Testes genéticos em nefrologia: mostre seu pedigree!

A experiência das clínicas genéticas renais no mundo real

A medicina genômica tem revolucionado nossa abordagem aos problemas de saúde e à fisiopatologia das doenças. Evidências crescentes sugerem que as doenças renais hereditárias (DIK) representam uma das principais causas de DRC e insuficiência renal, tanto em crianças como em adultos (1).

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Dada a complexidade extremamente elevada da arquitetura renal, a genética das doenças renais é heterogénea e o número de genes responsáveis ​​pela DIC aumenta constantemente (2). A disseminação de tecnologias de sequenciação de segunda e terceira geração (por exemplo, sequenciação paralela massiva, MPS) de laboratórios de investigação para instalações de diagnóstico está a empurrar a genética e a genómica para fora do domínio dos geneticistas e investigadores de ciências básicas, em direção aos departamentos clínicos (3,4). As abordagens de MPS (por exemplo, sequenciamento completo do exoma do painel genético direcionado, WES; sequenciamento do genoma completo, WGS) não exigem estritamente que o diagnóstico genético preciso seja formulado com base no fenótipo clínico, o que pode ser muitas vezes enganoso porque cobrem maiores partes do DNA (5). Além disso, a diminuição constante dos custos e dos tempos de resposta relacionados com a sequenciação é um benefício adicional que torna os testes genéticos adequados para a prática clínica diária. Como resultado, pede-se aos médicos que se familiarizem cada vez mais com a solicitação de testes genéticos e com a tradução dos resultados para o atendimento ao paciente (por exemplo, adaptando tratamentos e investigações clínicas, avaliando a elegibilidade de doadores renais, fornecendo aconselhamento familiar, etc.), reduzindo potencialmente a incerteza clínica da DRC. diagnóstico (1,3,6). Consequentemente, o número de pacientes que devem ser considerados para testes genéticos exige rapidamente que os sistemas de saúde abordem a necessidade crescente de medicina personalizada. A acessibilidade aos testes genéticos, a ordenação da priorização de variantes apropriada, a interpretação dos resultados, a integração no processo de tomada de decisão clínica e as preocupações com custos podem potencialmente limitar o uso generalizado da medicina genómica na prática de rotina (3,4). No entanto, com o valor dos testes genéticos evidente, a implementação do sistema de saúde tenta acompanhar o entusiasmo clínico. De facto, nos últimos anos, tem havido um florescimento nos modelos de prestação de serviços para optimizar as investigações genómicas em pacientes com doenças renais, vulgarmente referidas como “clínicas genéticas renais” (RGCs, Tabela 1) (5–15). Geralmente concebidos como grupos multidisciplinares, os RCG visam integrar diferentes conhecimentos para responder à complexa questão: existe uma causa genética por detrás deste quadro clínico? Em outras palavras, as RGCs representam a tentativa de resolver a questão dos “cinco Ws” (quem, o que, onde, quando, por que) para coletar informações sobre a potencial causa genética das doenças renais, com implicações importantes para o manejo clínico e o prognóstico.

Quem testar? A seleção de pacientes e o encaminhamento para os RGCs estão emergindo como fundamentais para garantir a otimização dos modelos de prestação de serviços para o diagnóstico genético da DIC. Visar a população certa para o rastreio tem, na verdade, um efeito profundo nos rendimentos diagnósticos, que variam entre 27% e 57% nos estudos publicados até agora (Tabela 1). Isto está se tornando particularmente relevante porque a conscientização dos médicos sobre a DIC está se espalhando e os testes genéticos são cada vez mais considerados uma ferramenta na trajetória diagnóstica de pacientes com doenças renais. Nefrologistas, geneticistas e conselheiros genéticos são responsáveis ​​pela seleção dos pacientes, aconselhamento pré-teste e oferta de testes genéticos, de acordo com as políticas e leis locais. O início precoce do fenótipo clínico, a história familiar de doenças renais e o envolvimento extrarrenal geralmente flanqueiam critérios clínicos mais específicos da doença (por exemplo, resistência a esteróides em pacientes com síndrome nefrótica, doença renal policística, etc.) para priorizar o acesso a testes genéticos (1,3,4). A DRC de origem desconhecida, que é responsável por 10% a 40% dos pacientes com DRC na população adulta, representa uma indicação adicional de testes genéticos em muitos estudos (16). É digno de nota que os testes genéticos são frequentemente solicitados em pacientes com suspeita clínica não especificada de DIC (ou seja, “encaminhamento para RGC”, ver Tabela 1) e a experiência e a sensibilidade dos médicos representam o critério orientador. Portanto, critérios clínicos pré-especificados, robustos e amplamente aplicáveis ​​ainda são uma questão de debate, potencialmente impedindo que médicos não especialistas encaminhem adequadamente os pacientes para triagem genética; muito recentemente, foram sugeridas indicações gerais para suspeitar de doenças genéticas (Figura 1) (1,3,4).

Qual teste deve ser usado?

O advento da era genômica promoveu uma melhoria impressionante no conhecimento da base molecular das doenças renais, que podem ser causadas por variantes de nucleotídeo único, desequilíbrios genômicos (variações no número de cópias ou outros rearranjos) e, mais raramente, anormalidades cromossômicas ( 2). Como resultado, a escolha do tipo certo de teste genético para determinar um diagnóstico genético de DIC é tão fundamental quanto delicada, com um efeito relevante na taxa de diagnóstico. Embora os geneticistas estejam familiarizados com a necessidade de adaptar as investigações genéticas às questões clínicas, os nefrologistas geralmente não estão. Consequentemente, nas CGR existe uma estreita colaboração entre nefrologistas e geneticistas para abordar este ponto e são utilizados diferentes exames (Tabela 1). Embora o sequenciamento de painel de gene único e de gene alvo seja comumente usado (5,7–12,15,17), o WES (compreendendo painéis baseados em WES, WES clínico e WES completo) está substituindo progressivamente as abordagens centradas no fenótipo (6,10 ), especialmente para IKD oligogênica. O declínio progressivo dos custos provavelmente capacitaria o WES como uma abordagem genética de primeira linha, aumentando a necessidade de adotar estratégias para lidar com descobertas inesperadas e variantes de significado clínico desconhecido. Foram sugeridas indicações mais detalhadas sobre qual teste deve ser utilizado de acordo com a suspeita clínica (3). É digno de nota que testes não direcionados para variações no número de cópias raramente são relatados em RGCs, provavelmente levando a uma subestimação da taxa de diagnóstico. Devido ao elevado peso económico e às questões técnicas, apenas alguns estudos utilizaram o WGS. No futuro, o WGS servirá como uma ferramenta adicional para explorar regiões genómicas descobertas e para aumentar o desempenho das investigações genéticas.

Onde realizar testes genéticos?

Fornecer aos pacientes e familiares um diagnóstico genético conclusivo é menos alcançável apenas através do sequenciamento. A MPS aumenta acentuadamente o risco de achados inesperados, exigindo estratégias adequadas para lidar com a relevância clínica dos resultados do sequenciamento. Fenotipagem profunda, segregação de variantes dentro da família e interrogatório de banco de dados são geralmente implementados para interpretação de variantes e pontuação de patogenicidade. Em pacientes selecionados, testes funcionais (por exemplo, estudos de expressão) e modelagem de doenças in vivo e in vitro podem ser considerados para se chegar a um diagnóstico conclusivo, de acordo com a disponibilidade de infraestruturas de pesquisa e financiamento. Estas análises adicionais podem permitir a priorização de variantes, a obtenção de um diagnóstico genético conclusivo e a revisão da análise clínica (5–7,14). A reclassificação da doença ocorre com uma frequência de 13% a 39% nos estudos que relatam a experiência dos RGC até agora e está em linha com relatórios anteriores sobre a utilização de testes genéticos em diferentes populações para fins de investigação (16). A reclassificação da doença e a identificação de fenocópias têm implicações importantes para o manejo clínico, incluindo a previsão do prognóstico e a adaptação das terapias (5–8,11–13). Adota-se a união de diferentes expertises em conselhos multidisciplinares para abordar essas questões e identificar resultados dignos de serem relatados aos pacientes e familiares por meio do aconselhamento pós-teste. A composição dos conselhos multidisciplinares pode ser bastante variável (Tabela 1). A disponibilidade de todos os conhecimentos necessários, a necessidade de implementação tecnológica contínua e a formação profissional impõem a concepção de centros terciários que possam custear e sustentar o trabalho de grupos multidisciplinares em RGCs. Embora várias empresas ofereçam testes genéticos sob demanda para muitos IKD, a incorporação dos resultados no contexto clínico apropriado é indiscutivelmente relevante.

Quando testar?

A IKD é uma das principais causas de DRC em crianças. No entanto, cada vez mais evidências sugerem que podem ser diagnosticadas em todas as faixas etárias, apontando para a oportunidade de rebaixar a idade como crítica para o diagnóstico genético (1). Muitos estudos que relataram modelos RGC incluíram pacientes adultos na população do estudo (5–9,14,15,17) e alguns até excluíram crianças (11–13). Curiosamente, a taxa de diagnóstico não diferiu significativamente nas duas populações, apoiando a necessidade de considerar testes genéticos independentemente da idade de início da doença renal, sempre que houver suspeita de DIC com base no quadro clínico. Esta observação reforça a adequação do estabelecimento de modelos de prestação de serviços que capacitem os conhecimentos, tecnologias e ferramentas necessárias, independentemente da atribuição a um prestador de cuidados de saúde pediátrico ou adulto.

As políticas de reembolso, os programas de financiamento e as organizações do sistema de saúde podem influenciar o acesso aos testes genéticos e o seu momento. Embora as companhias de seguros estejam cada vez mais conscientes do valor dos testes genéticos na suspeita de DIC, a cobertura ainda representa um problema que limita o diagnóstico genético. Isto é particularmente relevante, mas não limitado a, sistemas de cuidados de saúde totalmente privados ou baseados em seguros. Os médicos devem informar os pacientes sobre a “utilidade não tradicional” dos testes genéticos, incluindo os efeitos psicossociais, éticos e legais (18). Com efeito, um teste genético positivo pode ter implicações na subsequente percepção da qualidade de vida e alterar as condições de acessibilidade aos seguros. Para as crianças, em particular, o momento ainda é uma questão de debate para aquelas doenças onde não estão disponíveis tratamentos eficazes, ou quando as ações preventivas não podem ser iniciadas antes da idade adulta (3,19). Em contraste, os testes pré-sintomáticos podem fornecer sugestões e opções reprodutivas para evitar a transmissão da doença às novas gerações (por exemplo, diagnóstico pré-natal ou testes genéticos pré-implantação) (1). Nesta visão, o aconselhamento genético é fundamental para apoiar pacientes e familiares no processo de tomada de decisão.

Por que testar? Um diagnóstico genético conclusivo tem o potencial de redefinir trajetórias clínicas, encerrando a “odisseia diagnóstica”, promovendo a conscientização das escolhas terapêuticas e estabelecendo a investigação apropriada, oferecendo assim uma série de benefícios para pacientes e familiares. A utilidade clínica dos testes genéticos foi reivindicada em todos os estudos que relatam a experiência das CGRs em ambientes clínicos (Tabela 1).

Um passo adicional na integração dos RGCs na prática clínica diária é representado pela avaliação da relação custo-eficácia. Os decisores políticos e os prestadores de cuidados de saúde dão prioridade à alocação de recursos, equilibrando os benefícios do diagnóstico de doenças com os esforços económicos a serem sustentados. A redução substancial nos custos do MPS é acompanhada por um aumento oneroso no tempo e nas despesas económicas para a gestão de grandes conjuntos de dados e interpretação de variantes, questionando assim a acessibilidade.

Estudos longitudinais de grandes coortes de indivíduos com IKD geneticamente confirmada são necessários para avaliar conclusivamente o efeito da tradução das descobertas genéticas em melhores cuidados ao paciente, o efeito dos sistemas de saúde e os resultados. Em conclusão, as primeiras experiências de RGC apoiam fortemente os benefícios de modelos integrados de prestação de serviços que podem equilibrar as necessidades económicas e organizacionais com a utilidade clínica. Solicitar testes genéticos, interpretação de dados genéticos, relatórios de resultados e aconselhamento é oneroso, exigindo a otimização de recursos, definindo indicadores-chave de desempenho da atividade e fornecendo evidências contínuas da utilidade clínica dos resultados genéticos em ambientes nefrológicos do mundo real.

Divulgações

Todos os autores não têm nada a divulgar. Financiamento Nenhum. Agradecimentos O conteúdo deste artigo reflete a experiência pessoal e as opiniões do(s) autor(es) e não deve ser considerado conselho ou recomendação médica. O conteúdo não reflete os pontos de vista ou opiniões da Sociedade Americana de Nefrologia (ASN) ou do Kidney360. A responsabilidade pelas informações e opiniões aqui expressas é inteiramente do(s) autor(es). Contribuições dos Autores F. Becherucci e L. Cirillo conceituaram o estudo; F. Becherucci e L. Cirillo foram os responsáveis ​​pela metodologia; F. Becherucci forneceu supervisão; L. Cirillo foi o responsável pela visualização; L. Cirillo escreveu o rascunho original; F. Becherucci revisou e editou o manuscrito.

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