Mitocôndrias de astrócitos em lesão de substância branca, parte 2

As diversas funções fisiológicas dos astrócitos e suas vastas conexões com outros astrócitos e outros tipos de células, quando os astrócitos se tornam reativos após um insulto e como suas interações com outras células cerebrais mudam, afirmam a importância dessas células na saúde e na doença.

Os astrócitos são células não neuronais do cérebro cujas principais funções incluem fornecer suporte, manter a saúde e a função dos neurônios, participar na troca de substâncias e regular os sinais nervosos. Em estudos recentes, os cientistas descobriram que os astrócitos também estão intimamente relacionados com a memória.

A pesquisa mostra que os astrócitos podem secretar uma substância chamada fator neurotrófico, que pode promover o crescimento e a conexão dos neurônios, melhorando assim a memória e as habilidades de aprendizagem. Além disso, os astrócitos também podem remover resíduos do cérebro, incluindo o excesso de neurotransmissores, garantindo assim o funcionamento normal dos neurônios e melhorando a memória.

Além disso, os astrócitos também participam na regulação da resposta imunológica e da neuroinflamação do cérebro, protegendo os neurônios contra danos, mantendo a saúde e a vitalidade do cérebro e melhorando ainda mais a memória e as habilidades de aprendizagem.

Resumindo, os astrócitos estão intimamente relacionados à memória. Eles protegem a saúde do cérebro e melhoram a memória das pessoas, promovendo o crescimento e a conexão dos neurônios, removendo resíduos e regulando a resposta imunológica e a inflamação. Portanto, devemos prestar mais atenção ao papel dos astrócitos, manter um estilo de vida saudável, manter uma atitude positiva e realizar exercícios cerebrais prontamente para promover o funcionamento normal dos astrócitos, melhorar a memória e permitir-nos ter uma vida melhor, saudável, ativa, e vida feliz. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória, pois a Cistanche deserticola tem efeitos antioxidantes, antiinflamatórios e antienvelhecimento, que podem ajudar a reduzir a oxidação e as reações inflamatórias no cérebro, protegendo assim o saúde do sistema nervoso. Além disso, a Cistanche deserticola também pode promover o crescimento e a reparação das células nervosas, melhorando assim a conectividade e a função das redes neurais. Esses efeitos podem ajudar a melhorar a memória, a capacidade de aprendizagem e a velocidade de pensamento, e também podem prevenir o desenvolvimento de disfunções cognitivas e doenças neurodegenerativas.

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De fato, sua expressão gênica e alterações transcricionais mostram alterações específicas de localização espacial, tipo de lesão, doença, sexo e idade [73], conhecidas coletivamente como "reatividade astrocitária" (Fig. 2). A reatividade dos astrócitos é a soma do aspecto das alterações na expressão molecular, função, hipertrofia e proliferação em resposta a uma lesão no SNC. Os astrócitos reativos são morfologicamente distintos dos astrócitos em repouso e caracterizados por ramos maiores, mais longos e ramificados (74-77).

As alterações na função dos astrócitos podem ser perda ou ganho de função, o que pode ser benéfico ou prejudicial para o tecido cerebral, embora essas alterações não sejam uma resposta do tipo tudo ou nada [78, 79]. Aumento de espécies reativas de oxigênio ( ROS) e produção de quimiocinas [80–83], juntamente com Ca deficiente 2+ [84], glutamato [85–87] e homeostase sináptica [88–90], levam a uma variedade de consequências clínicas, que vão desde doenças neurodegenerativas , epilepsia, acidente vascular cerebral e declínio cognitivo [91].

Os astrócitos benéficos liberam uma grande variedade de fatores para ajustar as sinapses em termos de desenvolvimento, reparando-as e religando-as após lesões, auxiliando a microglia a limpar os detritos celulares, regulando os estoques de glicogênio para sustentar a formação de memória e auxiliando na sobrevivência neuronal durante a glicemia [92–95].

Um papel mais controverso dos astrócitos emerge de seu papel na formação de cicatrizes, onde eles limitam as bordas da lesão e protegem a região da penumbra [96–98] como células protetoras, embora possam se tornar deletérios ao formar uma barreira e prevenir o novo crescimento axonal através da área da lesão, como bem [99–102].

Como a resposta dos astrócitos à lesão regula intimamente a função cerebral, molda a extensão da lesão e promove ou dificulta a reparação, a energia para sustentar os astrócitos é crucial para o seu desempenho. Os astrócitos dependem fortemente da glicólise para obter energia; no entanto, eles consomem cerca de 20% do oxigênio do cérebro durante a fosforilação oxidativa para produzir trifosfato de adenosina (ATP) (103) nas mitocôndrias astrocíticas.

Embora os neurônios mitocondriais tenham sido extensivamente estudados, os papéis específicos das mitocôndrias dos astrócitos na função astroglial e na resposta à lesão estão apenas começando a ser investigados. Parte desse atraso na apreciação do papel das mitocôndrias dos astrócitos é atribuída a uma percepção equivocada de que os processos dos astrócitos são pequenos demais para abrigar mitocôndrias.

Os astrócitos possuem quase tantas mitocôndrias quanto neurônios [104] e estudos recentes forneceram evidências acumuladas in vivo e in vitro de que as mitocôndrias são encontradas até mesmo em processos distais de astrócitos, desencadeando maior interesse na função mitocondrial dos astrócitos [105–111]. Outra razão para este aumento de interesse baseia-se em estudos preliminares que demonstraram que as mitocôndrias dos astrócitos podem desempenhar papéis únicos na resposta à isquemia.

Os astrócitos têm demonstrado consistentemente serem resilientes à isquemia e a distribuição e as tarefas específicas das mitocôndrias dos astrócitos podem estar subjacentes a esta adaptabilidade a um ambiente sem oxigénio ou glicose. Esta revisão apresentará primeiro a estrutura e função diversificada dos astrócitos para descrever a versatilidade bioenergética exigida dos astrócitos que estão situados em locais diferentes.

Em segundo lugar, descreveremos o domínio intercelular das mitocôndrias dos astrócitos para definir seus papéis no apoio e regulação das interações astrócitos-neurônio e da vasculatura astrócito-cerebral e na sobrevivência contra a isquemia.

Finalmente, revisaremos a literatura que documenta a heterogeneidade das mitocôndrias de astrócitos e como as subpopulações de mitocôndrias de astrócitos podem se adaptar para interagir com outras glias e regular a função do axônio na substância branca. No geral, esta revisão avaliará o valor das mitocôndrias dos astrócitos como alvo terapêutico para mitigar lesões agudas e crônicas no SNC.

Dinâmica mitocondrial de astrócitos

Espera-se que a extensão de diversos aspectos estruturais e funcionais dos astrócitos afete a localização, o tamanho e o número de mitocôndrias nos astrócitos. Portanto, as mitocôndrias estão estrategicamente dispersas dentro dos astrócitos para detectar o consumo de energia e a sinalização de Ca2+.

Por exemplo, o aumento da atividade sináptica guia as mitocôndrias para as ramificações terminais mais finas [112] e as imobiliza para moldar ondas de Ca2+ e regular as flutuações de Ca2+ [105,113] para regular a transmissão glio [72, 110] . As evidências sugerem que as mitocôndrias astrocíticas ficam imobilizadas perto dos transportadores de glutamato e das sinapses em resposta à captação de glutamato [108] e principalmente devido ao aumento de Ca intracelular2+ através da reversão do trocador Na+/Ca2+ [114–116].

O acoplamento de mitocôndrias perto dos transportadores de glutamato é proposto para facilitar o metabolismo do glutamato e a geração de ATP para atender ao aumento da energia, ao mesmo tempo que amortece as alterações iônicas mediadas pela captação de glutamato (117).

Como esperado, uma incompatibilidade na distribuição mitocondrial dentro dos astrócitos interrompe a sincronização e o metabolismo entre neurônios e astrócitos, ameaçando a vitalidade neuronal [118]. Está agora bem estabelecido que o número de astrócitos permanece estável após a isquemia; portanto, a incompatibilidade na distribuição e dinâmica das mitocôndrias dos astrócitos na junção neurônio-astrócito parece causar a lesão irreversível.

A ideia predominante é que o colapso do potencial da membrana mitocondrial leva à morte dos astrócitos [119]; entretanto, os astrócitos demonstram resiliência à isquemia apesar da profunda despolarização da membrana mitocondrial.

Por exemplo, os astrócitos mantiveram seu potencial de membrana mitocondrial por 2 horas após a aplicação de fluorocitrato (FC), um inibidor mitocondrial parcialmente competitivo (120, 121). Mesmo após aplicações prolongadas de FC, que eventualmente esgotaram o potencial mitocondrial, houve lesão mínima ou morte de astrócitos (120). Da mesma forma, experimentos in vitro usando privação de oxigênio-glicose (OGD) despolarizaram o potencial da membrana astrocitocondrial sem subsequente morte celular (122).

Modelos in vivo usando oclusão da artéria cerebral média (MCAO) confirmaram ainda que o metabolismo energético dos astrócitos é prejudicado após a isquemia, mas não resultou em morte de astrócitos nem se correlacionou com a área de infarto [123] (dados não publicados de Baltan, Fig. 2).

Por outro lado, os neurônios apresentam morte celular massiva quando expostos ao OGD (60 min) (124, 125) e quando os neurônios são cocultivados com astrócitos tratados com FC, uma lesão bidirecional aumentada é desencadeada devido à disfunção mitocondrial dos astrócitos, a subsequente reversão do glutamato transportadores e a excitotoxicidade resultante (126, 127).

Morte neuronal generalizada semelhante é observada quando a cadeia de transporte de elétrons dos astrócitos é especificamente direcionada (128). Isso contrasta com as observações convencionais de que quando os astrócitos (não tratados, condições de controle) são cocultivados com neurônios, os neurônios se tornam resilientes porque as mitocôndrias dos astrócitos mudam do metabolismo aeróbico para a glicólise para iniciar o transporte de lactato astrócitos-neurônio e entregar lactato aos neurônios para atenuar a perda neuronal [49, 93, 122, 129].

Este sistema de suporte é limitado pelo conteúdo de armazenamento de glicogênio nos astrócitos e pode ser esgotado se a glicose não for fornecida em tempo hábil [9, 10, 93, 129]. Juntas, estas observações indicam que, primeiro, o acoplamento metabólico da sinapse tripartida é fortemente dependente do desempenho das mitocôndrias dos astrócitos. Em segundo lugar, sugerem que a resiliência dos astrócitos à isquemia é em parte apoiada pelo fornecimento de energia derivado das mitocôndrias.

Observe que alguns achados in vitro são difíceis de extrapolar para condições in vivo porque os astrócitos e sua cultura de mitocôndrias podem apresentar funções díspares devido à falta de uma rede multicamadas sem sinapses tripartidas e/ou alterações genéticas e expressão de receptores.

Estudos recentes demonstraram que as mitocôndrias não estão confinadas aos corpos celulares dos astrócitos, mas também estão presentes nos ramos mais finos e nas extremidades dos pés, que eram tradicionalmente considerados de calibre muito pequeno para acomodar essas organelas (Fig. 3). As mitocôndrias podem formar uma rede complexa interconectada de conjuntos agregados para se dissipar em uma única estrutura individual [105, 109, 130, 131].

Usando uma variedade de camundongos mito-fluorescentes (CFP, GFP) com um repórter indutível, foi demonstrado que uma população heterogênea de malha mitocondrial interconectada ocupa uma porção substancial de estruturas especializadas nas extremidades dos pés (Figs. 1, 3). Embora uma malha densa de mitocôndrias alongadas seja típica para corpos celulares, mitocôndrias mais finas e mais curtas variando de 0 0,2 a 0 0,6 μm de comprimento povoam os ramos distais e pés finais [106–108, 110, 132 ].

Como as mitocôndrias são organelas altamente dinâmicas, com capacidade de mudar rapidamente sua dinâmica em resposta às demandas metabólicas, elas entram e saem de sua malha e mudam de localização entre o corpo celular e as ramificações dentro dos astrócitos. Na verdade, as taxas relativas de fissão e fusão determinam a forma, o tamanho e a distribuição das mitocôndrias.

Proteínas modeladoras mitocondriais, como mitofusão-1, (MFN-1), mitofusão-2 (MFN-2) e atrofia óptica-1 (OPA{{5 }}) fundem as membranas externa e interna das mitocôndrias durante a fusão, enquanto a proteína reativa à dinamina-1(Drp-1) e a proteína de fissão-1 (Fis1) medeiam a fissão. A fusão e a fissão permitem a troca de componentes mitocondriais, como DNA mitocondrial (mtDNA), lipídios e proteínas.

A fissão permite arquitetonicamente a entrada em locais restritos de alta atividade, como ramos finos distais de astrócitos. Mitocôndrias menores com maiores proporções superfície-volume são mais eficientes e geram mais ATP como resposta ao aumento da atividade [133]. Consistente com este conceito, a atividade neuronal regula a fissão mitocondrial para aumentar a formação de mitocôndrias menores, que podem ser direcionadas para espinhas neuronais e filopódios.

Posteriormente, o esgotamento de Drp-1 reduz a pequena distribuição mitocondrial nos terminais sinápticos, destacando a importância do equilíbrio entre fissão e fusão para que as mitocôndrias assumam a estrutura adequada para a localização e função.

Naturalmente, quando este equilíbrio preciso é perturbado, a falta de presença mitocondrial em locais de necessidade pode estar subjacente aos resultados patológicos.

Além disso, o aumento da atividade de Drp-1 levando à fissão extensa leva à despolarização da membrana mitocondrial, à liberação de citocromo c e ao aumento da produção de radicais livres, causando disfunção mitocondrial.

O tráfego mitocondrial é outro aspecto da dinâmica mitocondrial que é apoiado principalmente por Miro1/2 e TRAKs que ligam reversivelmente as mitocôndrias à cinesina e à dineína para facilitar a motilidade anterógrada e retrógrada, respectivamente.

Semelhante ao que foi relatado em neurônios, cerca de 15-30% das mitocôndrias de astrócitos são móveis, enquanto o restante está estagnado. O bloqueio da atividade neuronal com tetrodotoxina aumenta a atividade mitocondrial, enquanto a aplicação elétrica ou de glutamato interrompe o movimento mitocondrial em processos astrócitos enriquecidos em transportadores de glutamato e ramos que fazem parte da sinapse tripartida.

Conseqüentemente, os astrócitos percebem e respondem à atividade neuronal modificando sua dinâmica mitocondrial. Portanto, não é surpreendente que a dinâmica mitocondrial dos astrócitos sofra grandes modificações e desempenhe papéis cruciais em vários processos patológicos (veja abaixo).

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