 controla o início da apoptose do desenvolvimento em neurônios cerebelares cultivados. EUR. J. Neurosci. 1998, 10, 2173–2184.

78. Ulus, IH; Wurtman, RJ Agonistas metabotrópicos do receptor de glutamato aumentam a liberação de derivados de proteínas precursoras de amilóide solúveis de fatias corticais e hipocampais de cérebro de rato. J. Pharmacol. Exp. Lá. 1997, 281, 149–154.

79. Luo, WY; Xing, SQ; Zhu, P.; Zhang, CG; Yang, HM; Van Halm-Lutterodt, N.; Gu, L.; Zhang, H. PDZ Proteína Scaffold CAL Acopla-se ao Receptor 5 de Glutamato Metabotrópico para Proteger Contra a Apoptose Celular e É um Alvo Potencial no Tratamento da Doença de Parkinson. Neurotherapeutics 2019, 16, 761–783.

80. Peng, J.; Andersen, J. O papel da c-Jun N-Terminal Kinase (JNK) na doença de Parkinson. IUBMB Life 2003, 55, 267–271.

81. Paquet, M.; Ribeiro, FM; Guadagno, J.; Esseltine, JL; Ferguson, SS; Cregan, SP Papel da sinalização metabotrópica do receptor 5 do glutamato e do homer na apoptose de astrócitos mediada pela privação de oxigênio-glicose. Mol. Cérebro 2013, 6, 9.

82. Galluzzi, L.; Bravo-San Pedro, JM; Vitale, I.; Aaronson, SA; Abrams, JM; Adão, D.; Alnemri, ES; Altucci, L.; Andrews, D.; Annicchiarico-Petruzzelli, M.; e outros Aspectos essenciais versus acessórios da morte celular: Recomendações do NCCD 2015. A morte celular difere. 2015, 22, 58–73.

83. Proskuryakov, S.; Gabai, SYPAVL Mecanismos de Necrose de Células Tumorais. atual farm. Des. 2010, 16, 56–68.

84. Jantas, D.; Greda, A.; Golda, S.; Korostynski, M.; Grygier, B.; Romano, A.; Pilc, A.; Lason, W. Efeitos neuroprotetores dos ativadores metabotrópicos do receptor de glutamato II e III contra a morte celular induzida por MPP (plus) em células SH-SY5Y de neuroblastoma humano: O impacto do estado de diferenciação celular. Neurofarmacologia 2014, 83, 36–53.

85. Caraci, F.; Battaglia, G.; Sortino, MA; Spampinato, SF; Molinaro, G.; Copani, A.; Nicoletti, F.; Bruno, VMG Receptores metabotrópicos de glutamato na neurodegeneração/neuroproteção: ainda é um assunto polêmico? Neurochem. Int. 2012, 61, 559–565.

86. Nicoletti, F.; Bockaert, J.; Collingridge, G.; Conn, P.; Ferraguti, F.; Schoepp, D.; Wroblewski, J.; Pin, J.-P. Receptores metabotrópicos de glutamato: da bancada à beira do leito. Neuropharmacology 2011, 60, 1017–1041.

87. Holmes, SE; Gallezot, J.-D.; Davis, MT; DellaGioia, N.; Matuskey, D.; Nabulsi, N.; Cristal, JH; Javitch, JA; DeLorenzo, C.; Carson, RE; e outros Medindo os efeitos da cetamina no mGluR5 usando [18F]FPEB e PET. J. Cereb. Fluxo Sanguíneo Metab. 2019, 40, 2254–2264.

88. Varnäs, K.; Jureus, A.; Finnema, SJ; Johnström, P.; Raboisson, P.; Amini, N.; Takano, A.; Stepanov, V.; Halldin, C.; Farde, L. Os radioligandos metabotrópicos do receptor de glutamato 5 [11C]AZD9272 identificam locais de ligação únicos nos cérebros dos primatas. Neurofarmacologia 2018, 135, 455–463.

89. Amalric, M. Visando receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs) na doença de Parkinson. atual Opin. Pharmacol. 2015, 20, 29–34.

90. Rylander, D.; Recchia, A.; Mela, F.; Dekundy, A.; Danysz, W.; Cenci, MA Modulação farmacológica da transmissão do glutamato em um modelo de rato com discinesia induzida por l-DOPA: efeitos no comportamento motor e na sinalização nuclear estriatal. J. Pharmacol. Exp. Lá. 2009, 330, 227–235.

91. Litim, N.; Morissette, M.; Di Paolo, T. Receptores metabotrópicos de glutamato como alvos terapêuticos na doença de Parkinson: uma atualização dos últimos 5 anos de pesquisa. Neurofarmacologia 2017, 115, 166–179.

92. Varnäs, K.; Cselényi, Z.; Arakawa, R.; Nag, S.; Stepanov, V.; Moein, MM; Johnström, P.; Kingston, L.; Elmore, C.; Halldin, C.; e outros Os compostos metabotrópicos pró-psicóticos do receptor de glutamato fenobam e AZD9272 compartilham locais de ligação com inibidores da monoamina oxidase-B em humanos. Neurofarmacologia 2020, 162, 107809.

93. Ambrosi, G.; Armentero, M.-T.; Levandis, G.; Bramanti, P.; Nappi, G.; Blandini, F. Efeitos do tratamento precoce e tardio com um antagonista de mGluR5 no comprometimento motor, dano nigroestriatal e neuroinflamação em um modelo de roedor da doença de Parkinson. Cérebro Res. Touro. 2010, 82, 29–38.

94. Morin, N.; Grégoire, L.; Gomez-Mancilla, B.; Gasparini, F.; Di Paolo, T. Effect of the metabottropic glutamate receptor type 5 antagonists MPEP and MTEP in parkinsonian monkeys. Neuropharmacology 2010, 58, 981–986.

95. Morin, N.; Grégoire, L.; Morissette, M.; Desrayaud, S.; Gomez-Mancilla, B.; Gasparini, F.; Di Paolo, T. MPEP, um antagonista do receptor mGlu5, reduz o desenvolvimento de complicações motoras induzidas por l-DOPA em macacos parkinsonianos de novo: Correlatos bioquímicos. Neurofarmacologia 2013, 66, 355–364.

96. Maranis, S.; Stamatis, D.; Tsironis, C.; Konitsiotis, S. Investigação do sítio antidiscinético de ação dos antagonistas metabotrópicos e ionotrópicos dos receptores de glutamato. Infusões intracerebrais em 6-ratos com lesão de hidroxidopamina com discinesia induzida por levodopa. EUR. J. Pharmacol. 2012, 683, 71–77.

97. Grégoire, L.; Morin, N.; Ouattara, B.; Gasparini, F.; Bilbe, G.; Johns, D.; Vranesic, I.; Sahasranaman, S.; Gomez-Mancilla, B.; Di Paolo, T. O efeito antiparkinsoniano e antidiscinético agudo de AFQ056, um novo antagonista metabotrópico do receptor de glutamato tipo 5, em macacos parkinsonianos tratados com l-Dopa. Parque. Relat. Desordem. 2011, 17, 270–276.

98. Bezard, E.; Pioli, EY; Li, Q.; Girard, F.; Mutel, V.; Keywood, C.; Tison, F.; Rascol, O.; Poli, SM O dipraglurant modulador alostérico negativo mGluR5 reduz a discinesia no modelo de macaco MPTP. Mov. Desordem. 2014, 29, 1074–1079.

99. Ko, WKD; Pioli, E.; Li, Q.; McGuire, S.; Dufour, A.; Sherer, TB; Bezard, E.; Facheris, MF O tratamento combinado de fenobam e amantadina promove efeitos antidiscinéticos robustos no modelo primata lesionado por 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP) de Mal de Parkinson. Seg. Desordem. 2014, 29, 772-779.

100. Chen, L.; Liu, J.; Ali, U.; Gui, ZH; Hou, C.; Ventilador, LL; Wang, Y.; Wang, T. O tratamento sistêmico crônico com um antagonista metabotrópico do receptor 5 do glutamato produz efeitos do tipo ansiolítico e reverte a atividade de disparo anormal dos neurônios de projeção no núcleo basolateral da amígdala em ratos com lesões 6-OHDA bilaterais. Cérebro Res. Touro. 2011, 84, 215–223.

101. Hsieh, M.-H.; Ho, S.-C.; Sim, K.-Y.; Pawlak, CR; Chang, H.-M.; Ho, Y.-J.; Lai, T.-J.; Wu, F.-Y. O bloqueio dos receptores metabotrópicos de glutamato inibe a cognição e a neurodegeneração em um modelo de rato com doença de Parkinson induzida por MPTP. Pharmacol. Bioquim. Behav. 2012, 102, 64–71.

102. Fieblinger, T.; Sebastianutto, I.; Alcácer, C.; Bimpisidis, Z.; Maslava, N.; Sandberg, S.; Engblom, D.; Cenci, MA Mecanismos de ativação ERK1/2 mediada por receptor de dopamina D1 no corpo estriado parkinsoniano e sua modulação por tipo de receptor de glutamato metabotrópico. J. Neurosci. 2014, 34, 4728–4740.

103. Masilamoni, GJ; Smith, Y. Receptores metabotrópicos de glutamato: Alvos para terapias neuroprotetoras na doença de Parkinson. atual Opin. Pharmacol. 2018, 38, 72–80.

104. Ibrahim, KS; McLaren, CJ; Abd-Elrahman, KS; Ferguson, SS A deleção de optineurina interrompe a regulação mediada pelo receptor de glutamato metabotrópico 5- da sinalização de ERK1/2, GSK3 /ZBTB16, mTOR/ULK1 na autofagia. Bioquim. Pharmacol. 2021, 185, 114427. See More

105. Abd-Elrahman, KS; Hamilton, A.; Hutchinson, SR; Liu, F.; Russel, RC; Ferguson, o antagonismo SSG mGluR5 aumenta a autofagia e previne a progressão da doença no modelo de camundongo zQ175 da doença de Huntington. ciência Sinal. 2017, 10, aan6387.

106. Abd-Elrahman, KS; Ferguson, SSG A modulação das vias mTOR e CREB após o bloqueio de mGluR5 contribui para melhorar a patologia de Huntington em camundongos zQ175. Mol. Cérebro 2019, 12, 35.

107. Abd-Elrahman, KS; Hamilton, A.; Albaker, A.; Ferguson, SSG mGluR5 Contribuição para a neuropatologia em camundongos com Alzheimer é dependente do estágio da doença. ACS Farmacol. Trad. ciência 2020, 3, 334–344.

108. Niu, Y.; Zeng, X.; Qin, G.; Zhang, D.; Zhou, J.; Chen, L. A regulação negativa do receptor metabotrópico de glutamato 5 alivia a sensibilização central ativando a autofagia por meio da inibição da via mTOR em um modelo de rato com enxaqueca crônica. Neurosci. Deixe 2021, 743, 135552. See More

109. Braak, H.; Del Tredici, K.; Rüb, U.; de Vos, RA; Steur, ENJ; Braak, E. Estadiamento da patologia cerebral relacionada à doença de Parkinson esporádica. Neurobiol. Envelhecimento 2003, 24, 197–211.

110. Kim, S.; Kwon, S.-H.; Kam, T.-I.; Panicker, N.; Karuppagounder, SS; Lee, S.; Lee, JH; Kim, WR; Kook, M.; Foss, Califórnia; e outros Propagação transneuronal de sinucleína patológica do intestino para os modelos cerebrais da doença de Parkinson. Neuron 2019, 103, 627–641.

111. Young, RL; Página, AJ; O'Donnell, TA; Cooper, NJ; Blackshaw, LA; Blackshaw, A. Modulação periférica versus central das vias vagais gástricas pelo receptor de glutamato metabotrópico Am. J. Physiol. Físico Fígado. 2007, 292, G501–G511.

Shofiul Azam 1,† , Md. Jakaria 1,2,†, JoonSoo Kim 1, Jaeyong Ahn 1, In-Su Kim 3,* e Dong-Kug Choi 1,3,*

1. Departamento de Ciências da Vida Aplicadas, Escola de Pós-Graduação, Programa BK21, Konkuk University, Chungju 27478, Coréia; shofiul_azam@hotmail.com (SA); md.jakaria@florey.edu.au (MJ); kgfdkr@gmail.com (JK); neverland072@kku.ac.kr (JA)

2. Melbourne Dementia Research Centre, Instituto Florey de Neurociência e Saúde Mental, Universidade de Melbourne, Parkville, VIC 3052, Austrália

3. Departamento de Biotecnologia, Faculdade de Ciências Biomédicas e da Saúde, Instituto de Pesquisa de Doenças Inflamatórias (RID), Konkuk University, Chungju 27478, Coréia

*. Correspondência: kis5497@hanmail.net (I.-SK); choidk@kku.ac.kr (D.-KC); Tel.: mais 82-43-840-3905 (I.-SK); mais 82-43-840-3610 (D.-KC); Fax: mais 82-43-840-3872 (D.-KC)

†. Estes autores contribuíram igualmente para este trabalho.