Explorar as diferenças relacionadas ao sexo na Microglia pode ser uma virada de jogo na medicina de precisão - Parte 3

Ao avaliar os papéis que a microglia desempenha nos modelos de DA, o foco tem sido principalmente nos modelos de amiloidose. No entanto, a análise transcriptômica identificou alterações semelhantes na microglia em camundongos APP/PS1 e em um modelo de tauopatia, camundongos AAVTauP301L (Kang et al., 2018).

As proteinopatias são um grupo de doenças relacionadas às proteínas que podem afetar a saúde física das pessoas, incluindo a memória. No entanto, isso não significa que as doenças proteicas prejudiquem a memória das pessoas. Pelo contrário, alguns métodos de tratamento e medidas preventivas para doenças proteicas podem ajudar as pessoas a manter melhor a memória.

Primeiro, vejamos algumas das razões pelas quais as proteinopatias podem afetar negativamente a memória. Por exemplo, doenças como a doença de Alzheimer e a doença de Alzheimer podem causar o declínio gradual da memória das pessoas. Essas doenças estão relacionadas à agregação anormal de proteínas, causando a morte gradual das células cerebrais e causando disfunção cognitiva. É claro que nem todas as doenças proteicas terão tal impacto.

Em segundo lugar, devemos aprender como prevenir e tratar as proteinopatias. Hoje, muitas tecnologias e medicamentos foram desenvolvidos para retardar ou reverter a progressão das proteinopatias, preservando assim a saúde e a memória das pessoas. Para a doença de Alzheimer e a doença de Alzheimer, alguns medicamentos, como os inibidores de AchE e os agentes protetores de neurônios, têm alcançado bons resultados, permitindo aos pacientes reter a memória até certo ponto. Além disso, os cientistas estão constantemente a explorar novos métodos e tecnologias de tratamento, na esperança de aprofundar ainda mais a nossa compreensão e tratamento destas doenças.

Em suma, a relação entre as doenças proteicas e a memória não é absoluta e devemos enfrentá-las ativamente. Através da prevenção e tratamento científicos, podemos manter melhor a nossa memória, manter a nossa qualidade de vida e criar um futuro melhor para nós e para as nossas famílias. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória, pois a Cistanche deserticola também pode regular o equilíbrio dos neurotransmissores, como aumentar os níveis de acetilcolina e fatores de crescimento. Essas substâncias são muito importantes para a memória e o aprendizado. Além disso, a Cistanche deserticola também pode melhorar o fluxo sanguíneo e promover o fornecimento de oxigênio, o que pode garantir que o cérebro receba nutrientes e energia suficientes, melhorando assim a vitalidade e a resistência do cérebro.

Clique em conhecer suplementos para melhorar a memória

Embora a patologia da tau tenha sido semelhante em homens e mulheres com 9- meses de idade neste modelo, diferenças relacionadas ao sexo no miRNA-seq revelaram alterações que acompanham a patologia da tau que foram significativamente maiores em homens em comparação com mulheres (Kodama et al., 2020).

O impacto do miRNA no transcriptoma microglial foi substancial, uma vez que o nocaute de Dicer aumentou o número de microglia amebóide e aumentou o enriquecimento de genes envolvidos na inflamação e fagocitose, incluindo Spp1, Ccl6, Lpl, Il1b e Cst7 e essas mudanças foram muito mais profundas na microglia de homens em comparação com mulheres . Os dados apontam para um papel significativo dos miRNAs na modulação de fenótipos microgliais específicos do sexo, pelo menos neste modelo de tauopatia.

Diferenças relacionadas ao sexo no metabolismo microglial: evidências de modelos animais

Estudos recentes mostraram que uma mudança do estado homeostático em culturas microgliais de camundongos neonatos (Holland et al., 2018; Rubio-Araiz et al., 2018) e em microglia isolada de camundongos envelhecidos (Mela et al., 2020) e APP/ Camundongos PS1 (Hollandet al., 2018; Mcintosh et al., 2019) são acompanhados por um deslocamento do metabolismo microglial em direção a um fenótipo glicolítico.

Os fatores que contribuem para a mudança metabólica incluem o acúmulo de ferro pela microglia (Mcintosh et al., 2019) e IL-1 - e a ativação induzida pelo ferro da enzima glicolítica, 6-fosfofruto-2-quinase/frutose{ {5}}.6-bifosfatase 3 (PFKFB3) (Mcintosh et al.,2019; Mela et al., 2020). Esses estudos também mostraram que a função microglial, especificamente a fagocitose e a quimiotaxia, estava comprometida nas células glicolíticas, talvez devido à redução da eficiência das células na geração de ATP.

Significativamente, uma mudança de diferença relacionada ao sexo em direção à glicólise, bem como a expressão de genes que codificam enzimas glicolíticas, foi observada na microglia de camundongos APP/PS1 e as mudanças foram significativamente maiores em camundongos fêmeas APP/PS1 em comparação com machos (Guillot-Sestier et al. ., 2021).

Uma diferença marcante relacionada ao sexo na morfologia microglial foi observada tanto em camundongos APP/PS1 quanto em amostras post-mortem de pacientes com DA; em ambos os casos, a microglia dos machos era amebóide, com maior capacidade fagocítica, em comparação com uma preponderância de microglia em forma de bastonete das fêmeas onde a capacidade fagocítica foi comprometida (Guillot-Sestier et al., 2021).

Curiosamente, o declínio relacionado à idade na captação de glicose foi identificado em camundongos fêmeas do tipo selvagem e 3xTg AD, conforme avaliado por tomografia por emissão de micro-pósitrons [18F] fluorodesoxiglicose (FDG micro-PET), embora isso não tenha sido atribuído ao metabolismo microglial a uma diminuição na captação neuronal através transportador de glicose 3 (GLUT3) e uma diminuição na utilização de glicose, conforme indicado pela diminuição da expressão e atividade da hexoquinase II (Ding et al., 2013).

Está bem estabelecido que o metabolismo da glicose está alterado na DA e, especificamente, que há uma diminuição na atividade de várias enzimas mitocondriais envolvidas no ciclo do ácido tricarboxílico (Gibson et al., 2012), incluindo a -cetoglutarato desidrogenase, mas as diferenças relacionadas ao sexo ainda não foram avaliadas. .

O TREM2 também afeta o metabolismo microglial; a taxa de acidificação extracelular (ECAR) diminuiu na microglia deficiente em Trem, enquanto a massa mitocondrial diminuiu nas células de camundongos 5XFAD deficientes em Trem, sugerindo que sua perda modula tanto a glicólise quanto o metabolismo mitocondrial (Ulland et al., 2017), mas mais uma vez, não foram relatadas evidências de diferenças relacionadas ao sexo.

A sensibilidade da Microglia relacionada à idade/doença pode ser alterada?

A sensibilidade da microglia aos estímulos inflamatórios depende da idade e do sexo. Sala Frigerio et al. (2019) relataram que a microglia de camundongos fêmeas responde mais ao acúmulo de A no modelo de camundongo AppNL-G-F de DA, que mostra deposição amilóide aos 3 meses de idade, enquanto a população de microglia descrita como ARMs aumentou em uma idade mais precoce em camundongos fêmeas em comparação com os machos.

Estas alterações sugerem um estado de alerta aos estímulos inflamatórios na microglia das mulheres à medida que envelhecem, fornecendo uma possível explicação para o risco aumentado de doenças como a DA nas mulheres. Faz sentido reduzir este risco, especialmente nas mulheres. Dieta e exercício, que reduzem a ativação microglial e a neuroinflamação (Lynch et al., 2007; Minogue et al., 2007; Kelly, 2018; Koh et al., 2020; Mela et al., 2020) e parecem exercer um impacto maior nas mulheres (Barha e LiuAmbrose, 2018; D'AMICO et al., 2020) representam um caminho potencial para modificar alguns riscos.

Curiosamente, uma dieta rica em gordura resultou em uma regulação positiva de genes que codificam a resposta imune e inflamação na micróglia de camundongos APP/PS1 × APOE4+/+ 6-fêmeas com um mês de idade, mas não machos (Nam et al ., 2018) e neurogênese reduzida também em camundongos fêmeas, talvez como resultado de alterações na microglia (Robison et al., 2020). A mensagem principal aqui é que pelo menos algumas mudanças no estilo de vida que podem reduzir o risco de doenças, particularmente no contexto do envelhecimento, são moduladas pelo sexo.

Há evidências de que os tratamentos podem agir de maneira específica ao sexo?

As francas diferenças relacionadas ao sexo na ativação microglial, metabolismo e função que caracterizam a patologia amilóide em modelos de DA sugerem a possibilidade de tratamentos específicos para cada sexo. Até o momento, a análise do efeito dos moduladores de mudança nos modelos de DA raramente avaliou o impacto do sexo, embora alguns estudos recentes tenham destacado a importância disso.

Por exemplo, o tratamento com antibióticos reduziu a carga da placa A e o tamanho do soma microglial, e aumentou a complexidade microglial, em camundongos APPSwe/PS1L166P (APPPS1-21) com 7-semanas de idade, machos, mas não fêmeas (Dodiya et al., 2019), e a análise transcriptômica indicou que os antibióticos aumentaram os aglomerados microgliais que incluíam genes homeostáticos, como Mef2a, Junb, Bhlhe41, Fos, enquanto diminuíram os aglomerados que incluíam os genes neurodegenerativos (por exemplo, Lgals3, C1qa, C1qb, CD63 e Lag3) descritos por Krasemann et al . (2017).

Talvez consistente com a manutenção da assinatura microglial homeostática seja a descoberta de que o tratamento com antibióticos restaurou a sinalização do TGF no córtex de camundongos machos (Dodiyaet al., 2019). Um estudo separado relatou que a inibição de mGluR5 exerceu efeitos benéficos exclusivamente em camundongos APP/PS1 machos, diminuindo a amiloidose e melhorando a cognição, enquanto nenhuma alteração foi observada em fêmeas (Abd-Elrahmanet al., 2020).

Em contraste, o bloqueador do receptor de angiotensina, candesartana cilexetil, melhorou o desempenho no teste de reconhecimento de novos objetos e reduziu a ativação glial em camundongos fêmeas 5xFAD cruzados com camundongos que eram homozigotos para o gene APOE4 humano, mas não tiveram efeito significativo em machos (Scheinman et al., 2021) .

Um estudo adicional relatou que a suplementação dietética de camundongos 3xTg-AD com {{0}} meses de idade com o flavonóide diosmina (0,0005%) por 6 meses reduziu os oligômeros A no cérebro de camundongos fêmeas, mas não de machos (Sawmiller et al. ., 2016). Ele também reduziu a patologia da tau ao inibir a atividade da GSK -3 /, mas nenhuma diferença relacionada ao sexo foi relatada, sugerindo que ele visa especificamente o acúmulo de amilóide em mulheres.

Entre as muitas mudanças relacionadas à idade nas vias de sinalização intracelular está um aumento na sinalização do alvo da rapamicina em mamíferos (mTOR) na microglia (Keane et al., 2021), o que é consistente com a descoberta de que os genes regulados por TSC2, que modula o mTOR, foram diminuídos com idade e, curiosamente, em maior extensão nas mulheres em comparação com os homens (Mangoldet al., 2017).

O aumento relacionado à idade na sinalização mTOR foi acompanhado por uma regulação positiva de genes como Axl, Tlr2, Cst7 e Spp1 (Keane et al., 2021) que descobrimos que foram regulados positivamente também em camundongos APP/PS1, particularmente fêmeas (Guillot-Sestier et al. , 2021).

Vários moduladores da sinalização mTOR atenuam a ativação da microglia. A metformina e a rapamicina inibem a sinalização mTOR e atenuam a ativação microglial, por exemplo após TCE (Song et al., 2015) e com a idade (Kodali et al., 2021). De especial interesse são as diferenças relacionadas ao sexo exibidas pelo tratamento com metformina em um modelo de lesão nervosa onde o efeito na microglia foi confinado a camundongos machos (Inyang et al., 2019).

Acarbose e 17 -estradiol também inibem a via de sinalização mTOR em homens (Shen et al., 2021), mas não em mulheres, e ambos modulam a ativação microglial (Sadagurski et al., 2017) e ambos exerceram um efeito maior na proliferação microglial em homens em comparação com mulheres .

Diferenças sexuais na microglia após estresse inflamatório agudo

O efeito do LPS na Microglia é influenciado pela idade e pelo sexo

Diferenças relacionadas ao sexo em termos de fenótipo inflamatório e capacidade de resposta a estímulos inflamatórios foram relatadas na microglia. O LPS desencadeou uma maior liberação de citocinas inflamatórias, incluindo IL-1 da micróglia isolada do cérebro de ratos machos P0/P1 em comparação com fêmeas (Loram et al., 2012).

Enquanto o LPS induziu alterações semelhantes em muitos transcritos genéticos em células de ambos os sexos, aumentou a expressão de genes que codificam proteínas envolvidas na resposta imune e, em geral, desencadeou alterações que aceleraram o desenvolvimento microglial em machos que já haviam ocorrido em fêmeas (Hanamsagar et al. ,2017, 2018). A capacidade de resposta da microglia de camundongos P0 a P2 ao IFN também mostrou uma diferença relacionada ao sexo com células de camundongos machos produzindo mais citocinas inflamatórias; a função celular também foi alterada com aumento da migração observada em células de homens e aumento da fagocitose em células de mulheres (Yanguas-Casas et al., 2018).

A base dessas alterações específicas do sexo induzidas por estímulos inflamatórios não é conhecida, mas os estrogênios que atuam através dos receptores ER e ER, que são expressos na microglia (Johann e Beyer, 2013), são capazes de modular certas respostas microgliais. Estudos relataram que o estrogênio atenua a produção de superóxido e iNOS induzida por LPS (Bruce-Keller et al., 2000), a expressão de MHCII, CD40 e CD80 e a produção de mediadores inflamatórios (Vegeto et al., 2001; Dimayuga et al., 2005 ).

No entanto, é interessante que alguns moduladores da ativação microglial também exibam efeitos específicos do sexo. Por exemplo, o 17 -estradiol atenuou a resposta induzida por LPS em células de ratos machos P0/P1 e teve o efeito oposto em células de fêmeas, destacando ainda mais as diferenças relacionadas ao sexo na microglia (Loram et al., 2 012). Em relação às alterações induzidas por IFN, o ácido palmítico atenuou o aumento de IL-1 mas isso foi confinado à microglia de ratos machos P0 a P2, enquanto atenuou o aumento induzido por IFN na fagocitose em células de machos e mulheres(Yanguas-Casas et al., 2018).

Essas diferenças marcantes entre os sexos na capacidade de resposta aos estímulos inflamatórios da microglia são o foco de atenção significativa devido ao impacto potencial dessas diferenças nos distúrbios do desenvolvimento neurológico.

Isto foi extensivamente revisado (Villa et al., 2019; Bordt et al., 2020; Vanryzin et al., 2020). Embora os estudos sobre o impacto de estímulos inflamatórios na microglia de camundongos mais velhos sejam limitados, foi demonstrado que a resposta ao LPS é maior na microglia de ratos machos com 2- meses de idade, em comparação com camundongos fêmeas (Hanamsagar et al., 2017,2018). Da mesma forma, o LPS aumentou o número e a área de células Iba1+ em machos com 3- meses de idade, mas não em camundongos fêmeas (Wu et al., 2016), embora a administração de poli I: C a mães grávidas tenha aumentado a ativação microglial em 2 –3-prole feminina com um mês de idade e não exerceu nenhum efeito sobre os machos (Hui et al., 2020).

Em contraste, o LPS aumentou a expressão de mRNA de citocinas inflamatórias em maior extensão em tecidos de mulheres idosas em comparação com ratos machos, mas não está claro se esta alteração é específica da microglia, uma vez que a ativação astroglial induzida por LPS também foi maior em mulheres (Murtaj et al., 2019) .

Estes dados estabelecem firmemente que existem diferenças marcadas relacionadas com a idade e o sexo na capacidade de resposta aos estímulos inflamatórios da microglia e enfatizam a importância de relatórios inequívocos sobre ambos os factores.

Para mais informações:1950477648