Explorando alvos moleculares na doença renal diabética

Doença renal diabéticaé a principal causa de doença renal terminal e continua a ser um grande desafio. Muitos fatores, comohiperfiltração glomerular, estresse oxidativo,inflamação, hipóxia e epigenética estão associadas à progressão da doença renal diabética; no entanto, todo o mecanismo ainda não é completamente compreendido. Nenhum tratamento específico para a doença renal diabética foi estabelecido, portanto novas abordagens estão sendo exploradas extensivamente.Glicose de sódioos inibidores do cotransportador 2 demonstraram efeitos renoprotetores em vários ensaios clínicos em humanos. Foi relatado que agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon e antagonistas do receptor mineralocorticóide são eficazes na doença renal diabética, e novos candidatos terapêuticos também estão sendo examinados. No estudo TSUBAKI, um ativador do fator nuclear eritróide 2-fator 2 relacionado, bardoxolona metil, melhorou a taxa de filtração glomerular dedoença renal diabéticapacientes. Da mesma forma, novos agentes que atuam nas vias de estresse oxidativo e inflamação são de grande interesse, como pentoxifilina, inibidores de quinase reguladora de sinal de apoptose-1, inibidores do receptor 2 de quimiocina CC e Janus quinase-1/2 inibidores. Espera-se também que antagonistas do receptor A da endotelina e estimuladores solúveis da guanilato ciclase afetem a hemodinâmica renal. Alguns estudos pré-clínicos sugerem que os inibidores da prolil hidroxilase do fator induzível por hipóxia, que influenciam múltiplas inflamações e vias de estresse oxidativo, reduzem a albuminúria na doença renal diabética. Inibidores avançados de produtos finais de glicação e tratamentos relacionados à epigenética também se mostraram promissores como potenciais tratamentos para doenças renais diabéticas em estudos pré-clínicos. A descoberta de novos alvos poderá fornecer novas opções terapêuticas para superar a doença renal diabética.

Palavras-chave: Bardoxolona metil,Nefropatias diabéticas, Antagonistas do receptor da endotelina A,Insuficiência renal crônica, Pentoxifilina

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Introdução

Doença renal diabética(DKD) é uma complicação importante do diabetes mellitus que pode levar à doença renal em estágio terminal (DRCT), doença cardiovascular e alta mortalidade [1]. Convencionalmente, a doença renal crônica (DRC) causada por diabetes mellitus é diagnosticada como nefropatia diabética. A manifestação clínica típica inicia-se com hipertrofia e hiperfiltração glomerular, seguida de microalbuminúria que progride para macroalbuminúria [2]. Posteriormente, a função renal diminui gradualmente, levando à DRCT. A DKD é caracterizada histologicamente pela expansão da matriz mesangial, espessamento da membrana basal glomerular e presença de lesões nodulares [3]. No entanto, nos últimos anos, tornou-se evidente que alguns pacientes com diabetes mellitus apresentam uma baixa taxa de filtração glomerular (TFG) sem albuminúria [4]. O termo redefinido 'DKD' inclui não apenas a nefropatia proteinúrica convencional do diabetes mellitus, mas também a nefropatia sem albuminúria evidente. Nesse contexto, supõe-se que a população diabética esteja envelhecendo e que a prevalência de comorbidades como hipertensão e dislipidemia, que aumentam a nefroesclerose, esteja crescendo. Até recentemente, o controle da glicemia e da pressão arterial com inibidores do sistema renina-angiotensina (SRA) (como inibidores da enzima de conversão da angiotensina e bloqueadores dos receptores da angiotensina II [ARBs]), controle lipídico e controle de peso têm sido a estratégia terapêutica padrão para DKD . No entanto, mesmo o tratamento abrangente não pode interromper totalmente a progressão da DKD para ESKD (risco residual), e a prevalência da DKD entre pacientes diabéticos não mudou significativamente durante a última década [4].

A abordagem ao controle glicêmico em pacientes com DKD começou a mudar. Os inibidores da dipeptidil peptidase-4 e os agonistas do receptor do peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP-1), ambos medicamentos relacionados à incretina, apareceram como novos agentes hipoglicemiantes na década de 2000 e foram seguidos pelo sódio-glicose inibidores do cotransportador 2 (SGLT2). Ensaios clínicos recentes revelaram que alguns desses agentes não só reduzem os níveis de glicose no sangue, mas também protegem a função renal.

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Novos agentes terapêuticos adicionais foram desenvolvidos e examinados em modelos animais e ensaios clínicos. Aqui, revisamos a fisiopatologia e os efeitos recentemente revelados dos medicamentos existentes e delineamos possíveis candidatos terapêuticos para DKD.

Fisiopatologia da doença renal diabética

A fisiopatologia da DRD é multifatorial, complexa e não totalmente compreendida. Muitos novos agentes em uso e desenvolvimento concentram-se em mecanismos específicos e vias moleculares relevantes, como mostrado na Fig. 1. Nesta seção, revisamos a fisiopatologia da DKD, dividindo-a em vários fatores.

Hipertensão glomerular e hiperfiltração

Na fase inicial, a hiperglicemia causa hipertensão glomerular e hiperfiltração dos rins. Suspeita-se que a hiperfiltração glomerular seja um fator de risco para albuminúria e futuras reduções na TFG estimada (TFGe) [5]. O aumento da pressão capilar glomerular aumenta a tensão de tração na parede capilar, e o conseqüente aumento no fluxo de ultrafiltrado no espaço de Bowman eleva a tensão de cisalhamento nos processos do pé podócito e na superfície corporal. Estas tensões mecânicas induzem um aumento no comprimento da membrana basal glomerular, hipertrofia dos podócitos e, eventualmente, perda de podócitos e esclerose segmentar. A hiperfiltração e o conseqüente aumento no fluxo tubular proximal aumentam a entrega e a reabsorção de solutos de pequeno e grande peso molecular, com consequente inflamação erstial tubuloint, hipóxia e fibrose [6].

Os mecanismos de hiperfiltração podem ser explicados de três maneiras. Primeiro, um rim com DKD torna-se grande devido a uma expansão no tamanho do néfron causada por várias citocinas e fatores de crescimento em resposta à hiperglicemia. O aumento do tamanho do rim e da área de superfície de filtração por glomérulo estão, portanto, relacionados à hiperfiltração. Em segundo lugar, o desequilíbrio dos fatores vasoativos controla a constrição e dilatação arteriolar eferente e aferente. Por exemplo, a angiotensina II e a endotelina-1 (ET-1) medeiam a hiperfiltração glomerular aumentando a resistência arteriolar eferente [5]. Terceiro, a hiperfiltração glomerular é causada por feedback tubuloglomerular desregulado. Sob condições hiperglicêmicas, o excesso de glicose é filtrado nos glomérulos e reabsorvido via SGLTs nos túbulos proximais. O sódio também é reabsorvido com a glicose nos SGLTs, de modo que a quantidade de sódio que atinge a mácula densa tubular distal diminui. Para manter a quantidade de sódio constante, um mecanismo de feedback é acionado de modo que as arteríolas aferentes se expandam enquanto as arteríolas eferentes se contraem relativamente, resultando em hipertensão glomerular e hiperfiltração. Acredita-se que esses três mecanismos sejam as principais causas da hiperfiltração.

Estresse oxidativo e inflamação

O estresse oxidativo e a inflamação também desempenham papéis centrais noprogressão da DKD. A hiperglicemia ativa diversas vias metabólicas intracelulares: a via do poliol, a formação do produto final da glicação avançada (AGE), a ativação das isoformas da proteína quinase C (PKC) e a via da hexosamina, todas levando à geração de espécies reativas de oxigênio. (ROS) [7].

A via PKC também estimula o fator nuclear kappa B (NF-κB) e libera fator de necrose tumoral (TNF-) e interleucina -6 (IL -6) [8]. Além disso, a ativação da PKC tem várias consequências patogênicas ao afetar a expressão da óxido nítrico sintetase endotelial (eNOS), ET-1, fator de crescimento endotelial vascular, fator de crescimento transformador (TGF-) e inibidor do ativador do plasminogênio{{9 }} [7].

A hiperglicemia crônica aumenta a expressão e a atividade de várias isoformas da nicotinamida adenina dinucleotídeo fosfato oxidase (NOX) e gera altos níveis de ERO. Entre as isoformas de NOX, foi sugerido que NOX{0}} e EROs derivados de NOX5-mediam lesão glomerular e podocitopatia, levando à albuminúria na DKD [9]. Níveis aumentados de angiotensina II induzem estresse oxidativo através da ativação de NOX [10]. PKC- e PKC- também desempenham papéis importantes na patologia renal diabética via ativação de NOX [9].

A disfunção mitocondrial é outra fonte de ERO. Sob condições hiperglicêmicas, mais piruvato derivado de glicose é oxidado nas mitocôndrias, o que empurra mais doadores de elétrons para a cadeia de transporte de elétrons e leva ao vazamento de elétrons, resultando na superprodução de superóxido [11].

A produção excessiva de ROS leva afibrose renale inflamação e induz danos nos tecidos através de diferentes mecanismos, incluindo peroxidação lipídica, danos no DNA, modificação de proteínas e disfunção mitocondrial [12].

A hiperglicemia induz AGEs, que são os produtos finais da glicação não enzimática e se acumulam em pacientes com DRC devido à depuração reduzida [13]. Os AGEs ativam várias vias, como as vias da fosfatidilinositol 3-ki nase, das Janus quinases (JAK) e da proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), ativando os receptores AGE (RAGE). A ativação do RAGE também aumenta o estresse oxidativo e ativa o NF-κB [14].

Muitas outras vias interagem e estão relacionadas ao estresse oxidativo e à inflamação de maneiras que afetam a progressão da DKD, e novos medicamentos direcionados a esses mecanismos foram desenvolvidos (Tabela 1).

Hipóxia

A hipóxia renal é um fator importante na progressão da DKD e uma via final comum para a DRC, independentemente da causa da DRC. No entanto, esta condição é exacerbada na DKD devido ao descompasso entre a demanda e a oferta de oxigênio. A demanda de oxigênio aumenta devido à hiperfiltração glomerular e à atividade elevada do SGLT2 em condições hiperglicêmicas. O estresse oxidativo também induz fibrose renal e contribui para a hipóxia renal ao diminuir o fornecimento de oxigênio. O estresse oxidativo aumenta o consumo intracelular de oxigênio, resultando em uma incompatibilidade entre demanda e oferta de oxigênio e hipóxia progressiva.

Epigenética

A epigenética é um mecanismo regulador para controlar a expressão genética sem alterar as sequências de DNA. Este mecanismo inclui modificações de histonas da cromatina, metilação do DNA e RNAs não codificantes. A memória metabólica é um fenômeno pelo qual a expressão de genes e fenótipos relacionados à DKD causada por hiperglicemia anterior continua mesmo depois que os níveis de açúcar no sangue se tornam normais em resposta ao tratamento apropriado. Os mecanismos epigenéticos contribuem para a memória metabólica, induzindo a expressão persistente de genes patogênicos, mesmo após o estabelecimento da normoglicemia [15].

Efeitos renoprotetores dos inibidores do cotransportador sódio-glicose 2, agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon e antagonistas do receptor mineralocorticóide

Até o momento, os inibidores do SRA têm estado no centro do tratamento da DKD porque reduzem a albuminúria e retardam o declínio da TFGe. Os inibidores do SRA funcionam principalmente reduzindo a pressão intraglomerular e a hiperfiltração e reprimindo o estresse oxidativo. Seus efeitos em pacientes com DKD foram demonstrados em vários ensaios clínicos randomizados, como o estudo colaborativo RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) e IDNT (Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial) [16–18]. No entanto, os inibidores do SRA não podem interromper completamente a progressão da DKD. A inibição intensiva do RAS foi examinada em combinação com inibidores da ECA e BRA no ONTARGET (Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global End-point Trial), mas a terapia combinada aumentou significativamente o agravamento da função renal e a mortalidade relacionada à DKD [19] . No estudo VA NEPHRON-D (Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), outra terapia combinada de inibidores da ECA e BRA também mostrou aumento de eventos adversos, hipercalemia e lesão renal aguda [20].

Novos tratamentos têm sido explorados há muito tempo e os efeitos renoprotetores dos medicamentos existentes atraíram recentemente a atenção. A eficácia dos inibidores do SGLT2 foi demonstrada e os inibidores do SGLT2 foram aprovados para o tratamento da DRC. Os efeitos dos agonistas dos receptores GLP-1 e dos antagonistas dos receptores mineralocorticóides (MRAs) também foram explorados e revisamos esses resultados a seguir.

Inibidores do cotransportador sódio-glicose 2

SGLT2 é um cotransportador que transporta sódio e glicose usando um gradiente de sódio estabelecido pela bomba Na+/K+ AT Pase. Os inibidores do SGLT2 são agentes hipoglicemiantes que suprimem a reabsorção de glicose nos túbulos proximais e estimulam a excreção de glicose na urina. Os inibidores de SGLT2 também suprimem a reabsorção de sódio junto com a glicose, o que corrige o distúrbio de feedback tubuloglomerular induzido pela hiperglicemia e melhora a hiperfiltração glomerular na DKD. Os inibidores de SGLT2 reduzem o dano mitocondrial, a expressão de NOX4 e o subsequente estresse oxidativo [21,22]. Nos rins de camundongos diabéticos, os inibidores do SGLT2 normalizaram o metabolismo da glicose, eliminando os intermediários acumulados do ciclo do ácido tricarboxílico, o que suprimiu o aumento do estresse oxidativo [23]. Os inibidores de SGLT2 também no rim são atribuídos à Na+ /K+ ATPase, e os inibidores de SGLT2 podem suprimir o aumento na atividade de Na+ /K+ ATPase causado pelo SGLT2 [24]. Os inibidores de SGLT2 aumentam a produção de corpos cetônicos, que podem produzir mais ATP do que glicose ou ácidos graxos com uma pequena quantidade de oxigênio. Foi relatado que os inibidores de SGLT2 melhoram a anemia [25] e os corpos cetônicos também podem corrigir a hiperativação do alvo mecanístico do complexo de rapamicina 1 [26], que produz efeitos renoprotetores adicionais.

Os efeitos renoprotetores dos inibidores de SGLT2 na DKD estabelecida foram demonstrados no ensaio CREDENCE (Canagliflozina e Eventos Renais em Diabetes com Avaliação Clínica de Nefropatia Estabelecida) de canagliflozina [27]. Recentemente, o ensaio DAPA-CKD (Dapagliflozina e Prevenção de Resultados Adversos na Doença Renal Crônica), um ensaio clínico de fase 3 de dapagliflozina, mostrou que em pacientes com DRC com ou sem diabetes mellitus tipo 2, a dapagliflozina reduziu significativamente o risco renal composto de uma declínio sustentado na TFGe de pelo menos 50%, DRC e morte por causas renais ou cardiovasculares em comparação com aqueles que receberam placebo [28]. Com base nesses resultados, a Food and Drug Administration dos EUA aprovou a dapagliflozina para o tratamento da DRC. Este é o primeiro inibidor do SGLT2 a ser aprovado para tratar a DRC. O ensaio EMPA-KIDNEY (Estudo de Proteção do Coração e dos Rins com Empagliflozina), um estudo de fase 3 da empagliflozina, está em andamento para investigar os efeitos da empagliflozina na progressão da doença renal e na morte cardiovascular em pacientes com DRC. É encorajador que o SGLT2, originalmente desenvolvido como um agente hipoglicemiante, forneça agora uma opção adicional para o tratamento da DRC.

Agonistas do receptor do peptídeo 1 semelhante ao glucagon

GLP-1 é um hormônio incretina que estimula a secreção de insulina e suprime a secreção de glucagon em resposta à ingestão de alimentos. Os agonistas do receptor GLP-1 têm sido utilizados como agentes hipoglicemiantes e seu potencial para oferecer proteção renal é de grande interesse.

Os agonistas do receptor GLP-1 inibem a isoforma 3 do trocador Na+/H+ e reduzem a reabsorção proximal de sódio [29]. Tal como acontece com os inibidores de SGLT2, os agonistas do receptor GLP-1 aliviam a hiperfiltração corrigindo o feedback tubuloglomerular anormal. Também foi relatado que agonistas do receptor GLP-1 têm efeitos antioxidantes e antiinflamatórios em modelos animais. Em um modelo de rato com diabetes mellitus tipo 1 induzido por estreptozotocina, a ativação do receptor GLP-1 com exendina-4 melhorou a albuminúria, a hiperfiltração glomerular, a hipertrofia glomerular e a expansão da matriz mesangial sem alterar a pressão arterial ou o peso corporal . A exendina-4 também preveniu a infiltração de macrófagos e diminuiu os níveis de proteína da molécula de adesão intercelular-1 (ICAM1) e colágeno tipo IV, bem como diminuiu o estresse oxidativo e a ativação de NF-κB no tecido renal [30].

Nos ensaios LEADER (Efeito e Ação da Liraglutida no Diabetes: Avaliação de Resultados Cardiovasculares) e SUSTAIN-6 (Ensaio para Avaliar Resultados Cardiovasculares e Outros Resultados de Longo Prazo com Semaglutida em Indivíduos com Diabetes Tipo 2), liraglutida e semaglutida, respectivamente, demonstraram reduzir a frequência de eventos cardiovasculares em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 com alto risco cardiovascular [31,32]. Foi observada uma redução significativa nos resultados renais negativos em ambos os ensaios, mas estes foram principalmente devidos a uma diminuição na macroalbuminúria persistente de início recente; os efeitos desses agentes nos desfechos renais duros permanecem indefinidos [32,33]. O estudo AWARD-7 (Dulaglutide Versus Insulin Glargine in Patient With Type 2 Diabetes and Moderate or Severe CKD) mostrou que 52 semanas de tratamento com dulaglutida uma vez por semana reduziram significativamente o declínio da TFGe em comparação com a insulina glargina em pacientes com diabetes tipo 2 e DRC moderada a grave [34]. O estudo AMPLITUDE-O (Cardiovascular and Renal Outcomes with Efpeglenatida in Type 2 Diabetes) demonstrou que injeções subcutâneas semanais de efpeglenatida, um agonista do receptor GLP-1 baseado em exendina, reduziram o risco de eventos cardiovasculares em pacientes com diabetes tipo 2 que tinham histórico de doença cardiovascular ou doença renal atual, além de pelo menos um outro fator de risco cardiovascular [35]. Além disso, a efpeglenatida levou a um risco 32% menor de resultados renais compostos (diminuição da função renal ou macroalbuminúria) do que o placebo nesse ensaio. Atualmente, o estudo FLOW (efeito da semaglutida versus placebo na progressão da deficiência renal em indivíduos com diabetes tipo 2 e doença renal crônica) está progredindo para examinar o uso de semaglutida em 5-anos, o que pode esclarecer os resultados renais difíceis de tratamento a longo prazo.

Antagonistas dos receptores mineralocorticóides

Os ARMs, como a espironolactona e a eplerenona, são amplamente utilizados como medicamentos anti-hipertensivos e atuam suprimindo a atividade da aldosterona. Dados pré-clínicos mostraram que a aldo esterona aumenta a atividade NOX dependente do receptor mineralocorticóide e ROS, induz um estado pró-inflamatório, estimula a fibrose, regula o tônus ​​​​vascular e afeta a hemodinâmica renal [36]. Foi demonstrado que a adição de espironolactona no bloqueio do SRA diminui a albuminúria na DKD [37]. Entretanto, devido ao risco de hipercalemia, seu uso é limitado em pacientes com DRC.

Recentemente, foram desenvolvidos ARMs não esteróides, esaxerenona, enona mais fina e paratenon. Eles têm maior seletividade e afinidade aos receptores mineralocorticóides do que os ARMs esteróides, como espironolactona e eplerenona, o que pode diminuir o risco de hipercalemia.

Um ensaio clínico de fase 3 de esaxerenona, ensaio ESAX-DN (Esaxerenona [CS-3150] em pacientes com diabetes tipo 2 e microalbuminúria), demonstrou que a adição de esaxerenona à terapia existente com inibidor de SRA em pacientes com diabetes tipo 2 e microalbuminúria aumentou a probabilidade de a albuminúria retornar aos níveis normais e reduzir a progressão da albuminúria para níveis mais elevados [38]. Um ensaio de fase 3 de finerenona, ensaio FIDELIO-DKD (Finerenona na redução da insuficiência renal e progressão da doença na doença renal diabética), confirmou que em pacientes com DRC e diabetes tipo 2, o tratamento com enona mais fina reduziu o risco de progressão da DRC, incluindo doença renal insuficiência, uma diminuição sustentada maior ou igual a 40% na TFGe em relação ao valor basal e morte por causas renais, em comparação com placebo [39]. A hipercalemia foi observada como evento adverso, mas sua frequência foi marcadamente menor do que nos ensaios de bloqueio duplo do SRA. Precisamos prestar atenção à hipercalemia, mas os ARMs não esteróides podem ser uma opção adicional para o tratamento da DKD.

A finerenona também reduziu o risco de eventos cardiovasculares, e um risco reduzido de morte por causas cardiovasculares, infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal e hospitalização por insuficiência cardíaca foi observado em uma ampla gama de pacientes com DRC e diabetes tipo 2 (FIGARO-DKD [Finerenone no estudo de redução da mortalidade e morbidade cardiovascular na doença renal diabética) [40]. No estudo FIGARO-DKD, não houve diferença significativa entre os grupos de finerenona e placebo na incidência do primeiro desfecho renal composto secundário de insuficiência renal, uma diminuição sustentada em relação ao valor basal de pelo menos 40% na TFGe ou morte por doença renal. causas. A TFGe média dos pacientes inscritos foi maior no estudo FIGARO-DKD do que no estudo FIDELIO-DKD, portanto, seria necessário mais tempo para alcançar o resultado secundário no estudo FIGARO-DKD, o que pode explicar por que não foi possível confirmar uma diferença significativa na incidência do primeiro desfecho renal composto secundário. No entanto, os efeitos do tratamento com finerenona no rim foram semelhantes nos ensaios FIGARO-DKD e FIDELIO-DKD.

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