Mecanismos endógenos de neuroproteção: aumentar ou não ser parte 1

Resumo:

As células pós-mitóticas, como os neurônios, devem viver por toda a vida. Por esta razão, os organismos/células evoluíram com mecanismos de auto-reparação que lhes permitem ter uma vida longa.

Os neurônios são as unidades básicas que constituem o cérebro humano. Eles transmitem informações através de sinais elétricos e conectam nosso pensamento e memória com o mundo exterior. Memória refere-se à capacidade dos humanos de armazenar e recordar informações externas por meio da percepção, experiência e pensamento, e os neurônios são uma parte importante desse processo.

À medida que as pessoas envelhecem, o número e a atividade dos neurônios diminuem gradualmente, o que afeta o nível de memória. Portanto, precisamos promover a saúde dos neurônios e da memória, mantendo uma atitude otimista e hábitos de vida saudáveis.

Em primeiro lugar, manter uma atitude otimista é uma forma eficaz de melhorar a atividade neuronal. Uma atitude otimista pode estimular o cérebro a liberar substâncias semelhantes, como a dopamina e as catecolaminas, promovendo assim a atividade neuronal e melhorando os níveis de memória.

Em segundo lugar, manter hábitos de vida saudáveis ​​também é essencial para a saúde dos neurônios. Certos exercícios e exercícios podem promover a circulação sanguínea e o fornecimento de oxigênio, o que ajuda a melhorar a atividade e o nível de memória dos neurônios. Além disso, bons hábitos alimentares também podem fornecer nutrição suficiente aos neurônios e promover a melhoria da memória.

Em suma, a relação entre neurônios e memória é inseparável. Manter uma atitude otimista e hábitos de vida saudáveis ​​são formas eficazes de melhorar a atividade neuronal e os níveis de memória. Vamos manter bons hábitos de vida, manter uma atitude otimista e construir juntos uma vida feliz, saudável e cheia de energia. Percebe-se que precisamos melhorar a memória. Cistanche pode melhorar significativamente a memória porque é um material medicinal tradicional chinês com muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. O efeito do Cistanche vem dos vários ingredientes ativos que contém, incluindo ácido tânico, polissacarídeos, glicosídeos flavonóides, etc.

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O fluxo de trabalho de descoberta de neuroprotetores durante os últimos anos concentrou-se no bloqueio dos mecanismos fisiopatológicos que levam à perda neuronal na neurodegeneração.

Infelizmente, apenas algumas estratégias destes estudos foram capazes de retardar ou prevenir a neurodegeneração. Há evidências convincentes que demonstram que o endosso dos mecanismos de autocura que os organismos/células possuem endogenamente, comumente chamados de resiliência celular, pode armar os neurônios e promover sua autocura.

Embora o aprimoramento desses mecanismos ainda não tenha recebido atenção suficiente, esses caminhos abrem novos caminhos terapêuticos para prevenir a morte neuronal e melhorar a neurodegeneração. Aqui, destacamos os principais mecanismos endógenos de proteção e descrevemos o seu papel na promoção da sobrevivência dos neurônios durante a neurodegeneração.

Palavras-chave: autofagia; resiliência celular; mecanismos endógenos; neuroproteção; sobrevivência neuronal; resposta proteica desdobrada.

1. Processos Neurodegenerativos

Com o aumento da esperança de vida nos países desenvolvidos, é provável que aumente a frequência de doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer (DA), a doença de Parkinson (DP) ou a doença de Huntington (DH), ou o declínio do desempenho do nosso sistema nervoso relacionado com a idade.

Embora existam várias linhas de evidência indicando que essas patologias possuem componentes neuronais, astrogliais e microgliais, o declínio nas funções diárias é causado pela perda neuronal progressiva.

Devido à sua baixa renovação, os neurônios são células pós-mitóticas que devem viver por toda a vida. Por esta razão, eles precisam de um poderoso mecanismo de proteção intrínseco para lidar com os insultos externos e internos, que causarão a sua morte.

Esses riscos externos/internos são lesões traumáticas ou compostos excitotóxicos, espécies reativas de oxigênio (ROS), agregados de proteínas e outras moléculas tóxicas.

Felizmente, as células possuem maquinaria intrínseca que bloqueia a morte ativando mecanismos de resiliência ou promovendo vias de regeneração. Embora os neurônios jovens tenham o funcionamento adequado desses mecanismos protetores de autocura, o envelhecimento os perturba, deixando os neurônios desprotegidos. Na mesma direção, a disfuncionalidade nesses mecanismos de autocura também foi descrita em doenças neurodegenerativas.

Durante as últimas décadas, enormes esforços foram investidos na obtenção de terapias neuroprotetoras novas e eficazes.

No entanto, destinam-se a atingir mecanismos fisiopatológicos, que no final se transformam numa aceleração da morte neuronal. Portanto, porque não potenciar os mecanismos que os neurónios possuem naturalmente para obter uma abordagem neuroprotetora eficaz?

Esta rede protetora é impulsionada pela diafonia de diferentes processos celulares (ou seja, resposta proteica desdobrada (UPR), autofagia, etc.), mas eles convergem para o mesmo processo: permitir que a célula se adapte ao estresse e sobreviva [1–3] .

Recentemente, consideramos uma nova justificativa para descobrir neuroprotetores: decifrar quais mecanismos moleculares os neurônios acionam após duas lesões nervosas diferentes com fenótipos opostos, sobrevivência ou morte, que compartilham semelhanças com saúde e neurodegeneração/envelhecimento. Para tanto, utilizamos dois modelos de lesão nervosa periférica baseados in vivo que imitam a funcionalidade ou disfuncionalidade dos mecanismos endógenos de proteção.

Eles provocam a morte do motoneurônio (MN) (avulsão da raiz (AR)) ou a sobrevivência (axotomia distal (DA)), dependendo da distância soma-lesão [2]. Com a ajuda desses modelos e usando uma abordagem baseada em Biologia de Sistemas, confirmamos que a morte de MNs após AR compartilha semelhanças com a perda neuronal observada em doenças neurodegenerativas, e também descrevemos quais mecanismos são usados ​​pelos MNs para sobreviver após lesão nervosa [2 ].

Os processos degenerativos são apoptose, necrose, anoikis, estresse do retículo endoplasmático (ER), estresse nucleolar, rearranjos do citoesqueleto e disfunção mitocondrial, enquanto os fatores de sobrevivência são: uma UPR correta, a resposta ao choque térmico, a via autofágica, a ubiquitina-proteassoma sistema, os sistemas acompanhantes, a maquinaria de degradação associada ao RE e a defesa antioxidante (Tabela 1).

Curiosamente, todos estes mecanismos foram descritos separadamente há anos e referidos como lesões de pré-condicionamento (ver abaixo).

Demonstramos que o fortalecimento desses mecanismos endógenos de neuroproteção por meio do tratamento farmacológico permite que o MN sobreviva em diferentes cenários pró-morte, variando de diferentes espécies a diferentes estágios de desenvolvimento [23,54,55].

2. Primeira evidência de mecanismos endógenos: pré-condicionamento

Os efeitos fenotípicos dos mecanismos endógenos de proteção foram descritos há 40 anos. Em 1986. Murry et al. descreveram que o estresse fisiológico subletal, também conhecido como lesão de pré-condicionamento, melhora a recuperação do tecido no coração [56]. A partir daqui, esses mecanismos de cura também foram observados no cérebro e na medula espinhal (SC) [57].

Por exemplo, essas respostas celulares são observadas após lesão nervosa ou durante a regeneração cardíaca, onde a produção de ERO ou vesículas extracelulares, respectivamente, impulsiona a recuperação funcional [58–60]. Surpreendentemente, o pré-condicionamento de um órgão específico exerce proteção para outros contra lesões [61]. Vários efetores específicos são responsáveis ​​por esses efeitos.

Após a lesão de pré-condicionamento, a produção de diferentes mediadores (óxido nítrico ou ROS) ativará as vias de sinalização fosfatidilinositol 3-quinase (PI3K)/proteinquinase B (AKT), proteína quinase C (PKC) e outras vias de sinalização que modularão a transcrição. fatores como fator induzível por hipóxia 1-alfa (Hif1-) ou NF-κB.

Isso resultará na produção de sintases de óxido nítrico (iNOS), proteínas de choque térmico (HSPs) e ciclooxigenase -2 (COX -2), que são descritas como "efetores finais", e promoverão a proteção efeito dentro do tecido contra insultos futuros [61].

Juntos, esses estudos sugerem que organismos/células possuem mecanismos de proteção endógenos, e reforçá-los pode ser uma estratégia terapêutica eficaz.

3. Mecanismos Endógenos de Neuroproteção

3.1. Autofagia de ajuste fino

Os neurônios requerem reciclagem contínua de materiais intracelulares para manter a homeostase. A macroautofagia, doravante denominada autofagia, é uma rede molecular altamente coordenada em células eucarióticas que busca reciclar o conteúdo citoplasmático por meio da degradação lisossomal.

Embora esse mecanismo de degradação tenha sido inicialmente observado apenas na subnutrição, estudos recentes mostraram que as células possuem um nível basal de autofagia para regular a homeostase proteica.

Esses níveis basais são essenciais para a manutenção axonal e sobrevivência dos neurônios em condições normais [62,63]. Um fluxo autofágico funcional é um processo altamente coordenado por diferentes genes, quinases e outras proteínas reguladoras relacionadas à autofagia (ATG). Todos eles trabalham juntos para orquestrar a correta iniciação, nucleação, alongamento, fechamento e fusão de autofagossomos com lisossomos para degradar a carga citosólica (64).

Um fluxo reduzido de autofagia é observado no hipocampo durante o envelhecimento, enquanto o estabelecimento de seus níveis facilita a formação de novas memórias [65].

A autofagia prejudicada ou disfuncional em neurônios está associada à neurodegeneração, enquanto a ativação da autofagia produz neuroproteção [5,54]. Alterações nas proteínas relacionadas às fases inicial e de alongamento foram observadas na esclerose lateral amiotrófica (ELA) [66,67], e indutores de autofagia, como a rapamicina, exercem neuroproteção após isquemia cerebral, traumatismo cranioencefálico (TCE) e DA [68–70].

O nocaute específico de neurônios (KO) de ATG5 ou ATG7 causa neurodegeneração, acúmulo de corpos de inclusão citoplasmática e morte de neurônios [62,71], enquanto sua superexpressão é benéfica em um modelo de DP [4].

Finalmente, o p62, que gerencia a carga no autofagossomo e desempenha um papel fundamental nos estágios finais da formação do autofagossomo, é neuroprotetor em modelos de moscas caracterizados por agregados de proteínas, o que é uma marca registrada das doenças neurodegenerativas [6].

Vários estudos demonstraram o acúmulo de autofagossomos e autolisossomos durante a neurodegeneração, sugerindo que a autofagia está superativada e pode desencadear morte neuronal.

O acúmulo aberrante de processos autofágicos dentro do citoplasma pode ser causado por disfunção lisossomal, em vez de autofagia superativada (72). A autofagia é iniciada adequadamente após o TCE, mas os autofagossomos não são eliminados devido à disfunção lisossômica, levando à autofagia não resolvida que promove a morte neuronal (73).

Essas vias lisossômicas não funcionais também são observadas após uma lesão medular (LM), dificultando a recuperação funcional (74). Um bloqueio semelhante na depuração dos autofagossomos também é descrito em doenças neurodegenerativas (ou seja, nos cérebros humanos da DA) [75].

A integração de todas essas evidências sugere que melhorar a resolução da autofagia pode produzir proteção. Platt destacou recentemente o caminho terapêutico para melhorar a função das proteínas lisossomais para prevenir a neurodegeneração [76].

A superexpressão do fator de transcrição EB (TFEB), que modula uma rede transcricional essencial para a biogênese e função do lisossomo, promoveu efeitos neuroprotetores em um modelo de DP em ratos [7] e em um modelo de camundongos AD [8].

A indução da autofagia não é tão boa quanto gostaríamos. Embora seja um mecanismo protetor canônico, sua maquinaria ou superativação pode facilitar a morte celular [77,78].

A inibição da autofagia após a exposição a príons humanos reduz o dano neuronal, indicando que a indução da autofagia também leva à morte (79), e a redução do início da autofagia promove a recuperação funcional após a hemissecção SC, previne a apoptose e reduz a morte piramidal após isquemia em camundongos neonatais e adultos (80- 82].

Se nos concentrarmos nos neurônios axotomizados, o bloqueio da autofagia é neuroprotetor para os rubroespinhais [80], enquanto um aumento no nível de ATG5 protege os MNs espinhais [5]. Adicionando controvérsia, as células cancerígenas tratadas com quimioterapia ativam a autofagia para superar a morte apoptótica induzida pelo tratamento, enquanto a autofagia dependente de MN inibe a apoptose (54).

Além disso, os ATGs também desencadeiam a morte neuronal. O ATG5 perde suas capacidades pró-autofágicas quando clivado, movendo sua atividade para a indução da morte celular [83–85]. Beclin1 tem efeitos anti-apoptóticos em condições normais, mas sua clivagem no terminal C sensibiliza as células a sinais apoptóticos [9].

Portanto, há uma interferência entre ambos os processos celulares, e as células podem redirecioná-los para aumentar suas chances de sobrevivência para lidar com o insulto [83]. Então, o que é importante para a neuroproteção? Aumentando ou bloqueando a autofagia?

O ajuste fino é a resposta [86]. A indução de uma autofagia bem ajustada produz efeitos benéficos (i) removendo proteínas/organelas não funcionais, (ii) permitindo que a célula se readapte à nova situação e (iii) degradando efeitos prejudiciais, como inflamação ou indutores apoptóticos [87,88] , que medeiam a morte neuronal.

Porém, essa autofagia deve ser ativada em uma janela de tempo bem específica, evitando a degradação excessiva que provoca a morte celular.

Por último, a autofagia também possui funções não canônicas/degradativas, como a modulação da resposta inflamatória, a formação de novas memórias [65], a manutenção da homeostase sináptica [89] e o transporte de carga dentro da célula [90]. Portanto, o bloqueio completo levará a danos irreversíveis ao sistema nervoso e/ou neurônios.

3.2. Enfrentando a parte sexy da resposta proteica desdobrada

Os neurônios são extremamente sensíveis a proteínas e agregados mal dobrados.

O RE é responsável pela proteostase celular, que é a síntese, dobramento e classificação de proteínas. Qualquer alteração em sua aptidão levará ao acúmulo de proteínas mal dobradas, induzindo o estresse do RE e ativando a resposta de sobrecarga do RE (ERO), a resposta associada ao RE. vias de degradação (ERAD), ou UPR, que é uma resposta celular altamente conservada.

Alterações na distribuição e morfologia do RE e da UPR foram observadas em doenças neurodegenerativas [91–93] e quando o neurônio é isolado após uma lesão nervosa [16,94].

A proteína de ligação à imunoglobulina (BIP), também conhecida como GRP78, é um acompanhante residente no pronto-socorro que é o principal sensor da UPR. No estado inativo, o BIP permanece ligado aos três principais efetores da UPR: a proteína quinase ER semelhante à proteína ativada por RNA (PERK) que induz a proteína homóloga C/EBP (CHOP), a proteína que requer inositol-1 alfa ( IRE1), que une o mRNA da proteína 1 de ligação à caixa X (Xbp1) e o fator de transcrição ativador -6alfa (ATF6) [95,96].

Quando o BIP detecta proteínas mal dobradas, esses transdutores são ativados e conduzem mudanças na expressão gênica de proteínas específicas (isto é, chaperonas, fatores de transcrição) para aumentar a capacidade da célula de dobrar proteínas corretamente, modulando a expressão genética, aumentando a depuração de proteínas mal dobradas ou inibindo a depuração de proteínas mal dobradas. síntese, permitindo que a célula se adapte ao estresse e sobreviva [97].

Como prova de conceito, a superexpressão do BIP em neurônios dopaminérgicos aumenta sua sobrevivência, enquanto sua regulação negativa induz a morte de neurônios dopaminérgicos negros [10]. Além disso, camundongos BIP +/− mostram propagação acelerada da patogênese do príon (98).

No geral, a modulação da UPR pode exercer efeitos protetores na neurodegeneração [94], conforme revisado recentemente pelo nosso grupo [99]. A ativação da UPR é um evento precoce em doenças neurodegenerativas e sua modulação precisa tem efeitos benéficos na progressão da patologia [100,101]. Embora a UPR possa atuar como um mecanismo endógeno de proteção celular, sua (super) ativação promove a apoptose [102] (ou seja, o eixo PERK tem capacidades pró ou anti-apoptóticas [91]).

Além disso, evidências recentes sugerem que diferentes perturbações do RE ativarão diferencialmente os 3 ramos da UPR, indicando que a coativação coordenada dos mesmos nem sempre está presente. Portanto, a célula possui um programa específico para responder a um insulto específico.

Por exemplo, o bloqueio CHOP ou a superexpressão de Xbp1 aumentam a sobrevivência dos neurônios após lesão nervosa, indicando que cada ramo tem papéis diferentes na morte dos neurônios [16].

A ativação precoce do PERK após lesão cerebral exerce neuroproteção, enquanto a sinalização sustentada através desta via exacerba a perda celular [11]. A superexpressão ou ativação farmacológica do PERK reduz a patologia Tau [12], enquanto evitar sua ativação sustentada diminui a morte neuronal [13] e melhora o declínio da memória relacionado à idade [14].

A inibição de PERK em astrócitos atrasa a perda neuronal em um modelo in vivo de doença de príon. Curiosamente, a ativação de PERK em astrócitos perturba o secretoma, alterando sua função sinaptogênica e causando perda sináptica [15].

Os mesmos autores descreveram que os principais mecanismos a jusante envolvidos neste efeito prejudicial da PERK são as vias de adesão da matriz extracelular às células, que interligam a UPR com o anoikis (ver abaixo, Seção 3.4).

Os níveis de ativação do fator de transcrição 5 (ATF5) dependem diretamente da ativação do PERK/fator de iniciação da tradução eucariótica 2a (eIF2a). O ATF5 foi diretamente ligado aos neurônios que são mais resistentes à morte na epilepsia humana [26].

No entanto, as consequências subsequentes destes efeitos não são tão claras. O ATF5 induz a expressão de dois efetores antiapoptóticos (veja abaixo), linfoma de células B 2 (Bcl -2) e proteína de diferenciação celular de leucemia mieloide induzida (Mcl -1) (103), que inibirá a apoptose.

O ATF5 também modula o alvo mecanístico da rapamicina (mTOR) em tecidos não neuronais, que é o principal modulador da autofagia, inter-relacionando UPR e autofagia.

A ativação do IRE1 melhora a insuficiência hepática [17] e seu efetor a jusante Xpb1 promove proteção cardíaca [18] e neuroproteção na DA, DP e após acidente vascular cerebral [19–21].

Surpreendentemente, um estudo sobre retinopatia diabética e induzida por isquemia mostrou que os efeitos protetores da UPR são mediados pela Xbp1 [22]. No entanto, a ativação crônica do ramo IRE1 levará à fosforilação do fator 2 associado ao receptor do fator de necrose tumoral-a (TNF-) (TRAF2), desencadeando a morte celular por apoptose de diferentes maneiras (104-106).

A superexpressão ectópica de Ire1 levará a uma morte neuronal dependente de autofagia em um modelo PD Drosophila (107). Portanto, uma modulação ajustada de IRE1 -Xbp1 durante uma janela específica pode exercer proteção [108].

Descrevemos recentemente que o tratamento farmacológico NeuroHeal ou a superexpressão de sirtuin1 (SIRT1) induz a sobrevivência de MN após lesão nervosa e aumenta a presença de ATF6 clivado enquanto reduz a fosforilação de IRE1 [23].

A ativação farmacológica do ATF6 induz proteção em diferentes modelos de isquemia, ativando a proteostase [24], e o bloqueio desse fator de transcrição tem efeitos deletérios.

Em detalhes, o ATF6 modula a expressão de proteínas relacionadas à resposta antioxidante, modulando a hormese ROS [109]. A expressão forçada de ATF6 melhora os resultados funcionais após acidente vascular cerebral, e os autores sugerem que esse efeito pode ser mediado pela indução de autofagia [25].

Então, o que é terapeuticamente interessante, ativar ou atenuar a UPR? A ativação de ramos específicos da UPR é o ponto chave. A ativação precisa da UPR pode promover efeitos protetores, ajudando a célula a restaurar a proteostase.

No entanto, este conceito deve ser tomado com cautela porque se o estresse persistir e a proteostase não for restaurada, a UPR desencadeia a apoptose neuronal que é mediada pelo ramo PERK ou IRE1 (110). Além disso, a UPR também está ligada à autofagia e vice-versa.

O BIP medeia a resposta autofágica, promovendo a sobrevivência neuronal (111). Por último, os 3 ramos da UPR modulam a transcrição de ATGs (112), sugerindo uma ligação intrincada entre ambos os processos celulares.

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