A deficiência de vitamina D3 resulta em disfunções da imunidade com fadiga severa e depressão em uma variedade de doenças

ANNA DOROTHEA HÖCK

Escritório de Medicina Interna, Colônia, Alemanha

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Abstrato

Dados imunológicos recentes sobre a deficiência de vitamina D3 ajudam a entender mais claramente as doenças crônicas fatigantes, como distúrbios autoimunes, câncer e síndrome da fadiga crônica (SFC). A via da vitamina D3 é ativada pelo estresse e requer estoques suficientes do precursor 25- hidroxivitamina D3 para funções celulares e imunológicas adequadas. Na deficiência de vitamina D3, a secreção do peptídeo antimicrobiano catelicidina é reduzida, levando ao comprometimento da auto/xenofagia. Como resultado, fagocitose, citotoxicidade, processamento de antígenos e apresentação de antígenos tornam-se desregulados. Além disso, a deficiência de vitamina D3 afeta a ativação de linfócitos T e B, bem como a quantidade, maturação e função das células T reguladoras natural killer e suas contrapartes no intestino, ou seja, receptor de células T, agrupamento de diferenciação{{ 11}}linfócitos intraepiteliais positivos. Consequentemente, a imunidade inata e adaptativa torna-se desregulada, com os efeitos microbianos contribuindo ainda mais para isso. Seguem-se infecções persistentes, inflamação crônica e fadiga. A substituição da vitamina D3 em tais condições pode ajudar a prevenir ou melhorar tais condições crônicas, mesmo em pacientes com câncer. A deficiência de vitamina D3 e cálcio é encontrada em várias doenças, incluindo distúrbios imunológicos (1-6) e em condições com fadiga crônica (7-15). Alguns relatórios positivos de tratamento com vitamina D (11, 12, 15, 16) indicam uma possível conexão entre deficiência de vitamina D3 e fadiga crônica, exaustão e depressão. Este artigo revisa a reatividade imunológica relacionada aos níveis de vitamina D3 e à desregulação energética na deficiência de vitamina D3.

Palavras-chave: Vitamina D3, Fadiga, Depressão

Suprimento suficiente de vitamina D3 é importante para as funções adequadas das células humanas e resposta ao estresse

Após a ativação da luz na pele e posterior processamento enzimático, o metabólito ativo 1,25-diidroxivitamina D3 [1,25(OH)2D3] do precursor da vitamina D3-, também chamado de calcitriol, é sintetizado a partir de o pró-hormônio imediato 25- hidroxicolecalciferol (25OHD3) pela enzima citocromo p450-hidroxilase27B1 (CYP27B1). A reação é mediada nos rins pelo paratormônio e é dependente de cálcio (17). Essa via endócrina atua na regulação rígida dos níveis séricos de cálcio (5, 6, 17). No entanto, a maioria das células também converte 25OHD3 em 1,25(OH)2D3 ativo, que serve como um fator de transcrição para ou autócrino que se liga a muitos loci gênicos (17-22). Além disso, 1,25(OH)2D3, de forma epigenética, influencia diretamente os sinais e funções celulares (21, 23-25). 1,25(OH)2D3 é um importante regulador celular e influencia o desenvolvimento celular, diferenciação, proliferação e controle do ciclo celular (20, 21). Vários tipos de estresse celular causam ativação da via da vitamina D e a geração de 1,25(OH)2D3 requer um suprimento suficiente do precursor 25OHD3 para estabelecer uma resposta protetora efetiva (17, 22). Em particular, as funções imunes são altamente dependentes de 1,25(OH)2D3. O funcionamento adequado das células imunes depende da via da vitamina D3, iniciada pela expressão do receptor da vitamina D (VDR) e da enzima ativadora da vitamina D CYP27B1 (1, 5, 17, 26-29). Além disso, 1,25(OH)2D3 medeia a indução de canais de íons de cálcio e cloreto dependentes de voltagem, regulando a secreção de produtos celulares, por exemplo, transmissores e grânulos imunes (23). A complexa interação dos efeitos induzidos pela vitamina D3-que levam à eficácia imunológica e a reações imunológicas equilibradas estão resumidas nas Figuras 1-3.

Barreiras epiteliais físicas e funcionais são reforçadas por 1,25(OH)2D3

No primeiro estágio de defesa nas barreiras dérmicas e mucosas, 1,25(OH)2D3 regula a expressão gênica das principais proteínas responsáveis ​​por selar as junções epiteliais, ou seja, claudinas, estabilizando assim as barreiras da pele e mucosas (28, 30-32) . 1,25(OH)2D3 aumenta a diferenciação da queratina (33-34), modula a sinalização da proteína quinase ativada por mitógeno em queratinócitos exercendo efeitos anti-inflamatórios e protetores (35) e regula negativamente a metaloproteinase da matriz{{16} } (36). Também 1,25(OH)2D3 protege contra os efeitos da radiação (37), e contra a morte celular programada em queratinócitos estressados ​​(38). 1,25(OH)2D3 reduz a capacidade de resposta dos linfócitos T ativados por interleucina-2(IL-2), diminuindo assim as reações inflamatórias locais induzidas pelo estresse (39).

Figura 1.A reposição de vitamina D3 garante a eliminação microbiana eficaz, mas combinada com proteção anti-inflamatória e imunorregulação imediata.

Influência de 1,25(OH)2D3 em Peptídeos Antimicrobianos (AMiPs)

AMiPs são produzidos após um desafio microbiano por células epiteliais, por células natural killer (NK), linfócitos δ-T e também por linfócitos B (28, 29, 40, 41) servindo como importantes barreiras bioquímicas. Os AMiPs desestabilizam as membranas bacterianas por efeitos catiônicos e eletrostáticos (28, 29, 40). Além disso, são multifuncionais e se ligam a determinados receptores de sinalização celular e ao DNA (42-45). Eles interagem com células imunes, endoteliais e epiteliais (42, 46, 47), aumentando a fagocitose, auto/xenofagia, citotoxicidade celular, quimioatração de células imunes, indução de células T de memória, angiogênese e cicatrização de feridas (28, 29, {{ 18}}, 46, 47). Os AMiPs também possuem efeitos imunorreguladores, suprimindo citocinas pró-inflamatórias, regulando negativamente a expressão do receptor toll-like (TLR) e neutralizando endotoxinas (27, 28, 42, 46, 47). Em humanos, 1,25(OH)2D3 aumenta significativamente a expressão de dois peptídeos antimicrobianos, chamados catelicidina e defensina-4B (27-29, 40, 49, 50). É importante ressaltar que os AMiPs atuam sinergicamente com 1,25(OH)2D3, melhorando as funções imunes inatas, bem como regulando negativamente a inflamação e a regulação imune adaptativa. Em uma contramedida, as toxinas bacterianas reduzem a expressão da catelicidina (51). Curiosamente, em contraste com humanos, camundongos sem exposição ao sol regulam a expressão de catelicidina independentemente de 1,25(OH)2D3 (52). A imunoglobulina A secretora (sIgA), outra barreira bioquímica da pele e da mucosa, é suportada por 1,25(OH)2D3 de forma indireta, induzindo a expressão do receptor cristalizável do fragmento de imunoglobulina A (IgA Fc) nos fagócitos, levando a uma maior ligação de sIgA. 53-55). Além disso, 1,25(OH)2D3 induz o receptor de quimiocinas do motivo CC-10 (CCR10) em células B humanas, resultando em diferenciação aprimorada de células B em células secretoras de IgA, com potencial para homing ao intestino ( 56, 57).

Auto/Xenofagia como um importante reostato celular e sua relação com 1,25(OH)2D3 e catelicidina

A autofagia, uma infecção também chamada de imuno ou xenofagia, é essencial para o funcionamento celular e imunológico (58-62). O material danificado (por exemplo, célula ou tecido) é degradado em um processo de várias etapas, com seus produtos sendo usados ​​para adaptação funcional, reciclagem de blocos de construção e produção de energia (58, 60). A autofagia funciona como um reostato, ligando condições internas e externas às vias de regulação celular (60, 63). Distintas etapas autofágicas (iniciação/indução com nucleação; alongamento e fechamento da dupla membrana autofagossômica; maturação e fusão com o lisossomo), geram o auto(fago)lisossomo, que degrada ou extrude o material ingerido com maior eficácia do que o fagolisossomo. 52, 58, 60, 62, 64). Três sistemas de sinalização celular iniciam a auto/xenofagia. Em primeiro lugar, a inibição do alvo mamífero da rapamicina (mTOR) - complexo relacionado com AuTophaGy-1 (ATG1); em segundo lugar, o complexo beclin1/classe III fosfoinositol-3 quinase C3/proteína associada à classificação de proteína vacuolar (PI3KC3)/VPS34) (58, 65); e em terceiro lugar, as proteínas relacionadas com AuTophaGy ATG5- ATG12-ATG16L1 e ATG7-ATG3-ATG8/proteína associada a microtúbulos 1A/1B-cadeia leve 3 (LC3) /complexo de proteína associada ao receptor de ácido gama-aminobutírico (GABARAP) (59). Esses sistemas de sinal respondem ao estresse ativando TLRs, ou receptores semelhantes ao domínio de oligomerização de ligação de nucleotídeos (NOD), fator nuclear-ĸB (NF-kB) e citocinas pró-inflamatórias, como interferon-gama (IFN-) e tumor fator de necrose alfa (TNF-), bem como pela elevação do cálcio intra ou subcelular com ativação subsequente da proteína quinase ativada por adenosina monofosfato (AMPK) (59, 63, 66, 67).

É importante ressaltar que nos autofagolisossomos, os auto e não autopeptídeos são unidos a moléculas apresentadoras de antígeno (58, 62), um processo que contribui substancialmente para o controle imunológico, atividade anti-inflamatória, memória imunológica (59, 62, 68-70 ), e indução de células T auto-tolerantes (58, 65). Células epiteliais tímicas e timócitos usam auto/xenofagia eficaz para seleção positiva e negativa de células T e B (71). Foi relatado que a autofagia desregulada resulta em doença autoimune (62, 64) e câncer (63, 72). 1,25(OH)2D3 aumenta a auto/xenofagia em vários níveis, como a expressão do receptor NOD2, recrutamento de ATG16L para o local de entrada bacteriana (73) ou ativação de PI3KC3, apoiando assim a iniciação, nucleação e alongamento da membrana autofagossômica ( 64). No entanto, o que é mais eficiente na auto/xenofagia, é a cooperação de 1,25(OH)2D3 e catelicidina (26, 49, 52, 64, 66, 67, 74, 75). Ambos os agentes aumentam a expressão do gene beclin-1 (66, 75, 76) e promovem a maturação do autofagossomo, bem como a fusão lisossomal (26, 64, 74). Eles também aumentam a acidez e a atividade da protease nos autofagolisossomos (66, 74). Curiosamente, a autofagia desordenada compromete a expressão da catelicidina, revelando o acoplamento bidirecional entre a catelicidina e a auto-xenofagia (64). Auto/xenofagia depende ainda de mecanismos de controle negativo (77). Os reguladores de controle negativo incluem membros da própria maquinaria de autofagia, como ATG16L1 e ATG5-complexo ATG12, resultando em produção reduzida de IL-1 , IL-18 e tipo I IFN- (58, 62 , 77). 1,25(OH)2D3 contribui para o controle negativo inibindo sinais pró-inflamatórios como NF-kB, TNF-, IFN- e promovendo o inibidor de quinase dependente de ciclina P19INK4D (64).

Figura 2.Os mais importantes efeitos imunológicos cooperativos diretos e indiretos e, em parte, bidirecionais da via da vitamina D3. 25-OHD3 25- Hidroxivitamina D3; 1,25(OH)2D3 1 ,25-di-hidroxivitamina D3; receptor de vitamina D VDR; célula dendrítica mielóide mDC, células T NK células T Natural Killer.

Figura 3.A depleção de vitamina D3- resulta em um defeito imunológico inato substancial, enquanto a intolerância imunológica adaptativa esperada presumivelmente é modificada por mecanismos de subversão imunológica microbiana, caracterizados por tolerância imunológica marcada, apesar da inflamação crônica latente. Uma hierarquia de etapas adicionais de desregulação imunológica ocorrerá, culminando no problema da deficiência crônica de cálcio com exacerbação da imunorregulação.

Endo- e fagocitose são reforçadas por 1,25(OH)2D3 e catelicidina

1,25(OH)2D3 aumenta a endocitose pela expressão gênica aumentada de receptores de captação de antígeno, incluindo receptor de manose e receptor FC-II (CD32) (74, 78). A fagocitose é promovida pelo aprimoramento mediado por 1,25(OH)2D3-da maturação dos macrófagos, produção lisossomal de fosfatases ácidas e superóxido de hidrogênio (H2O2) e xenofagia aprimorada (1, 5, 28, 50, 79). Embora promova endocitose e fagocitose, 1,25(OH)2D3 reduz a apresentação de antígenos, ativação de células T e secreção de citocinas pró-inflamatórias (80, 81). A cooperação de 1,25(OH)2D3, catelicidina e auto-xenofagia otimizam a neutralização do TNF pró-inflamatório induzido por endotoxina e a produção de óxido nítrico (42, 52, 75, 82).

1,25(OH)2D3 induz células dendríticas mielóides imuno-tolerantes e células T reguladoras

A imunidade inata e adaptativa está ligada às células dendríticas (DCs) que orquestram as respostas imunes adaptativas e a regulação anti-inflamatória (56, 83, 84). Os subtipos de DC mais conhecidos são as células dendríticas mielóides (mDCs) e plasmocitóides (pDCs) (56, 83, 85). mDCs são células apresentadoras de antígeno (86) ​​e carregam receptores de superfície de ligação ao antígeno do grupo principal de histocompatibilidade (MHC) (83, 86, 87), bem como receptores semelhantes a MHCI, como como o grupo de glicoproteínas de proteína de diferenciação -1 membro da família (CD1d) (83). Os mDCs ativados secretam IL-12 (87, 88) e induzem populações de células T distintas, como células Th1- para intracelulares e células Th17- para patógenos extracelulares e Th{{24 }}populações com células T reguladoras (Treg) para patógenos incompletamente destruídos (86, 87). Sem ativação, os mDCs são altamente dependentes de 1,25(OH)2D3, que induz tolerância imunológica substancial (27, 56, 83, 84, 87, 89, 90). Os mDCS imaturos, ainda não estimulados, e suas células precursoras expressam VDRs abundantes, em contraste com os mDCs estimulados. Assim, mDCs mais diferenciadas, com menor expressão de VDR, preservam seu potencial defensivo necessário (56, 84, 88). No entanto, mesmo na estimulação antigênica, as mDCs são mais tolerantes quando 1,25(OH)2D3 está presente (56, 84, 88, 89). A tolerância imunológica induzida por 1,25(OH)2D3-é provocada pela regulação negativa de moléculas pró-inflamatórias em mDCs, como CD40, CD80, CD86, MHCII, CD54, IL{{ 61}}/IL-23p40 e o ligante de quimiocina de motivo CC 17 (CCL17) (56, 84, 88). Além disso, as moléculas imunoinibitórias são reguladas positivamente, incluindo transcrição semelhante a imunoglobulina-3 (ILT3) e ligante de morte programada-1 (PDL-1) (56, 84). Como resultado, os mDCs secretam menos IL-12, mas mais IL-10 e fator de crescimento transformador (TGF) (26, 56, 91), promovendo assim uma mudança de Th17 e Th9 para CD4 regulatório mais CD25 mais Tregs (3, 92, 93).

As Tregs expressam receptores inibitórios aumentados, incluindo FOXP3 e antígeno linfocítico citotóxico-4 (CTLA-4) (27, 84, 94, 95). De interesse é a indução de tolerância mútua observada entre DCs e Tregs (56, 96). No entanto, a indução de uma polaridade Th2- significativa por 1,25(OH)2D3 foi recentemente contestada (97). A tolerância de células T induzida por 1,25(OH)2D3-também é mediada por ação direta em células T ativadas (26, 56, 98, 99). 1,25(OH)2D3 reduz a atividade proliferativa de células Th1, reduzindo a expressão de citocinas pró-inflamatórias, como IL-2, IFN- e TNF- (56, 98-100). 1,25(OH)2D3 também aumenta a secreção de células T de IL-4 e IL-13 (90) induzindo a proteína inibidora de estresse e tradução citidina citidina-adenosina-adenosina-timidina box motif (CCAAT )/proteína homóloga de proteína de ligação de potenciador (EBP) (CHOP) (101, 102) e induz importantes fatores de transcrição Th2, como transdutor de sinal e ativador de transcrição-6 e proteína de ligação a GATA e CD 200 , uma molécula do tipo imunoglobulina em linfócitos T CD4 mais, que inibe a diferenciação de Th17 (103). A tolerância protetora da mucosa também é induzida por 1,25(OH)2D3, aumentando o homing da mucosa de células dendríticas imunorreguladoras (1, 28, 104-106). A indução induzida por estresse e 1,25(OH)2D{70}}da proteína reguladora de vitamina D (VDUP1) também suprime linfócitos pró-inflamatórios na lâmina própria (107). Em contraste com as mDCs, as pDCs são especializadas no controle do vírus por meio da secreção de IFN (56, 84, 89). Eles também induzem Tregs, mas parecem ser independentes de 1,25(OH)2D3 (56). Os pDCs induzem Tregs e tolerância imune adaptativa de várias maneiras: i) pela regulação positiva do ligante coestimulador induzível (ICOSL) com ou sem secreção de indoleamina 2,3- dioxigenase (IDO) (84, 108), ii ) pela expressão regulada positivamente de IL-27, IL-10 e inibição mediada por TGF- 1-da polarização Th17 (84, 85), iii) pela secreção do polipeptídeo intestinal vasoativo (VIP ) em condições como inflamação crônica e/ou autoimunidade (109), e iv) por linfopoietina estromal tímica (TSLP) por pDCs ou células epiteliais (84, 110). As Tregs também são induzidas pelo ácido retinóico (84, 111).

Cathelicidina e células NK na imunidade inata e adaptativa

As células NK são ativadas por contato direto DC/NK e cooperam com CD8 mais células T citotóxicas (112, 113). Sinais de ativação adicionais de maneira bidirecional podem ser recebidos e enviados para macrófagos, leucócitos polimorfonucleares, linfócitos T e B, mastócitos e células epiteliais, ou como sinais inibitórios de Tregs (112, 114, 115, 116). As células NK secretam peptídeos antimicrobianos como -defensina e catelicidina (48, 115, 117) e induzem efeitos anti-inflamatórios, imunorreguladores (118) e de memória imunológica (112, 113, 115). Sua maturação e função dependem do meio de sinalização ambiental (112-114, 118, 119). No entanto, a avaliação confiável in vivo das funções das células NK é limitada pela cinética celular complexa e pelos sinais variáveis ​​do ambiente circundante (114, 120, 121). Células efetoras NK "exaustas" foram descritas em processos infecciosos crônicos (113). Devido a essas relações complexas, os efeitos relatados de 1,25(OH)2D3 em células NK permanecem contraditórios. Alguns relatos descrevem efeitos inibitórios (122), com ativação e citotoxicidade de células NK deprimidas em ratos (123-125), quimiotaxia de células NK reduzida contra eosinófilos e secreção reduzida de IL-15- induzida por IL-8 ( 126). Outros mostraram inibição da ativação de células NK por 1,25(OH)2D3, mas nenhuma inibição de citotoxicidade, com inibição reversa após ativação imune com secreção de IL-2 ou adição de IL-2 exógena (127, 128) . Em contraste aparente, observou-se aumento da citotoxicidade das células NK após o tratamento com vitamina D3 ativa (calcitriol) em pacientes em hemodiálise (129). O aumento da citotoxicidade de NK para células cancerígenas resultou de um aumento induzido de catelicidina por 1,25(OH)2D3- (46, 48). Os efeitos positivos indiretos na citotoxicidade de NK foram mediados pelo aumento induzido por 1,25(OH)2D3- da síntese de glutationa (130, 131), e pelo aumento induzido por 1,25(OH)2D3-de níveis de cálcio com atividade elevada de proteína quinase C (PKC) e N alfa-benzil-oxicarbonil-L-lisina tiobenzil éster (BLT) esterase (132). Além disso, a diferenciação e a maturação das células NK foram aumentadas pela expressão de VDUP1, um efeito que pode ser ainda aumentado pelo influxo de cálcio celular diferencial (107, 133).

Receptor de vitamina D e 1,25(OH)2D3 são mais importantes para células T NK invariantes

As células T NK expressam receptores específicos do tipo de células NK e T (134, 135). A maioria das células T NK pertence ao subgrupo de células T NK invariantes, também chamadas de células NK de classe I (110, 136- 139), que se assemelham funcionalmente a Tregs em vez de células NK (134, 135). Eles são considerados mais essenciais para o equilíbrio imunológico geral (134, 140, 141). O termo "invariante" refere-se ao seu receptor especial semi-invariante de células T (TCR), com uma cadeia alfa invariante e uma cadeia beta restrita (140). Diferentemente das células T convencionais, elas secretam constitucionalmente IL-4 e IFN- e aumentam a secreção rapidamente após desafio imunológico (134-136). IL-4 é importante para a ativação de células B imunes (142) e previne a superestimulação imune, inflamação crônica e autoimunidade (136). Em contraste, o IFN- é importante para a eliminação viral, ativação imunológica adicional, defesa antimicrobiana (143, 144) e maturação do fagossomo (52). Como as células NK, as células T NK invariantes exercem atividade imunorreguladora e de ativação imunológica e ligam as funções imunes inatas e adaptativas por uma conversa cruzada mútua e multidimensional (145-148). Eles aumentam as respostas de células T CD8 citotóxicas por indução da expressão de CD70 em células dendríticas (147). As células T NK invariantes consistem em vários subgrupos com diferenças funcionais (145, 146). Seus números parecem reduzidos em certas doenças autoimunes (145, 146). As células T NK invariantes estão fortemente conectadas à via da vitamina D (100, 136-139). O desenvolvimento e a função de um precursor de célula T NK invariante intra-tímico duplamente positivo depende exclusivamente da expressão de VDR intra-tímico e da indução dependente de VDR do receptor MHCI não clássico CD1d (100, 136-139). CD1d está estruturalmente associado a 2-microglobulina, semelhante ao receptor MHCI (134, 140). O receptor CD1d apresenta autoantígenos, preferencialmente lipídios e glicolipídios endógenos (136, 138, 141). As células T NK invariantes são auto-reativas, mas não autodestrutivas (134, 136-138).

Enquanto a seleção agonista de células T NK invariantes é completada no timo, a maturação completa é completada na periferia, onde as células T NK invariantes habitam preferencialmente o fígado e o baço (140, 141, 143, 145). Durante suas etapas específicas de diferenciação, as células T NK invariantes perdem CD8, muitas vezes também co-receptor CD4 (100). Eles começam a expressar receptores de linhagem NK, como o receptor de proteína de membrana integral tipo II ativador (NKG2D), membrosda família Ly-49 e, finalmente, o marcador associado a células natural killer (NK) NK1.1 (CD161) (138) e o receptor CD44 de memória de células T (137). Durante essas etapas de maturação, são adquiridas propriedades imunorreguladoras com proteção contra patógenos, câncer e autoimunidade (145, 146). Curiosamente, não apenas 1,25(OH)2D3, mas também VDUP1 é necessário para o desenvolvimento invariante de células T NK (133). Estudos em camundongos com um VDR nocauteado revelaram números reduzidos de células T NK invariantes e secreção reduzida de IFN- e Il{21}} após desafio com antígeno (100, 136, 149, 150). A maturação celular foi comprometida, com a incapacidade de regular positivamente os receptores CD44 plus e NK1.1 plus (100, 138, 149-151). Camundongos de tipo selvagem deficientes em vitamina D3-tiveram números reduzidos de células T NK invariantes devido ao aumento da apoptose no timo, mas após a suplementação de vitamina D3 tiveram função celular quase normal (100, 106, 138, 150). No entanto, a substituição de 1,25(OH)2D3 não restaurou totalmente os números invariantes de células T NK, um efeito até mesmo transferido para seus descendentes, possivelmente devido a alterações epigenéticas induzidas pela deficiência de vitamina D3 (150). Ambos os animais com deficiência de VDR e vitamina D eram propensos a desenvolver doença inflamatória intestinal e encefalomielite induzida experimentalmente (32, 100, 106, 149).

As células TCR CD8 intra-epiteliais são células da mucosa intestinal equivalentes às células T NK invariantes e essenciais para o equilíbrio imunológico local

No epitélio intestinal, descobriu-se que uma população de células se assemelha funcionalmente a células T NK invariantes (32, 100, 106, 136). Eles também se desenvolvem a partir da mesma célula precursora T NK invariante intra-tímica. Como as células T NK invariantes, elas dependem da seleção de agonistas intratímicos, são autorreativas sem autodestruição e exibem fenótipos de células reguladoras ou de memória (32, 100). Em contraste com as células T NK invariantes, elas expressam uma cadeia homodimérica mais CD8 específica do intestino na presença de IL-15 (152), e são identificadas como TCR mais CD8 mais linfócitos intraepiteliais (100, 106, 136) . A mucosa intestinal de animais VDR-knockout contém apenas metade do número de células CD8 plus, e os linfócitos intraepiteliais CD4/CD8 estão totalmente ausentes, presumivelmente devido à falha no homing intestinal (3, 100, 106, 136).

VDR expresso de células B ativadas e interações de células B/células T NK invariantes modulam as respostas imunes

As células B ativadas, como as células T ativadas, expressam VDR. Mediados por seu receptor de células B específico de antígeno, os linfócitos B também apresentam antígenos e suportam a fagocitose (153, 154). Finalmente, as células B ativadas secretam catelicidina e, por interação com 1,25(OH)2D3 e catelicidina, contribuem para a defesa e o equilíbrio imunológicos ideais (155, 156). 1,25(OH)2D3 inibe diretamente a proliferação de células B estabilizando o inibidor de quinase dependente de ciclina p27 (157). Também inibe a diferenciação de células B de memória 'pós-switch' e plasmócitos e reduz a produção e secreção de imunoglobulinas, por exemplo, pela inibição da sinalização de CD40 (56, 157, 158), particularmente de IgE (158). 1,25(OH)2D3 promove apoptose de linfócitos B, secreção de IL-10 e a expressão de CCR10 (56, 157). De importância, foram relatados vários tipos de interações de células B/células T NK invariantes. Em primeiro lugar, as células T NK invariantes suportam a produção de anticorpos de células B e a proliferação de células B de memória, mesmo sem a ajuda das células T CD{40}}(159). Em segundo lugar, as células T NK invariantes reduzem a proliferação e promovem a apoptose de células B da zona marginal (MZBs) auto-reativas, expressando CD1d e IL-18- do baço, possuindo potencial autoimune inato (160-163). Em terceiro lugar, as células T NK invariantes aumentam a proliferação de células B foliculares imunorreguladoras (162), enquanto, inversamente, MZBs e DCs ativam células T NK invariantes (164). Além disso, a alta expressão de superfície de CD1d em células B imaturas parece essencial para a proliferação e diferenciação de células T NK invariantes (165). Pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) têm um defeito de transporte subcelular específico de células B de CD1d causando quantidades reduzidas de CD1d de superfície. Eles também têm números de células T NK invariantes reduzidos com estimulação de IL-2 diminuída e secreção diminuída de IFN- e TNF-, enquanto a secreção de IL-10 é aumentada (165). Este defeito de transporte não foi encontrado em outras células imunes. Um defeito de célula T NK invariante intrínseco foi excluído nestas experiências. Por razões desconhecidas, a expressão normal da superfície de CD1d em outros tipos de células, como timócitos corticais, zona do manto de linfonodo e MZBs do baço, e monócitos em repouso não podem compensar esse defeito intrínseco das células B específico do LES (165). O mais interessante é que os pacientes com LES que responderam ao tratamento com rituximabe mostraram características CD1d restauradas em células B CD1dhi imaturas e normalização do número, ativação e função das células T NK invariantes (165).

Discussão

Como mostrado aqui, os níveis de vitamina D3, metabolismo e imunorreatividade fisiológica estão intimamente relacionados. Níveis e atividades insuficientes de D3 podem causar desregulação imunológica, resultando em várias doenças, e podem influenciar negativamente o curso de uma variedade de doenças. Os sintomas iniciais de níveis baixos de 25OHD3 são fadiga intermitente e infecções recorrentes que remitem sazonalmente ou após o feriado. Insidiosamente, a síndrome da fadiga crônica pode se desenvolver ao longo do tempo, tipicamente promovida por condições de vida estressantes e exaustivas, infecções, lesões traumáticas ou tóxicas. Características da síndrome da fadiga crônica/mialgia

encefalopatia (SFC/EM) são fadiga grave e incapacitante, ausência de febre apesar de mal-estar geral semelhante a uma infecção aguda e agravamento induzido por esforço de incapacidades funcionais, bem como muitos sintomas adicionais, em particular dor generalizada, distúrbio do sono e desconforto gastrointestinal. Faltam danos óbvios aos órgãos, enquanto prevalecem os sintomas depressivos reativos. A mudança dos sintomas para a fibromialgia (SFM) parece ser a regra quando os pacientes envelhecem. Tipicamente, a SFM está correlacionada com distúrbios esqueléticos crônicos de baixa atividade inflamatória e dores neuropáticas. No entanto, muitas pessoas não adquirem CFS/ME ou FMS. Eles sofrem de doenças claras que deveriam ser desencadeadas por deficiência ou insuficiência de vitamina D3. Geralmente, a fadiga incapacitante acompanha doenças inflamatórias crônicas e autoimunes, bem como o câncer, enquanto a fadiga menos grave é geralmente relatada por pacientes com degeneração tecidual crônica. Fadiga crônica severa também foi observada em doenças psiquiátricas. Muitas vezes, os pacientes veem a fadiga como o mais incapacitante entre todos os outros sintomas da doença. Embora estejam surgindo indícios de que níveis baixos de 25OHD3 podem causar fadiga crônica, o estilo de vida e o comportamento alterados também explicariam isso, em particular com relação a pacientes que parecem depressivos ou exaustos. Além disso, a medição da fadiga crônica é altamente subjetiva.

No entanto, o diagnóstico de depressão ou exaustão também é subjetivo, principalmente quando o diagnóstico diferencial de SFC/SFM ou SFM não é considerado. Em contraste, em doenças inflamatórias crônicas, autoimunes ou malignas, os médicos consideram a fadiga indubitavelmente como sendo induzida pela doença. A fim de superar o preconceito usual contra a fadiga crônica, deve-se considerar que a inflamação pode não apenas induzir fadiga, mas também alteração da função mitocondrial, auto/xenofagia ou acoplamento excitação-metabolismo devido a estoques de cálcio subcelular reduzidos (22, 166, 167). Felizmente, um número crescente de autores reconhece a importância da vitamina D na imunorregulação (168-180). Estudos epidemiológicos relatam uma correlação entre um nível insuficiente de 25OHD3 e várias doenças imunológicas, como infecções pulmonares crônicas (168-170), esclerose múltipla (171-174), LES (175, 180), diabetes e doenças cardiovasculares doenças (22, 176) e câncer (7, 177-179). Além disso, níveis baixos de 25OHD3 e imunorreatividade elevada contra o vírus Epstein-Barr foram encontrados antes do início da esclerose múltipla (171), e regulação positiva de VDR e CYP27B1 foi encontrada em lesões ativas (174). Níveis baixos de 25OHD3 também se correlacionaram com a recorrência de lesões inflamatórias espinhais (172) e redução da sobrevida no câncer de ovário (179). Verificou-se que variações genéticas nas enzimas da via da vitamina D aumentam o risco de esclerose múltipla (173) e carcinoma diferenciado de tireoide (178). Níveis baixos de 25OHD3 também foram prevalentes em pacientes com SFM e SFC (2, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 15). Em contraste com esses estudos epidemiológicos, os estudos de intervenção ainda são raros e de pequeno porte. Após um ano de tratamento com 2,{42}} UI (50 ug)/dia de colecalciferol, os marcadores inflamatórios e hemostáticos e a atividade da doença no LES melhoraram (180).

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Uma dose de 800 UI (20 ug) de colecalciferol/dia aplicada por 2.5-10 meses melhorou a fadiga em pacientes com miastenia gravis (10). Os resultados da reabilitação melhoraram após a suplementação de vitamina D em pessoas com múltiplas doenças (16). 4,000 UI (100 μcg) de colecalciferol/dia por um ano reduziram significativamente as infecções recorrentes do trato respiratório (169). É importante ressaltar que um estudo piloto mostrou uma função oxidativa mitocondrial claramente melhorada após a normalização dos níveis de 25OHD3 em 12 pacientes com deficiência grave de vitamina D3-com fadiga crônica e miopatia (166). No entanto, ainda faltam grandes estudos de intervenção e evidências claras da utilidade do tratamento com vitamina D3. Uma causa da óbvia relutância em realizar estudos intervencionistas maiores pode ser o debate em andamento e a incerteza geral sobre doses e possíveis efeitos colaterais do tratamento com vitamina D3. O diagnóstico oportuno da deficiência ou insuficiência de vitamina D3 subjacente e o tratamento adequado, mesmo no estágio de fadiga crônica inexplicável, são garantidos. Medir os níveis sanguíneos do precursor 25OHD3 é fácil e econômico. Em contraste, um nível elevado do metabólito ativo 1,25(OH)2D3 não indica suficiência de vitamina D, mas pode ser uma pista importante para deficiência de cálcio, presumivelmente associada à autoimunidade (2).

A suficiência é definida como níveis de 25OHD3 acima de 30-100 ng/ml (75-250 nmol/l). Níveis de 10-30 ng/ml (25-75 nmol/l) indicam insuficiência, aqueles abaixo de 10 ng/ml (25 nmol/l) de deficiência clara. A terapia é igualmente fácil. O colecalciferol pode ser aplicado por via oral, sendo recomendada a substituição diária contínua. A dose terapêutica varia de 4,{10}} a 10,{12}} UI (100-250 ug)/dia. Doses mais altas de cerca de 10,{15}} UI/dia e mineral concomitante ou outra substituição de cofator são necessárias para superar a eventual resistência à vitamina D3, como na deficiência de cálcio. Em contraste com os medicamentos geralmente recomendados para doenças inflamatórias crônicas, autoimunes ou malignas, o colecalciferol é muito barato. O tratamento precoce da fadiga crônica e infecções recorrentes pode prevenir a SFC/EM completa. Elevar os níveis de 25OHD3 nos estágios iniciais das doenças pode melhorar o curso e diminuir o tempo necessário para a terapia de indução, diminuindo assim os custos totais do tratamento. Os efeitos colaterais deletérios, muitas vezes com risco de vida, de compostos biológicos, citostáticos ou imunossupressores modernos podem ser evitados ou pelo menos reduzidos. A incidência de recaída e a resistência ao tratamento podem diminuir, assim como a carga da doença e os custos da terapia. No entanto, a utilidade e a relação custo-benefício do co-tratamento com vitamina D3 precisam de mais investigação a partir de estudos clínicos de alta potência e cuidadosamente projetados.

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