Mitocôndrias de astrócitos em lesão de substância branca, parte 3

Resposta mitocondrial de astrócitos à lesão

Os estímulos que iniciam a reatividade dos astrócitos, como envelhecimento, lesões e doenças, afetam de forma semelhante as mitocôndrias dos astrócitos, levando à disfunção.

A relação entre disfunção e memória é um tema importante e muitas vezes afeta a qualidade de vida das pessoas. Embora tanto o comprometimento funcional como o comprometimento da memória possam afetar negativamente a vida das pessoas, não existe uma ligação necessária entre os dois. Muitas pessoas descobrem que sua memória melhora significativamente depois de experimentar alguma disfunção.

A memória de uma pessoa está muitas vezes intimamente relacionada com a saúde do seu cérebro. Quando temos disfunções, nosso cérebro e sistema nervoso são afetados, levando à perda de memória. No entanto, isso não significa que não possamos melhorar a nossa memória através de exercícios e nutrição. Principalmente para quem apresenta comprometimento funcional, melhorar a memória pode ser um atalho para o retorno à vida normal.

Por exemplo, melhorar a nossa dieta diária e hábitos de exercício pode melhorar a saúde do nosso cérebro, melhorando assim a memória. Também podemos estimular o cérebro lendo mais e aprendendo novos conhecimentos para ajudar o cérebro a manter dividendos saudáveis. Além disso, participar de atividades sociais e interagir com parentes e amigos também pode aumentar a atividade cerebral e ajudar a melhorar a memória.

Resumindo, a relação entre disfunção e memória pode ser um pouco complicada, mas ainda podemos melhorar a nossa memória através de métodos ativos. Seja melhorando o nosso estilo de vida ou aumentando as nossas oportunidades de aprendizagem e socialização, podemos manter os nossos cérebros e corpos num estado mais saudável e construir uma base sólida para o nosso futuro. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória, pois a Cistanche deserticola também pode regular o equilíbrio dos neurotransmissores, como aumentar os níveis de acetilcolina e fatores de crescimento. Essas substâncias são muito importantes para a memória e o aprendizado. Além disso, a Cistanche deserticola também pode melhorar o fluxo sanguíneo e promover o fornecimento de oxigênio, o que pode garantir que o cérebro receba nutrientes e energia suficientes, melhorando assim a vitalidade e a resistência do cérebro.

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As marcas dessa disfunção consistem na perda da regulação do Ca 2+ [134, 135], produção excessiva de ERO, início de cascatas de morte celular e abertura de poros de transição de permeabilidade mitocondrial (mtPTP; [136]).

Aumentos elevados de Ca2+ citosólico e transientes de Ca2+ levam a oscilações de Ca2+ mais frequentes, e o acúmulo excessivo de Ca2+ nas mitocôndrias esgota o potencial da membrana mitocondrial, levando à produção e abertura prejudicadas de ATP do mtPTP.

A abertura do mtPTP resulta na liberação de citocromo c, bem como de outras citocinas e ROS (137). Considerando a rede astrocítica e a extensão da comunicação entre os astrócitos, a disfunção mitocondrial, o recrutamento de mais astrócitos e a expansão da área de sua rede podem ter efeitos de longo alcance. Como resultado, por exemplo, o estresse oxidativo induzido por -amilóide em astrócitos causa extensos danos neuronais longe das áreas de deposição de amiloide (138, 139).

A lesão neuronal pode ser ainda potencializada pela liberação de citocinas, ERO e fatores inflamatórios (140–142). Experimentos adicionando FC a culturas de astrócitos, o que dissipa os potenciais de membrana mitocondrial dos astrócitos, reduzem a captação de glutamato, levando ao aumento da neurotoxicidade (120).

Da mesma forma, atingir a cadeia de transporte de elétrons dos astrócitos causou morte neuronal difusa (128). Essas evidências implicam que as mitocôndrias astrocíticas são cruciais para apoiar os neurônios e sua função.

Portanto, a disfunção mitocondrial impede as funções protetoras dos astrócitos, sugerindo que o direcionamento às mitocôndrias dos astrocitomas pode fornecer abordagens terapêuticas para os neurônios circundantes. As mitocôndrias nas extremidades dos astrócitos estão associadas a estruturas cerebrovasculares e demonstram alta atividade metabólica e sinalização dinâmica de Ca2+ [143] .

No entanto, como a dinâmica mitocondrial dos astrócitos contribui para NVU, BBB e/ou patologias cerebrovasculares, como a demência vascular, permanece pouco explorada.

Tráfico mitocondrial entre astrócitos e neurônios

As mitocôndrias dos astrócitos também podem ser fundamentais para as funções protetoras e benéficas dos astrócitos. Respondendo às demandas energéticas dos astrócitos, as mitocôndrias podem regular a liberação de fatores de crescimento, apoiar a função sináptica e/ou formar uma cicatriz glial.

Consistente com isso, após uma lesão cerebral, os astrócitos não podem iniciar uma resposta proliferativa protetora se suas mitocôndrias estiverem disfuncionais (128). Na verdade, os astrócitos eliminam as suas mitocôndrias disfuncionais através da mitofagia [144], presumivelmente para minimizar os efeitos deletérios. Curiosamente, os astrócitos podem absorver ou transportar mitocôndrias de e para outras células.

Por exemplo, as mitocôndrias das células ganglionares da retina são captadas pelos astrócitos, enquanto as mitocôndrias dos astrócitos podem ser transferidas para os neurônios, sugerindo o tráfego bidirecional de mitocôndrias entre astrócitos e neurônios. As evidências atuais sugerem que o objetivo desta atividade é entregar mitocôndrias danificadas dos neurônios aos astrócitos para sofrerem mitofagia, enquanto mitocôndrias saudáveis ​​que se movem dos astrócitos para os neurônios sustentam os neurônios em perigo. As mitocôndrias são liberadas em vesículas em uma via de sinalização CD2+-dependente de Ca38-cADPR [145].

Posteriormente, a regulação positiva do CD38 aumenta significativamente a liberação de vesículas contendo mitocôndrias sob condições in vitro e in vivo (145). As mitocôndrias originárias dos astrócitos fundem-se com as mitocôndrias neuronais localizadas na região da penumbra e aumentam a sobrevivência dos neurônios. Como esperado, a regulação negativa de CD38 em um modelo de isquemia impactou negativamente as medidas de resultado, apoiando a observação de que a liberação mitocondrial mediada por astrócitos é mediada pela sinalização de CD38 no cérebro.

Há um interesse significativo em saber se um mecanismo de sobrevivência semelhante ou a falta dele contribui para doenças neurodegenerativas. Usando células neurais primárias e células neurais derivadas de células-tronco pluripotentes humanas (hPSCs), uma transferência dinâmica de mitocôndrias de astrócitos e células neurais para astrócitos foi mostrada via sinalização CD38/cADPR e envolvendo Miro1 e Miro2. A introdução de mutações de ponto quente associadas à doença de Alexander (AxD) no gene GFAP de hPSCs prejudicou a transferência mitocondrial entre células neurais e astrócitos e revelou que mutações associadas a AxD no gene GFAP interromperam a transferência de mitocôndrias astrocíticas, fornecendo um mecanismo patogênico potencial em AxD (146).

Curiosamente, o Miro1, assim como o Miro2, desempenharam um papel na transferência mitocondrial, o que parece plausível considerando o envolvimento das duas GTPases no transporte e tráfico mitocondrial intracelular (147, 148). O potencial do Miro1 para regular a transferência mitocondrial de células-tronco mesenquimais para células epiteliais das vias aéreas e cardiomiócitos foi demonstrado anteriormente (149, 150).

Curiosamente, tanto Miro1 quanto Miro2 têm dois domínios de ligação EF-handCa2+-[147, 151]; se eles conversam com a sinalização CD38/cADPR ainda precisa ser explorado. Determinar se a transferência mitocondrial entre astrócitos e de células neuronais para astrócitos também ocorre in vivo, e revelar funções celulares mais detalhadas da transferência, requer investigação adicional.

Mitocôndrias de astrócitos como alvo terapêutico para doenças neuronais

Abordagens terapêuticas direcionadas às mitocôndrias para várias lesões cerebrais e doenças neurodegenerativas usando antioxidantes, inibidores de mtPTP, desacopladores e combustíveis alternativos têm sido um interesse de longa data.

Convencionalmente, a maioria destas investigações foi realizada com a intenção de resgatar mitocôndrias neuronais. No entanto, a disfunção astrocítica mitocondrial pode ter efeitos mais difundidos com base no papel, função e localização dos astrócitos em várias estruturas cerebrais, causando extensa desregulação de Ca2+, respostas inflamatórias e desregulação de glutamato devido à privação de energia.

O tratamento de mitocôndrias em astrócitos pode beneficiar diretamente a sobrevivência neuronal devido à interdependência neurônio-astrócitos. Desenvolver métodos de maneira específica para células e organelas é um desafio. Várias abordagens, como vetores virais recombinantes, nanopartículas ou peptídeos especializados [88, 152–156], foram desenvolvidas. Usando essas abordagens, evidências para conservar neurônios por meio do direcionamento de mitocôndrias de astrócitos foram coletadas em vários modelos de doenças, como lesões corticais agudas [157] -doença de Alzheimer que expressa amiloide [87, 88, 158, 159], dor crônica [160] e medula espinhal. lesão [161] e lesão do SNC [89, 162].

Com base nesses resultados encorajadores, estudos adicionais que consistem em um coquetel de antioxidantes, moduladores de mtPTP e substratos de energia alternativa juntamente com ativadores de CD38 podem ser testados para estabelecer o valor terapêutico da conservação de mitocôndrias de astrócitos em vários modelos de lesão cerebral. fontes exógenas para transplante no local da lesão tornou-se outro tema de interesse.

Os dados originais e inspiradores vêm do campo cardíaco, pois pacientes pediátricos com doença miocárdica congênita após transplante de mitocôndrias do músculo peitoral mostraram melhora instantânea em ensaios clínicos [163]. Estudos semelhantes investigando doenças relacionadas ao SNC ainda não foram realizados. No entanto, observações encorajadoras de vários estudos em animais [145, 164-167] fornecem uma justificativa convincente, como o estudo que mostra que a injeção de mitocôndrias isoladas em gliomas de camundongos vivos desencadeia uma mudança metabólica da glicólise para a respiração aeróbica, que se correlaciona com a redução do crescimento do tumor [168 ].

Em um modelo de acidente vascular cerebral em camundongos, as mitocôndrias transplantadas foram absorvidas pelas células neuronais, e os astrócitos na região da penumbra demonstraram entregar mitocôndrias aos neurônios. Como resultado, a morte neuronal foi reduzida, o que foi associado à melhoria da função motora e neurológica [145]. A entrega mitocondrial suplementada com PEP1, um transportador de peptídeo para o feixe medial do prosencéfalo de um modelo de rato com Parkinson, poupou neurônios na substância negra e melhorou a função locomotora (169). Em contraste, a entrega de mitocôndrias viáveis ​​a animais lesionados na medula espinhal manteve a energia, mas não conseguiu poupar tecido ou melhorar a recuperação funcional [166].

Esses resultados comprovam o princípio f de que as mitocôndrias são organelas que podem ser transferidas de um órgão para outro e assumir o papel de desempenho exigido pelo tecido receptor. Além disso, pode ser trocado e transferido entre diferentes células para apoiar a função e a sobrevivência. Quais são os sinais que diferenciam entre o doador e o receptor não são atualmente conhecidos.

Em resumo, existem várias razões importantes pelas quais é importante investigar as astrocitemitocôndrias como alvo terapêutico. Primeiro, diante de uma lesão aguda como o acidente vascular cerebral, os neurônios são os primeiros a morrer; portanto, a janela de oportunidade para proteger as neuronalmitocôndrias é muito estreita do ponto de vista clínico. Segundo, os astrócitos sobrevivem a lesões agudas; portanto, a manutenção de sua natureza benéfica proporciona proteção sustentada, além de redução do aparecimento de lesões.

Terceiro, como os astrócitos se integram em muitas unidades funcionais e interagem com a maioria das estruturas celulares e anatômicas, as medidas protetoras atuarão em uma infinidade de elementos além dos neurônios. Finalmente, diferentes medidas de protecção específicas para o curso da patologia da doença podem ser implementadas à medida que a necessidade de prevenção e protecção avança para as fases de regeneração e recuperação.

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