Glutamina como um aminoácido anti-fadiga na nutrição esportiva

1. Departamento de Alimentos e Nutrição Experimental, Faculdade de Ciências Farmacêuticas,Universidade de São Paulo,Avenida Professor Lineu Prestes 580, São Paulo 05508-000, Brazil; tirapegu@usp.br

*.Correspondência: audreycoqueiro@hotmail.com; Tel.: mais 55-11-3091-3309

Contato:joanna.jia@wecistanche.com/WhatsApp: 008618081934791

Abstrato

Glutaminaé condicionalmente essencialaminoácidoamplamente utilizado na nutrição esportiva, principalmente por seu papel imunomodulador. Não obstante, a glutamina desempenha diversas outras funções biológicas, como proliferação celular, produção de energia, glicogênese, tamponamento de amônia, manutenção do equilíbrio ácido-base, entre outras. Assim, esteaminoácidocomeçou a ser investigado na nutrição esportiva além de seu efeito sobre o sistema imunológico, atribuindo à glutamina diversas propriedades, comoanti-fadigaFunção. Considerando que o potencial ergogênico desteaminoácidoainda não é completamente conhecido, esta revisão teve como objetivo abordar as principais propriedades pelas quais a glutamina pode retardarfadiga, bem como os efeitos da suplementação de glutamina, isolada ou associada a outros nutrientes, sobre marcadores de fadiga e desempenho no contexto do exercício físico. A base de dados PubMed foi selecionada para examinar a literatura, usando a combinação de palavras-chave"glutamina" e"fadiga", Cinquenta e cinco estudos preencheram os critérios de inclusão e foram avaliados nesta revisão integrativa da literatura. A maioria dos estudos avaliados observou que a suplementação de glutamina melhorou algunsfadigamarcadores, como aumento da síntese de glicogênio e redução do acúmulo de amônia, mas essa intervenção não aumentou o desempenho físico. Assim, apesar de melhorar alguns parâmetros de fadiga, a suplementação de glutamina parece ter efeitos limitados no desempenho.

Palavras-chave: aminoácido; fadiga muscular; fadiga central; atuação; sistema imunológico; hidratação

1. Introdução

A fadiga é definida como a incapacidade de manter a potência e a força, prejudicando o desempenho físico [1]. As principais causas de fadiga são acúmulo de prótons na célula muscular, esgotamento de fontes de energia (por exemplo, fosfocreatina e glicogênio), acúmulo de amônia no sangue e tecidos [2-4], estresse oxidativo, dano muscular [1], e alterações na síntese de neurotransmissores, como o aumento da serotonina e a diminuição da dopamina [5]. Para retardar o aparecimento da fadiga e melhorar o desempenho atlético, várias estratégias nutricionais têm sido aplicadas. Desde meados da década de 1990, o papel dos aminoácidos no desenvolvimento da fadiga tem sido discutido [3,6-9], e as evidências demonstraram que as concentrações plasmáticas de glutamina e a proporção plasmática de glutamina/glutamato são reduzidas em atletas sob fadiga crônica e síndrome de overtraining, levantando uma questão sobre os possíveis efeitos ergogênicos da suplementação de glutamina [10-13]. A glutamina pode retardar a fadiga por diversos mecanismos: (i) é um dos aminoácidos glicogênicos mais abundantes em humanos e animais, tendo uma influência significativa na anaplerose do ciclo de Krebs e na gliconeogênese [14,15], (ii) através da ativação da glicogênio sintase, a glutamina é considerada como um estimulador direto da síntese de glicogênio [7,16], (iii) esse aminoácido é o principal carreador de amônia não tóxica, evitando o acúmulo desse metabólito [14], (iv) glutamina também está ligado à atenuação do dano muscular e é considerado um antioxidante indireto via estimulação da síntese de glutationa [17,18], entre outros. Apesar do potencial da glutamina em atenuar algumas causas de fadiga, os efeitos da suplementação desse aminoácido sobre marcadores de fadiga e desempenho físico ainda não foram completamente elucidados. Assim, o presente artigo tem como objetivo revisar as principais propriedades antifadiga da glutamina e os efeitos da suplementação desse aminoácido nesse sentido.

2. Métodos

O método de revisão integrativa da literatura foi baseado nas cinco etapas (identificação do problema, busca na literatura, avaliação dos dados, análise dos dados e apresentação) propostas por Whittemore e Knaflfl [19] e o aprimoramento desse método proposto por Hopia et al. [20].

2.1. Identificação do problema

2.2. Procura literária

2.3. Extração de dados

Cento e vinte e dois artigos foram encontrados. Após a leitura do título desses estudos, 61 artigos foram excluídos, por não apresentarem correlação com o assunto (efeitos da suplementação de glutamina na fadiga induzida pelo exercício) ou não fornecerem a versão completa do manuscrito (apenas o resumo). Dos 61 artigos que permaneceram, 19 artigos foram excluídos após a leitura do resumo, pois não se correlacionavam com o tema, restando 42 estudos. Após a leitura da versão completa desses 42 artigos selecionados, foram incluídos 13 outros estudos, que foram citados nos artigos avaliados, mas não foram obtidos na busca, totalizando 55 artigos – 44 estudos originais e 11 revisões de literatura (Figura 1).

2.4. Síntese de Dados

Figura 1.Etapas do estudo – seleção e inclusão de artigos.

3. Glutamina e Exercício Físico

A glutamina é um aminoácido neutro de cinco carbonos, com peso molecular de 146,15 g/mol, sendo considerado o aminoácido livre mais abundante no corpo humano [15]. Em humanos adultos após jejum noturno, os níveis sanguíneos normais de glutamina são de 550 a 750 µmol/L [21], contribuindo para mais de 20% do pool de aminoácidos do sangue [22]. No músculo esquelético, a glutamina compreende de 50 a 60 por cento do pool total de aminoácidos livres, sendo considerado o aminoácido mais sintetizado no músculo humano, especialmente nos músculos de contração lenta, que contêm concentrações de glutamina 3- vezes maiores do que os músculos de contração rápida [22,23]. Portanto, o músculo esquelético libera glutamina na circulação em altas taxas, aproximadamente 50 mmol por hora no estado alimentado [21]. Os órgãos podem ser classificados como produtores ou consumidores de glutamina – músculos esqueléticos, pulmões, fígado, cérebro e tecido adiposo apresentam alta atividade da glutamina sintetase (enzima que sintetiza glutamina a partir de amônia e glutamato na presença de adenosina trifosfato-ATP) e são considerados produtores de glutamina. Por outro lado, leucócitos, enterócitos, colonócitos, timócitos, fibroblastos, células endoteliais e células tubulares renais apresentam alta atividade da glutaminase (enzima que hidrolisa a glutamina, convertendo-a em glutamato e amônia) e são classificados como consumidores de glutamina [2]. ,24-28]. A glutamina está envolvida em diversas funções biológicas, como síntese de nucleotídeos, proliferação celular, regulação da síntese e degradação de proteínas, produção de energia, glicogênese, desintoxicação de amônia, manutenção do equilíbrio ácido-base, entre outras. Além disso, este aminoácido regula a expressão de vários genes associados ao metabolismo e ativa muitas vias de sinalização intracelular [15]. Nutricionalmente, a glutamina é considerada condicionalmente essencial, pois em situações catabólicas, como traumas clínicos, queimaduras, sepse e exercícios prolongados e exaustivos, a síntese endógena de glutamina pode não ser suficiente para suprir a demanda corporal, podendo ocorrer deficiência de glutamina [24]. ,25].

Desde meados da década de 1980, o metabolismo da glutamina tem sido investigado durante e após o exercício físico [8], e observou-se que a glutamina sanguínea responde de forma diferente de acordo com a duração do exercício [2]. O exercício de curta duração aumenta a liberação muscular de glutamina e suas concentrações sanguíneas [4], enquanto que, em exercícios de longa duração e exaustivos, como corridas de maratona, a síntese muscular de glutamina é insuficiente para suprir a necessidade do organismo desse aminoácido, diminuindo glutamina [11,16,29-31]. Essa diminuição é transitória e parece durar de 6 a 9 horas após uma maratona [24], e é acompanhada por uma queda de 30 a 40% na glutamina muscular ou seus precursores, como o glutamato [11]. No entanto, vale ressaltar que alguns estudos demonstraram que mesmo após exercícios exaustivos (ultra-triatlon), a glutamina sanguínea não se alterou [6]. A diminuição da disponibilidade de glutamina está ligada a distúrbios no sistema imunológico e a um aumento na incidência de infecções [24,25]. Santos et ai. [32] observaram, em um modelo experimental (ratos), que o exercício exaustivo induz um aumento na funcionalidade dos macrófagos (fagocitose e produção de H2O2), bem como um aumento no consumo e metabolismo de glutamina nessas células, indicando a importância da glutamina para a funcionalidade dos macrófagos no período pós-treinamento e sugerindo um possível papel da suplementação de glutamina para indivíduos envolvidos em exercícios exaustivos [32]. Em relação à suplementação de glutamina, evidências indicam que a glutamina plasmática, em resposta à suplementação de glutamina, aumenta acentuadamente dentro de 30 minutos após a suplementação, retornando aos níveis basais cerca de 2 horas após a administração de glutamina [29]. Além disso, doses de 20 a 30 g de glutamina foram relatadas como toleradas (sem efeitos colaterais), não causando danos aos seres humanos [21]. Inicialmente, a glutamina foi suplementada principalmente devido ao seu potencial imunomodulador [24]. No entanto, como esse aminoácido desempenha uma grande variedade de atividades biológicas, a glutamina começou a ser investigada na nutrição esportiva além de seu efeito no sistema imunológico, atribuindo a esse aminoácido diversas propriedades, como um papel antifadiga.

4. Glutamina e suas propriedades anti-fadiga

A fadiga é um fenômeno de múltiplas causas definido como a incapacidade de manter a potência e a força, resultando em comprometimento do desempenho físico e mental. Conceitualmente, a fadiga pode ser classificada como periférica, também chamada de fadiga muscular, quando as alterações bioquímicas ocorrem dentro da célula do músculo esquelético, ou central, compreendendo distúrbios no sistema nervoso central (SNC) que limitam o desempenho [1]. As principais causas da fadiga são: (i) acúmulo de prótons na célula muscular, reduzindo o pH e afetando a atividade de enzimas, como a fosfofrutoquinase, (ii) esgotamento de fontes de energia (por exemplo, fosfocreatina e glicogênio) para a continuidade da o exercício, (iii) acúmulo de amônia (metabólito tóxico) no sangue e tecidos [2-4], (iv) estresse oxidativo, (v) dano muscular [1] e (vi) alterações na síntese de neurotransmissores, como o aumento da serotonina e diminuição da dopamina [5], o que pode causar um estado de cansaço, sono e letargia durante exercícios prolongados [33]. Os mecanismos subjacentes ao aumento da serotonina cerebral são o aumento plasmático de seu precursor, o triptofano livre (não ligado à albumina), e a diminuição do plasma nos grandes aminoácidos neutros, como os aminoácidos de cadeia ramificada (BCAA), que competem com triptofano para entrar no cérebro. Além disso, durante o exercício de longa duração, o aumento das concentrações de ácidos graxos livres (AGL) pode deslocar o triptofano da albumina, aumentando o triptofano livre e facilitando seu influxo cerebral e, consequentemente, a síntese de serotonina [33]. Independentemente da origem (periférica ou central), a fadiga é um fenômeno complexo e multifacetado, pois vários fatores podem limitar o desempenho, mas a melhora de marcadores isolados pode não necessariamente retardar a fadiga. Além disso, vale destacar que algumas causas de fadiga não estão completamente elucidadas na literatura, como a relação entre o aumento da síntese de serotonina e a diminuição do desempenho [1,33]. Para retardar o aparecimento da fadiga e melhorar o desempenho atlético, várias estratégias nutricionais são aplicadas. Desde meados da década de 1990, o papel dos aminoácidos no desenvolvimento da fadiga tem sido discutido [3,6-9], e as evidências demonstraram que a glutamina no sangue e a relação glutamina/glutamato no sangue foram reduzidas após esforços extenuantes exercícios [2,11–13,34–36], embora alguns estudos não corroborassem esses achados [3,6]. Jin et ai. [10] observaram uma diminuição drástica nas concentrações de glutamina no plasma, músculo e fígado em um modelo animal de fadiga complexa (natação forçada).

Da mesma forma, Kingsbury et al. [11] verificaram que atletas de elite sob fadiga crônica (por várias semanas) apresentavam concentrações críticas de glutamina no sangue.<450 µmol/l)="" and="" a="" higher="" prevalence="" of="" infections="" compared="" to="" athletes="" without="" fatigue.="" an="" increase="" in="" protein="" intake="" (through="" lean="" meat,="" fish,="" cheese,="" milk="" powder,="" and="" soya,="" that="" is,="" glutamine-rich="" foods)="" to="" these="" fatigued="" athletes="" enhanced="" blood="" glutamine="" levels="" and="" improved="" physical="" performance,="" raising="" the="" question="" about="" the="" possible="" anti-fatigue="" effects="" of="" glutamine="" supplementation="" [29].="" glutamine="" is="" one="" of="" the="" most="" abundant="" glycogenic="" amino="" acids="" in="" humans="" and="" animals,="" having="" a="" significant="" influence="" on="" the="" anaplerosis="" of="" the="" krebs="" cycle="" and="" gluconeogenesis,="" being="" the="" most="" important="" energy="" substrate="" for="" renal="" gluconeogenesis="" [14,15].="" additionally,="" glutamine="" is="" a="" direct="" stimulator="" of="" glycogen="" synthesis="" via="" the="" activation="" of="" glycogen="" synthetase,="" possibly="" through="" a="" mechanism="" of="" cell-swelling="" and="" to="" the="" diversion="" of="" glutamine="" carbon="" to="" glycogen,="" increasing="" hepatic="" and="" muscle="" glycogen="" stores="" [7,16,33].="" glutamine="" is="" also="" associated="" with="" the="" prevention="" of="" ammonia="" accumulation.="" ammonia="" production="" during="" exercise="" occurs="" via="" amino="" acid="" oxidation="" and="" in="" energy="" metabolism="" (adenosine="" monophosphate-amp="" deamination),="" indicating="" the="" reduction="" of="" atp="" concentration="" and="" glycogen="" content="" [1];="" thus,="" glutamine="" supplementation="" could="" minimize="" ammonia="" production="" due="" to="" its="" effects="" on="" energy="" metabolism="" [14].="" ammonia="" accumulation="" is="" an="" important="" cause="" of="" fatigue="" since="" this="" metabolite="" is="" toxic="" and="" affects="" the="" activity="" of="" some="" flux-generating="" enzymes,="" the="" cell="" permeability="" to="" ions,="" and="" the="" ratio="" of="" nad+/nadh="" [37].="" however,="" as="" a="" consequence="" of="" the="" increase="" in="" ammonia="" production="" during="" exercise,="" glutamine="" synthesis="" is="" augmented,="" as="" a="" mechanism="" of="" ammonia="" buffering="">

Guezennec et ai. [9] observaram um aumento na amônia sanguínea e cerebral em ratos após correr até a exaustão, seguido por um aumento na glutamina cerebral e uma diminuição no glutamato cerebral. Com base nesses dados, os autores concluíram que o aumento dos níveis cerebrais de amônia estimula a síntese de glutamina como mecanismo de desintoxicação. Corroborando esses resultados, Blomstrand et al. [38] verificaram um aumento na liberação cerebral de glutamina durante um exercício exaustivo (3 h no cicloergômetro), sugerindo que o aumento da síntese de glutamina no cérebro, como mecanismo de tamponamento de amônia, resulta em maior liberação cerebral de glutamina. A glutamina também pode atenuar o acúmulo de amônia, pois esse aminoácido é o principal transportador de nitrogênio (amônia) no organismo, impedindo o acúmulo muscular desse metabólito e favorecendo o metabolismo hepático da amônia, bem como sua excreção renal [14,33]. Danos musculares e estresse oxidativo são outras causas de fadiga que podem ser minimizadas pela glutamina. Estudos em nosso laboratório mostraram que a suplementação de glutamina (por 21 dias) reduziu as concentrações plasmáticas de creatina quinase (CK) e lactato desidrogenase (LDH) – marcadores de dano muscular – em ratos submetidos a treinamento resistido extenuante [17,18]. Vários mecanismos podem explicar esse efeito protetor da glutamina; esse aminoácido é absorvido por meio de transporte dependente de sódio, aumentando a concentração intracelular de íons sódio e promovendo a retenção de água, o que aumenta a hidratação celular e sua resistência a lesões [17]. A glutamina também apresenta importante papel imunomodulador, aumentando a síntese de fatores anti-inflamatórios e citoprotetores, como a interleucina 10 (IL-10) e a proteína de choque térmico (HSP) [17]. Além disso, evidências indicam que a glutamina é um importante doador de glutamato para a síntese de glutationa – o antioxidante não enzimático mais importante na célula – o que pode indicar um efeito antioxidante indireto da glutamina [18].

Embora o estresse oxidativo elevado possa contribuir para a fadiga, não está claro na literatura se o aumento das concentrações de glutationa através da suplementação de glutamina poderia atenuar a fadiga e melhorar o desempenho físico. É importante mencionar que alguns desses resultados (atenuação do dano muscular e parâmetros de estresse oxidativo) foram obtidos de estudos em animais, portanto, não é possível garantir que os mesmos efeitos ocorreriam em testes em humanos. Além disso, posições recentes de organizações bem reconhecidas, como a Sociedade Internacional de Nutrição Esportiva (ISSN) e o Comitê Olímpico Internacional (COI), consideraram a glutamina como um suplemento não eficaz, com pouca ou nenhuma evidência de eficácia. 39,40]. Finalmente, outra possível propriedade anti-fadiga da glutamina é prevenir a desidratação. A glutamina é transportada através da borda em escova intestinal por um sistema dependente de sódio, promovendo uma absorção mais rápida de fluidos e eletrólitos no intestino. Portanto, a inclusão de glutamina em soluções de reidratação pode aumentar a absorção de sódio e o fluxo de água em massa [7,41]. Quando a glutamina é administrada com alanina, como dipeptídeo (L-alanil-L-glutamina), a absorção de fluidos e eletrólitos parece ser ainda maior do que a suplementação com glutamina isolada, pois o dipeptídeo apresenta grande estabilidade em solução e baixo pH [41]. Considerando as potenciais propriedades apresentadas, a glutamina parece ser um suplemento interessante para atenuação da fadiga, principalmente para atletas que praticam esportes de resistência (exercício exaustivo e prolongado). Na Figura 2, são apresentadas as principais propriedades da glutamina em retardar a fadiga

Figura 2.Propriedades anti-fadiga da glutamina.

4.1. Efeitos da suplementação de glutamina na fadiga induzida pelo exercício Glutamina

Os efeitos da infusão de glutamina após um exercício exaustivo (ciclismo a 70-140 por cento do VO2max por 90 min) foram testados pela primeira vez em 1995. Três grupos de indivíduos foram submetidos a exercício e infusão (30 min após completar o exercício) de (i ) glutamina, (ii) alanina e glicina, ou (iii) solução salina. As concentrações de glutamina muscular foram aumentadas durante a infusão de glutamina, reduzidas durante a infusão de alanina e glicina e permaneceram constantes durante a infusão de solução salina. Duas horas após o exercício, o conteúdo de glicogênio muscular foi maior nos indivíduos tratados com glutamina em comparação aos outros grupos. Este estudo sugeriu que a glutamina tem efeitos na síntese de glicogênio além de seu papel gliconeogênico, uma vez que alanina e glicina, apesar de fornecer glicose através da gliconeogênese, não afetaram o glicogênio muscular [16]. Da mesma forma, Bowtell et al. [7] investigaram os efeitos da suplementação de glutamina no armazenamento de carboidratos do corpo inteiro e na ressíntese de glicogênio muscular em indivíduos após completar um protocolo de exercício de depleção de glicogênio. Os indivíduos pedalaram no ergômetro a 70 por cento do VO2máx por 30 min; depois disso, a carga de trabalho foi dobrada e eles completaram 6 vezes de rajadas de 1 minuto de atividade separadas por 2 minutos de descanso. Finalmente, eles pedalaram por 45 min a 70% do VO2max. Após o exercício, os indivíduos receberam uma das três bebidas: (i) solução de polímero de glicose a 18,5%, (ii) solução de polímero de glicose a 18,5% contendo 8 g de glutamina ou (iii) placebo contendo 8 g de glutamina. A glicose plasmática e a insulina foram maiores ao consumir bebidas com glicose, e houve uma tendência da insulina plasmática ser maior após a ingestão de glicose e glutamina em vez de apenas glicose. A suplementação com bebidas contendo glutamina aumentou a glutamina plasmática. Na segunda hora de recuperação, a solução de glicose e glutamina aumentou a eliminação de glicose não oxidativa do corpo inteiro em 25%, enquanto a glutamina oral sozinha promoveu o armazenamento de glicogênio muscular em uma extensão semelhante à glicose. Este resultado é surpreendente, pois seria esperado que o fornecimento de 61 g de polímero de glicose (quantidade de glicose fornecida na solução de polímero de glicose), em oposição a 8 g de glutamina (quantidade de glutamina fornecida na solução placebo), resultaria em uma maior síntese de glicogênio muscular; assim, sugere um grande impacto da glutamina na síntese de glicogênio muscular.

No entanto, há evidências limitadas sobre esse efeito na síntese de glicogênio na população de atletas. O mesmo grupo de pesquisa, em 2{{10}}01, observou um aumento significativo nas concentrações musculares de intermediários do ciclo de Krebs, como citrato, malato, fumarato e succinato, na início do exercício (exercício de bicicleta a 70 por cento do VO2max) após suplementação aguda de glutamina, quando comparado com ornitina-cetoglutarato ou administração de placebo. No entanto, a suplementação de glutamina não afetou a extensão da depleção de fosfocreatina, acúmulo de lactato ou tempo de resistência, sugerindo que a concentração muscular de intermediários do ciclo de Krebs não foi limitante para a produção de energia e desempenho físico [42]. Ao contrário dos estudos supracitados, van Hall et al. [43] verificaram que a suplementação com glutamina livre ou uma mistura de carboidratos contendo glutamina não afetou a ressíntese de glicogênio muscular após o exercício. Os indivíduos foram submetidos a um exercício intenso em cicloergômetro para depleção de glicogênio. A partir daí, os indivíduos ingeriram quatro bebidas diferentes em três bolus de 500 mL, imediatamente após o exercício, 1 h após o exercício e 2 h após o exercício. As bebidas foram: 1—controle: 0,8 g/kg de glicose, 2—glutamina: 0,8 g/kg de glicose mais 0,3 g/kg de glutamina, 3—um hidrolisado de trigo contendo 0,8 g/kg de glicose e 26% de glutamina , e 4 - um hidrolisado de soro de leite contendo 0,8 g/kg de glicose e 6,6 por cento de glutamina. A glutamina plasmática foi reduzida com a ingestão da bebida controle, permaneceu inalterada com o consumo de hidrolisados ​​(trigo e soro de leite) e foi 2-vezes aumentada após a suplementação de glutamina. Apesar de aumentar a glutamina plasmática, essa administração de aminoácidos não melhorou a taxa de síntese de glicogênio.

Os diferentes protocolos de suplementação e doses administradas podem explicar as diferenças nos resultados desses estudos. Além dos estoques de glicogênio esgotados, outros marcadores de fadiga, como amônia sanguínea e parâmetros de dano muscular, foram investigados após a suplementação de glutamina. Carvalho-Peixoto et al. [44] suplementaram glutamina e/ou carboidrato para corredores altamente treinados antes de correr por 120 min (~34 km), e observaram que, ao contrário do placebo, não houve aumento da amônia sanguínea em indivíduos suplementados nos primeiros 30 min de exercício . Além disso, nos últimos 90 minutos de corrida, os indivíduos sob todas as suplementações apresentaram níveis mais baixos de amônia no sangue em comparação ao placebo. Não houve diferença entre as suplementações, sugerindo que glutamina e carboidrato podem atenuar o aumento de amônia durante o exercício, mas sem sinergia entre eles. Da mesma forma, os efeitos da suplementação de glutamina ou alanina, a curto prazo (1 dia) ou a longo prazo (5 dias), foram investigados na amônia sanguínea de jogadores profissionais de futebol após dois protocolos de exercícios diferentes – intermitente (uma partida de futebol) ou com intensidade contínua (corrida por 60 min a 80 por cento da frequência cardíaca máxima-FCmax). Ambos os exercícios aumentaram a amônia sanguínea, enquanto a suplementação de glutamina a longo prazo protegeu contra a hiperamonemia somente após o exercício intermitente, sugerindo que o efeito da administração de glutamina na amônia sanguínea depende da duração da suplementação e do tipo de exercício físico [14]. Diferente desses estudos, Koo et al. [45] compararam a suplementação com glutamina, BCAA ou placebo a atletas de remo de elite que estavam engajados em uma sessão de remo (2000 m) na intensidade máxima, e observaram que nenhuma das intervenções afetou a amônia plasmática, lactato e as citocinas IL -6 e IL-8; no entanto, a suplementação de glutamina reduziu os níveis plasmáticos de CK 30 min após o exercício em comparação com os valores medidos imediatamente após o treinamento, sugerindo um possível efeito da glutamina na atenuação do dano muscular.

Em relação ao desempenho físico, Favano et al. [46] suplementaram glutamina peptídeo e carboidrato ou apenas carboidrato para jogadores de futebol que foram submetidos a um exercício intermitente na esteira e observaram aumento no tempo e distância (21% e 22%, respectivamente) e redução da percepção de esforço (RPE ) após a suplementação com glutamina e carboidrato em comparação com a administração apenas de carboidrato. Da mesma forma, a suplementação com glutamina e carboidrato para indivíduos que realizaram um teste de sprint anaeróbico baseado em corrida (sprints descontínuos de 6 × 35 m) aumentou a potência máxima e mínima em comparação ao placebo (água mais adoçante) [47]. Nava et ai. [48] ​​também observaram que a suplementação de glutamina reduziu a fadiga subjetiva, classificações de esforço percebido e danos gastrointestinais (medidos por proteínas intestinais de ligação a ácidos graxos), além de aumentar HSP70 e inibidor de kappa B (IκB) em células mononucleares do sangue periférico (PBMCs) , em indivíduos submetidos a uma sessão simulada de combate a incêndios florestais em condições de calor. Em contraste com esses estudos, Krieger et al. [49] verificaram que a suplementação crônica de glutamina não melhorou o desempenho durante o treinamento intervalado. Esses dados sugerem que a combinação de glutamina e carboidrato é mais eficiente na prevenção da diminuição da potência anaeróbia e no aumento do desempenho do que a glutamina isolada, enfatizando a sinergia entre glutamina e carboidrato, embora alguns estudos não corroborassem esse achado.

4.2. L-Alanil-L-glutamina

Uma alta proporção de glutamina dietética é retida nas células intestinais, deixando apenas pequenas concentrações de glutamina para entrar na corrente sanguínea [29]. Para aumentar a disponibilidade de glutamina, a suplementação com peptídeos de glutamina, como o dipeptídeo L-alanil-L-glutamina, tem sido utilizada, uma vez que di e tripeptídeos são absorvidos através do epitélio intestinal em sua forma intacta por mecanismos mais eficientes e rápidos, como o transportador de oligopeptídeos PepT-1, do que aminoácidos livres [17,18,33]. Assim, evidências mostraram que a suplementação de L-alanil-L-glutamina foi mais eficaz no aumento das concentrações de glutamina no plasma, músculo e fígado em comparação com a administração de glutamina livre [50]. Além disso, a L-alanil-L-glutamina apresenta maior estabilidade em solução e baixo pH do que a glutamina e é uma melhor opção para ser incluída em produtos comerciais, como bebidas esportivas [41]. Rogério et ai. [50] suplementaram glutamina (GLN) ou L-alanil-L-glutamina (DIP) por 21 dias em ratos submetidos a exercício de natação por 6 semanas, seguido de teste de exaustão. Os animais foram sacrificados imediatamente após o teste (EXA) ou após 3 h (REC). A concentração de glutamina muscular foi maior nos animais DIP-EXA em relação aos grupos CON-EXA e GLN-EXA, enquanto o grupo DIP-REC apresentou maior conteúdo plasmático e hepático de glutamina do que o grupo CON-REC. No entanto, os níveis de glutamina e proteína muscular foram maiores nos animais GLN-REC e DIP-REC em comparação com CON-REC.

Embora a suplementação, principalmente com L-alanil-L-glutamina, tenha aumentado as concentrações de glutamina, não houve diferenças entre os grupos no tempo até a exaustão, indicando que nem a suplementação com glutamina nem com L-alanil-L-glutamina melhoraram o desempenho físico. Hoffman et ai. [51] administraram L-alanil-L-glutamina, em duas doses ({{10}},05 g/kg ou 0,2 g/kg), ou água a indivíduos do sexo masculino desidratados (desidratação leve) submetidos a uma sessão de exercício em cicloergômetro a 75 por cento do VO2max, e verificou-se aumento das concentrações de glutamina sanguínea com a maior dose do dipeptídeo, bem como aumento do tempo até a exaustão em ambos os grupos tratados com L-alanil-L -glutamina em relação à água. Não houve diferença entre os ensaios nos parâmetros de dano muscular (CK no sangue), inflamação (IL no sangue-6), estresse oxidativo (malondialdeído no sangue), entre outros. Os autores atribuíram a melhora no desempenho induzida pela suplementação de L-alanil-L-glutamina ao possível aumento na absorção de líquidos e eletrólitos promovido por esse dipeptídeo; no entanto, como visto anteriormente, a glutamina pode retardar a fadiga por meio de vários outros mecanismos, como proteção contra hiperamonemia – um parâmetro que não foi medido neste estudo.

O mesmo grupo de pesquisa investigou os efeitos da L-alanil-L-glutamina, seja em dose baixa (1 g/500 mL) ou alta (2 g/500 mL), no desempenho físico durante um jogo de basquete (potência do salto, tempo de reação , precisão de arremesso e fadiga) e observaram uma melhora no desempenho do arremesso de basquete e no tempo de reação visual com uma dose baixa de L-alanil-L-glutamina em comparação com a ingestão de água (placebo) [41]. Da mesma forma, McCormack et al. [52] submeteram homens treinados de resistência a uma corrida de uma hora em esteira a 75% do VO2pico seguido de uma corrida até a exaustão a 90% do VO2pico, após suplementá-los com (i) L-alanil-L-glutamina e um bebida esportiva, (ii) somente a bebida esportiva (placebo) ou (iii) sem qualquer suplementação (sem teste de hidratação). Os autores observaram que a glutamina plasmática foi maior e o tempo até a exaustão foi maior ao suplementar com dipeptídeo em comparação com o teste sem hidratação, mas não houve diferença entre a suplementação de L-alanil-L-glutamina e apenas a bebida esportiva (placebo). Nosso grupo de pesquisa também investigou os efeitos da suplementação de glutamina e alanina, na forma de dipeptídeo (L-alanil-L-glutamina) ou em sua forma livre, em ratos submetidos a um protocolo de treinamento resistido, consistindo em subir uma escada vertical com cargas progressivas. Observamos que essas intervenções reduziram os parâmetros de dano muscular (CK e LDH no plasma) e inflamação (IL no plasma-1 e fator de necrose tumoral-alfa—TNF-), e aumentaram os marcadores anti-inflamatórios e citoprotetores (IL no plasma{{ 31}}, IL-10 e músculo HSP70) [17].

Além disso, essas suplementações reduziram a relação glutationa oxidada (GSSG)/glutationa reduzida (GSH) em eritrócitos e substâncias reativas ao ácido tiobarbitúrico muscular (TBARS), evidenciando um papel antioxidante [18]. Apesar de melhorar vários parâmetros, a administração de glutamina e alanina não melhorou o desempenho avaliado por um teste de capacidade máxima de carga [17,18]. Recentemente, observamos que a suplementação com esses aminoácidos melhorou alguns marcadores de fadiga, como amônia e glicogênio muscular, enquanto prejudicou outros, uma vez que a administração de L-alanil-L-glutamina aumentou as concentrações hipotalâmicas de serotonina e as concentrações plasmáticas de seu precursor (triptofano) , embora sem afetar o desempenho físico. Vale ressaltar que a serotonina é considerada um parâmetro de fadiga central, pois está ligada a alterações comportamentais, como redução do apetite, sonolência e fadiga, reduzindo a eficiência mental e física [33]. Como mencionado anteriormente, a fadiga é um fenômeno complexo e a melhora ou diminuição de marcadores isolados pode não necessariamente afetar o desempenho [1].

4.3. Glutamina associada a outros nutrientes

Estudos também avaliaram os efeitos da glutamina, associada a vários outros aminoácidos, em marcadores de fadiga. Ohtani et ai. [23] observaram que uma mistura de aminoácidos (glutamina: 0,65 g—o aminoácido em maior concentração na mistura—leucina, isoleucina, valina, arginina, treonina, lisina, prolina, metionina, histidina, fenilalanina e triptofano), quando suplementado por 90 dias para jogadores de rugby de elite, melhorou o vigor relatado e a recuperação mais precoce da fadiga. Além disso, a administração de aminoácidos aumentou os parâmetros da capacidade de transporte de oxigênio, como hemoglobina, contagem de hemácias, hematócrito e ferro sérico. Após um ano sem a suplementação, todos os parâmetros retornaram aos valores basais, indicando a necessidade de suplementação diária para manutenção dos efeitos. Algumas limitações deste estudo devem ser destacadas. Em primeiro lugar, como vários aminoácidos foram ingeridos, não é possível atribuir os efeitos a nenhum deles e, em segundo lugar, alguns dos resultados (como o vigor relatado) foram obtidos por meio de questionários. Assim, vários fatores podem ter afetado a precisão dos resultados. O mesmo grupo de pesquisa, no mesmo ano, avaliou essa mistura de aminoácidos para corredores de média e longa distância. Os atletas foram envolvidos em exercício sustentado (corrida) por 2-3 h/dia, 5 dias/semana, durante 6 meses.

Durante esse período, os indivíduos receberam três 1-tratamentos por mês, separados por um mês de washout. Os tratamentos consistiram em três doses diferentes da mistura de aminoácidos: 2,2 g/dia, 4,4/dia e 6,6 g/dia. Os principais efeitos foram observados com a maior dose (6,6 g/dia), que aumentou o escore de condição física e marcadores de capacidade de transporte de oxigênio (hematócrito, hemoglobina e contagem de hemácias), enquanto diminuiu a CK sérica, marcador de danos e inflamação [53]. Esta mistura de aminoácidos também foi investigada na recuperação da fadiga muscular após exercício excêntrico. Os indivíduos foram submetidos a uma sessão de treinamento excêntrico e, a partir daí, foram deixados para se recuperar por 10 dias enquanto suplementavam com mistura de aminoácidos ou placebo. Medidas de força muscular (força isométrica máxima, força concêntrica máxima e força excêntrica máxima) em ambos os músculos flexores e extensores do cotovelo mostraram uma recuperação mais precoce da fadiga muscular ao suplementar com aminoácidos em comparação com placebo. Além disso, a força isométrica máxima foi maior nos ensaios de aminoácidos do que no placebo, e a maioria dos indivíduos relatou menos dor muscular tardia com a suplementação de aminoácidos, indicando um efeito ergogênico dessa intervenção [54]. Da mesma forma, Willems et al. [55] testaram o suplemento 'CycloneTM', que contém proteína de soro de leite (30 g), glutamina (5,1 g), creatina (5,1 g) e -hidroxi- -butirato de metila (HMB) (1,5 g), para sujeitos submetidos a 12 semanas de treinamento resistido, e observaram que esta intervenção melhorou alguns parâmetros de desempenho, como o número de repetições para 80 por cento pré-treinamento 1-RM para puxada lateral e supino, mas não outros, como máximo força isométrica voluntária (MVIF), tempo de fadiga a 70 por cento da MVIF, pico de força concêntrica e 1-RM de tração lateral. Os autores concluíram que este suplemento com vários ingredientes melhora a capacidade de realizar algumas tarefas específicas de treinamento de resistência.

Corroborando esses dados, um interessante estudo observou que a ingestão voluntária de uma solução contendo BCAA (15,2 mmol/L de leucina, 9,9 mmol/L de isoleucina, 11,1 mmol/L de valina), glutamina (16,6 mmol/L) e arginina (13,9 mmol/L), ao invés de água, correlacionou-se positivamente com tempo e volume de exercício em ratos exercitados em rodas de corrida, indicando uma preferência por esta solução de aminoácidos como consequência da prática de exercício. Além disso, a ingestão desses aminoácidos aumentou a razão BCAA/triptofano plasmático e diminuiu a liberação cerebral de serotonina, um parâmetro central de fadiga [5]. Ao contrário dos estudos citados, Kersick et al. [56] não verificaram nenhum efeito da suplementação contendo whey protein (40 g), glutamina (5 g) e BCAA (3 g) no desempenho (volume de treinamento, resistência muscular, força muscular e capacidade anaeróbica), parâmetros sanguíneos ( albumina, globulina, glicose, eletrólitos, hemoglobina, perfil lipídico, creatinina, uréia, etc.) e composição corporal de indivíduos submetidos a 10 semanas de treinamento resistido. A controvérsia entre esses resultados e os citados anteriormente pode ser devido às diferentes composições de aminoácidos nos suplementos oferecidos, resultando em propriedades distintas de cada suplemento. Além de ser administrada com aminoácidos, a glutamina também é um componente de suplementos contendo diversos nutrientes, como cafeína e creatina.

Gonzalez et ai. [57] avaliaram os efeitos de um suplemento pré-treino contendo glutamina, arginina, leucina, isoleucina, valina, taurina, -alanina, creatina, glucuronolactona e cafeína (a concentração de cada nutriente não foi especificada), administrado 10 min antes de um sessão de treinamento de resistência (quatro séries de no máximo 10 repetições de agachamento com barra ou supino a 80% da 1-repetição máxima–1-RM), para homens treinados em resistência. Os autores observaram um aumento no número de repetições, no pico médio e no desempenho médio de potência para todas as séries ao ingerir o suplemento pré-treino em comparação ao placebo, mas não houve diferença entre os tratamentos nas sensações relatadas de energia, foco , ou fadiga. Diferentemente, Naclerio et al. [58] compararam a administração de um suplemento multi-ingredientes (contendo carboidrato 53 g, proteína 14,5 g, glutamina 5 g e carnitina 1,5 g) com apenas carboidrato, administrado antes, durante e imediatamente após um 90-min teste de sprint repetido intermitente, mas não observou alterações no desempenho físico. As concentrações plasmáticas de CK foram menores 24 h após o exercício quando suplementado com suplemento multi-ingredientes em comparação com carboidratos, enquanto os níveis de mioglobina plasmática foram menores 1 h após o exercício no estudo com carboidratos do que com placebo. Os autores concluíram que essas intervenções não apresentam efeito antifadiga, mas podem atenuar parcialmente o dano muscular. O mesmo grupo de pesquisa, em protocolo semelhante, verificou que esse suplemento multiingrediente atenuou a percepção de fadiga sem melhorar o desempenho em jogadores de futebol.

Uma hora após o teste intermitente, os níveis plasmáticos de mioglobina foram menores ao administrar o suplemento multi-ingrediente e carboidrato em comparação com o placebo, enquanto a suplementação de carboidrato provocou menores concentrações de neutrófilos e monócitos do que multi-ingrediente e placebo. Não houve diferença entre os ensaios em outros parâmetros, como CK, IL-6 e contagem de linfócitos. A conclusão foi semelhante ao estudo anterior – as intervenções não melhoram o desempenho, mas podem mitigar o dano muscular e a inflamação induzida pelo exercício físico [59]. Embora algumas dessas intervenções tenham apresentado resultados interessantes, por conterem diversos nutrientes, não é possível atribuir esses efeitos a nenhuma delas, exceto pelo seu impacto sinérgico. É importante ressaltar que mesmo nos estudos em que a glutamina foi suplementada com diversos outros nutrientes, esse aminoácido foi ofertado em altas doses, sendo, na maioria das vezes, um dos aminoácidos mais prevalentes nos suplementos administrados. Além disso, vale destacar que existem diferenças importantes entre os estudos avaliados, como o protocolo de suplementação (dose, suplementação com glutamina livre ou associada a outros nutrientes, etc.), o protocolo de exercício (exercício de curta duração e aeróbico, a termo e resistência ou intermitente), características dos voluntários (sexo, idade, nível de atividade física, etc.), entre outras, o que pode explicar parcialmente os resultados controversos obtidos. Os estudos mencionados acima são mostrados na Tabela 1 (estudos em humanos) e na Tabela 2 (estudos em animais).

Tabela 1.Estudos em humanos envolvendo administração de glutamina e marcadores de fadiga (ordem cronológica).

Tabela 1. Cont.

Legenda: CK: creatina quinase; GSH: glutationa; GSSG: glutationa oxidada; HSP: proteína de choque térmico; IL: interleucina; LDH: lactato desidrogenase; TBARS: ácido tiobarbitúrico reativosubstâncias; TNF: fator de necrose tumoral.

5. Conclusões

Os achados mais importantes dos estudos avaliados são:

6. Relevância para a Prática Clínica e Limitações

A avaliação desses 55 artigos nos permitiu discutir as propriedades antifadiga da glutaminae os efeitos da suplementação de glutamina relacionados à fadiga induzida pelo exercício. Os resultados econclusões obtidas em nosso artigo podem ajudar a esclarecer o potencial anti-fadiga deglutamina e orientar a suplementação de glutamina na área de Nutrição Esportiva.A principal limitação do nosso artigo é o número reduzido de palavras-chave utilizadas na busca(apenas "glutamina" e "fadiga"). No entanto, nosso grande objetivo era, de fato, discutir o combate à fadigapropriedade da glutamina; assim, essa limitação não pareceu comprometer nosso objetivo e nem nossos resultadosnem conclusões.

Este é o nosso produto anti-fadiga! Clique na foto para mais informações!

Contribuições do autor:

A pesquisa bibliográfica e a preparação inicial do manuscrito foram realizadas por AYCO manuscrito foi revisado por MMR e JT Todos os autores concordaram com a versão final do manuscrito.

Financiamento:

Este trabalho foi financiado pela Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP 2016/04910–0 e2016/22789-3) e o Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).Agradecimentos:Os autores agradecem à Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP) e ao Instituto Nacional deConselho de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq) pelo financiamento.

Conflitos de interesse:

Os autores declaram não ter conflito de interesse

Referências

1. Finsterer, J. Biomarcadores de fadiga muscular periférica durante o exercício. BMC Musculoesquelético. Desordem. 2012, 13, 218. [CrossRef]

2. Parry-Billings, M.; Blomstrand, E.; McAndrew, N.; Newsholme, E. Uma ligação de comunicação entre o músculo esquelético, o cérebro e as células do sistema imunológico. Int. J. Sports Med. 1990, 11, S122-S128. [CrossRef]

3. Katz, A.; Broberg, S.; Sahlin, K.; Wahren, J. Muscle amônia e metabolismo de aminoácidos durante o exercício dinâmico no homem. Clin. Fisiol. 1986, 6, 365-379. [CrossRef]

4. Sewell, D.; Gleeson, M.; Blannin, A. Hiperamonemia relativa à duração do exercício de alta intensidade no homem. EUR. J. Appl. Fisiol. 1994, 69, 350-354. [CrossRef]

5. Smriga, M.; Kameishi, M.; Torii, K. Preferência dependente do exercício para uma mistura de aminoácidos de cadeia ramificada e controle homeostático da serotonina cerebral em ratos que se exercitam. J. Nutr. 2006, 136, 548-552. [CrossRef]

6. Lehmann, M.; Huonker, M.; Dimeo, F.; Heinzl, N.; Gastmann, U.; Treis, N.; Steinacker, J.; Keul, J.; Kajewski, J.; Haussinger, D. Concentrações de aminoácidos séricos em nove atletas antes e depois do ultra triatlo colmar de 1993. Int. J. Sports Med 1995, 16, 155-159. [CrossRef]

7. Bowtell, J.; Gelly, K.; Jackman, M.; Patel, A.; Simeone, M.; Rennie, M. Efeito da glutamina oral no armazenamento de carboidratos do corpo inteiro durante a recuperação do exercício exaustivo. J. Appl. Fisiol. 1999, 86, 1770-1777. [CrossRef]

8. Brooks, G.; Gaesser, G. Pontos finais do metabolismo de lactato e glicose após exercício exaustivo. J. Appl. Fisiol. Respire Ambiente. Exercício Fisiol. 1980, 49, 1057-1069. [CrossRef]

9. Guezennec, C.; Abdelmalki, A.; Serrurier, B.; Merino, D.; Bigard, X.; Berthelot, M.; Pierard, C.; Peres, M. Efeitos do exercício prolongado no cérebro de amônia e aminoácidos. Int. J. Sports Med. 1998, 19, 323-327. [CrossRef]

10. Jin, G.; Kataoka, Y.; Tanaka, M.; Mizuma, H.; Nozaki, S.; Tahara, T.; Mizuno, K.; Yamato, M.; Watanabe, Y. Alterações nos níveis de aminoácidos plasmáticos e teciduais em um modelo animal de fadiga complexa. Nutrição 2009, 25, 597-607. [CrossRef]

11. Kingsbury, K.; Kay, L.; Hjelm, M. Contrastando padrões de aminoácidos livres no plasma em atletas de elite: associação com fadiga e infecção. Br. J. Sports Med. 1998, 32, 25-33. [CrossRef]

12. Coutts, A.; Reaburn, P.; Piva, T.; Murphy, A. Mudanças nas medidas bioquímicas selecionadas, força muscular, potência e resistência durante o excesso deliberado e redução gradual em jogadores da liga de rugby. Int. J. Sports Med. 2007, 28, 116-124. [CrossRef]

13. Coutts, A.; Reaburn, P.; Piva, T.; Rowsell, G. Monitoramento para overreaching em jogadores da liga de rugby. EUR. J. Appl. Fisiol. 2007, 99, 313-324. [CrossRef]

14. Bassini-Cameron, A.; Monteiro, A.; Gomes, A.; Werneck-de-Castro, J.; Cameron, L. A glutamina protege contra o aumento da amônia no sangue em jogadores de futebol de uma forma dependente da intensidade do exercício. Br. J. Esporte. Med. 2008, 42, 260-266. [CrossRef] 15. Curi, R.; Lagranha, CJ; Doi, SQ; Sellitti, DF; Procópio, J.; Python-Curi, TC; Corless, M.; Newsholme, P. Mecanismos moleculares de ação da glutamina. J. Célula. Fisiol. 2005, 204, 392-401. [CrossRef]

16. Varnier, M.; Leese, G.; Thompson, J.; Rennie, M. Efeito estimulador da glutamina no acúmulo de glicogênio no músculo esquelético humano. Sou. J. Fisiol. 1995, 269, E309–E315. [CrossRef]

17. Raizel, R.; Leite, JSM; Hipólito, TM; Coqueiro, AY; Newsholme, P.; Cruzat, VF; Tirapegui, J. Determinação dos efeitos anti-inflamatórios e citoprotetores da suplementação de L-glutamina e L-alanina, ou dipeptídeo, em ratos submetidos ao exercício resistido. Br. J. Nutr. 2016, 116, 470-479. [CrossRef]

18. Leite, J.; Raizel, R.; Hipólito, T.; Rosa, T.; Cruzat, V.; Tirapegui, J. Suplementação com L-glutamina e L-alanina aumentam o eixo glutamina-glutationa e HSP muscular-27 em ratos treinados com exercício resistido progressivo de alta intensidade. Aplic. Fisiol. Nutr. Metab. 2016, 41, 842-849. [CrossRef]

19. Whittemore, R.; Knaflfl, K. A revisão integrativa: Metodologia atualizada. J. Av. Enfermeiras. 2005, 52, 546-553. [CrossRef]

20. Hopia, H.; Latvala, E.; Liimatainen, L. Revendo a metodologia de uma revisão integrativa. Digitalizar. J. Caring Sci. 2016, 30, 662-669. [CrossRef]

21. Gleeson, M. Dosagem e eficácia da suplementação de glutamina no exercício humano e treinamento esportivo. J. Nutr. 2008, 138, 2045-2049. [CrossRef] [PubMed]

22. Wagenmakers, A. Metabolismo de aminoácidos, fadiga muscular e perda de massa muscular: Especulações sobre adaptações em grandes altitudes. Int. J. Sports Med. 1992, 13, S110-S113. [CrossRef] [PubMed]

23. Ohtani, M.; Maruyama, K.; Sugita, M.; Kobayashi, K. A suplementação de aminoácidos afeta os parâmetros hematológicos e bioquímicos em jogadores de rugby de elite. Biosci. Biotecnologia. Bioquímica. 2001, 65, 1970-1976. [CrossRef]

24. Castell, L.; Newsholme, E. A relação entre a glutamina e a imunodepressão observada no exercício. Aminoácidos 2001, 20, 49-61. [CrossRef]

25. Castell, L. A glutamina pode modificar a aparente imunodepressão observada após exercício prolongado e exaustivo? Nutrição 2002, 18, 371-375. [CrossRef]

26. Williams, M. Fatos e falácias de supostos suplementos de aminoácidos ergogênicos. Clin. Méd. Esportivo. 1999, 18, 633-649. [CrossRef]

27. Hargreaves, M.; Snow, R. Aminoácidos e exercício de resistência. Int. J. Sport Nutr. Exercício Metab. 2001, 11, 113-145. [CrossRef]

28. Maughan, R. Auxílios ergogênicos nutricionais e desempenho do exercício. Nutr. Res. Rev. 1999, 12, 255-280. [CrossRef]

29. Castell, L.; Poortmans, J.; Newsholme, E. A glutamina tem um papel na redução de infecções em atletas? EUR. J. Appl. Fisiol. 1996, 73, 488-490. [CrossRef]

30. Castell, L.; Poortmans, J.; Leclercq, R.; Brasseur, M.; Duchateau, J.; Newsholme, E. Alguns aspectos da resposta de fase aguda após uma maratona e os efeitos da suplementação de glutamina. EUR. J. Appl. Fisiol. 1997, 75, 47-53. [CrossRef] 31. Robson, P.; Blanninl, A.; Walsh, N.; Castel, M.; Gleeson, L. Efeitos da intensidade do exercício, duração e recuperação na função de neutrófilos in vitro em atletas do sexo masculino. Int J. Sports Med. 1999, 20, 128-135.

32. Dos Santos, R.; Caperuto, E.; Mello, M.; Rosa, L. Efeito do exercício no metabolismo da glutamina em macrófagos de ratos treinados. EUR. J. Appl. Fisiol. 2009, 107, 309-315. [CrossRef]

33. Coqueiro, A.; Raizel, R.; Bonvini, A.; Hipólito, T.; Godois, A.; Pereira, J.; Garcia, A.; Lara, R.; Rogério, M.; Tirapegui, J. Efeitos da suplementação de glutamina e alanina sobre marcadores de fadiga central em ratos submetidos ao treinamento resistido. Nutrientes 2018, 10, 119. [CrossRef]

34. Rowbottom, D.; Keast, D.; Goodman, C.; Morton, A. O perfil hematológico, bioquímico e imunológico de atletas que sofrem da síndrome de overtraining. EUR. J. Appl. Fisiol. 1995, 70, 502-509. [CrossRef]

35. Mackinnon, L. Efeitos do overtraining na imunidade e desempenho em atletas. Immunol. Cell Biol. 2000, 78, 502-509. [CrossRef]

36. Halson, S.; Lancaster, G.; Jeukendrup, A.; Gleeson, M. Respostas imunológicas ao exagero em ciclistas. Med. Sci. Exercício Esportivo. 2003, 35, 854–861. [CrossRef]

37. Meneguelo, M.; Mendonça, J.; Lancha, A., Jr.; Costa Rosa, L. Efeito da suplementação de arginina, ornitina e citrulina sobre o desempenho e metabolismo de ratos treinados. Bioquímica Celular. Funcionar. 2003, 21, 85-91. [CrossRef]

38. Blomstrand, E.; Møller, K.; Secher, N.; Nybo, L. Efeito da ingestão de carboidratos na troca cerebral de aminoácidos durante o exercício sustentado em seres humanos. Acta Fisiol. Digitalizar. 2005, 185, 203-209. [CrossRef]

39. Kerksick, CM; Wilborn, CD; Roberts, MD; Smith-Ryan, A.; Kleiner, SM; Jäger, R.; Collins, R.; Cooke, M.; Davis, JN; Galvani, E.; et ai. Atualização da revisão de exercícios e nutrição esportiva do ISSN: Pesquisa e recomendações. J. Int. Soc. Nutrição Esportiva 2018, 15, 38.

40. Maughan, RJ; Burke, LM; Dvorak, J.; Larson-Meyer, DE; Peeling, P.; Philips, SM; Rawson, ES; Walsh, NP; Garthe, I.; Geyer, H.; et ai. Declaração de consenso do COI: Suplementos dietéticos e o atleta de alto desempenho. Br. J. Sports Med. 2018, 52, 439-455. [CrossRef]

41. Hoffman, J.; Williams, D.; Emerson, N.; Hoffman, M.; Wells, A.; McVeigh, D.; McCormack, W.; Mangine, G.; Gonzalez, A.; Fragala, M. A ingestão de L-alanil-L-glutamina mantém o desempenho durante um jogo competitivo de basquete. J. Int. Soc. Nutrição Esportiva 2012, 9, 4. [CrossRef]

42. Rennie, M.; Bowtell, J.; Bruce, M.; Khogali, S. Interação entre disponibilidade de glutamina e metabolismo de glicogênio, intermediários do ciclo do ácido tricarboxílico e glutationa. J. Nutr. 2001, 131, 2488-2490. [CrossRef]

43. Van Hall, G.; Saris, W.; van de Schoor, P.; Wagenmakers, A. O efeito da ingestão de glutamina livre e peptídeo na taxa de ressíntese de glicogênio muscular no homem. Int. J. Sports Med. 2000, 21, 25-30. [CrossRef]

44. Carvalho-Peixoto, J.; Alves, R.; Cameron, L. Glutamina e suplementos de carboidratos reduzem o aumento de amônia durante um exercício de campo de resistência. Aplic. Fisiol. Nutr. Metab. 2007, 32, 1186-1190. [CrossRef]

45. Koo, G.; Woo, J.; Kang, S.; Shin, K. Efeitos da suplementação com BCAA e L-glutamina sobre fatores de fadiga sanguínea e citocinas em atletas juvenis submetidos ao desempenho de remo de intensidade máxima. J. Física. Sci. 2014, 26, 1241-1246. [CrossRef]

46. ​​Favano, A.; Santos-Silva, P.; Nakano, E.; Pedrinelli, A.; Hernandez, A.; Greve, J. Suplementação peptídica de glutamina para tolerância ao exercício intermitente em jogadores de futebol. Clinics (São Paulo) 2008, 63, 27-32. [CrossRef]

47. Khorshidi-Hosseini, M.; Nakhostin-Roohi, B. Efeito da suplementação aguda de glutamina e maltodextrina no poder anaeróbico. Asiático J. Sports Med. 2013, 4, 131-136. [CrossRef]

48. Nava, R.; Zuhl, M.; Moriarty, T.; Amorim, F.; Kelsey, C.; Welch, A.; Mccormick, J.; Rei, K.; Mermier, C. O efeito da suplementação aguda de glutamina em marcadores de inflamação e fadiga durante dias consecutivos de combate a incêndios florestais simulados. J. Ocupar. Ambiente. Med. 2018, 61, e33–e42. [CrossRef]

49. Krieger, J.; Crowe, M.; Blank, S. A suplementação crônica de glutamina aumenta a IgA nasal, mas não salivar, durante 9 dias de treinamento intervalado. J. Appl. Fisiol. 2004, 97, 585-591. [CrossRef]

50. Rogério, M.; Tirapegui, J.; Pedrosa, R.; de Castro, I.; de Oliveira Pires, I. Efeito da suplementação de alanil-glutamina nas concentrações plasmática e tecidual de glutamina em ratos submetidos a exercício exaustivo. Nutrição 2006, 22, 564-571. [CrossRef] 51. Hoffman, J.; Ratamess, N.; Kang, J.; Rashti, S.; Kelly, N.; Gonzalez, A.; Stec, M.; Anderson, S.; Bailey, B.; Yamamoto, L.; et ai. Exame da eficácia da ingestão aguda de L-alanil-L-glutamina durante o estresse de hidratação no exercício de resistência. J. Int. Soc. Nutrição Esportiva 2010, 7, 8. [CrossRef]

52. McCormack, W.; Hoffman, J.; Pruna, G.; Jajtner, A.; Townsend, J.; Stout, J.; Fragala, M.; Fukuda, D. Efeitos da ingestão de L-alanil-L-Glutamina no desempenho de corrida de uma hora. Geléia. Col. Nutr. 2015, 34, 488-496. [CrossRef]

53. Ohtani, M.; Maruyama, K.; Suzuki, S.; Sugita, M.; Kobayashi, K. Alterações nos parâmetros hematológicos de atletas após receberem uma dose diária de uma mistura de 12 aminoácidos por um mês durante o treinamento de corrida de média e longa distância. Biosci. Biotecnologia. Bioquímica. 2001, 65, 348-355. [CrossRef]

54. Sugita, M.; Ohtani, M.; Ishii, N.; Maruyama, K.; Kobayashi, K. Efeito de uma mistura de aminoácidos selecionada na recuperação da fadiga muscular durante e após o treinamento com exercícios de contração excêntrica. Biosci. Biotecnologia. Bioquímica. 2003, 67, 372-375. [CrossRef]

55. Willems, M.; Sallis, C.; Haskell, J. Efeitos da suplementação com vários ingredientes no treinamento de resistência em homens jovens. J. Hum. Kinet. 2012, 33, 91-101. [CrossRef]

56. Kerksick, C.; Rasmussen, C.; Lancaster, S.; Magu, B.; Smith, P.; Melton, C.; Greenwood, M.; Almada, A.; Earnest, C.; Kreider, R. Os efeitos da suplementação de proteínas e aminoácidos no desempenho e adaptações de treinamento durante dez semanas de treinamento de resistência. J. Força Cond. Res. 2006, 20, 643-653.

57. Gonzalez, A.; Walsh, A.; Ratamess, N.; Kang, J.; Hoffman, J. Efeito de um suplemento de energia pré-treino no exercício de resistência multi-articular aguda. J. Sports Sci. Med. 2011, 10, 261-266.

58. Naclerio, F.; Larumbe-Zabala, E.; Cooper, R.; Jiménez, A.; Goss-Sampson, M. Efeito de um suplemento multi-ingredientes de carboidratos e proteínas no desempenho de sprint intermitente e danos musculares em atletas recreativos. Aplic. Fisiol. Nutr. Metab. 2014, 39, 1151-1158. [CrossRef]

59. Naclerio, F.; Larumbe-Zabala, E.; Cooper, R.; Allgrove, J.; Earnest, C. Um multi-ingrediente contendo carboidrato, proteínas L-glutamina e L-carnitina atenua a percepção de fadiga sem efeito sobre o desempenho, dano muscular ou imunidade em jogadores de futebol. PloS ONE 2015, 10, e0125188. [CrossRef]