Eficácia e segurança da oxigenoterapia hiperbárica para fibromialgia: uma revisão sistemática e meta-análise, parte 1

ABSTRATO

ObjetivoInvestigar a eficácia e segurança da oxigenoterapia hiperbárica (OHB) para fibromialgia (FM).

Cistanche pode atuar como um antifadiga e intensificador de resistência, e estudos experimentais mostraram que a decocção de Cistanche tubulosa pode proteger eficazmente os hepatócitos do fígado e as células endoteliais danificadas em camundongos nadadores com peso, regular positivamente a expressão de NOS3 e promover o glicogênio hepático síntese, exercendo assim eficácia anti-fadiga. O extrato de Cistanche tubulosa rico em glicosídeo feniletanóide pode reduzir significativamente os níveis séricos de creatina quinase, lactato desidrogenase e lactato, e aumentar os níveis de hemoglobina (HB) e glicose em camundongos ICR, e isso pode desempenhar um papel anti-fadiga, diminuindo o dano muscular e retardar o enriquecimento de ácido láctico para armazenamento de energia em ratos. Os comprimidos compostos de Cistanche Tubulosa prolongaram significativamente o tempo de natação com suporte de peso, aumentaram a reserva de glicogênio hepático e diminuíram o nível de uréia sérica após o exercício em camundongos, mostrando seu efeito antifadiga. A decocção de Cistanchis pode melhorar a resistência e acelerar a eliminação da fadiga em ratos que se exercitam, e também pode reduzir a elevação da creatina quinase sérica após o exercício de carga e manter a ultraestrutura do músculo esquelético dos ratos normal após o exercício, o que indica que tem os efeitos de aumentar a força física e anti-fadiga. Cistanchis também prolongou significativamente o tempo de sobrevivência de ratos envenenados por nitrito e aumentou a tolerância contra a hipóxia e a fadiga.

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ProjetoUma revisão sistemática e meta-análise.

Fontes de dadosPubMed, EMBASE, Cochrane Library, Web of Science, VIP (China Science and Technology Journal Database), CNKI (China National Knowledge Infrastructure) e banco de dados WanFang foram pesquisados ​​desde o início até 22 de outubro de 2022.

Critério de eleiçãoIncluímos ensaios clínicos (ensaios clínicos randomizados controlados e não randomizados) de OHB para FM.

Extração e síntese de dadosDois pesquisadores examinaram independentemente a literatura, extraíram os dados e avaliaram a qualidade dos estudos incluídos, com divergências resolvidas por um terceiro pesquisador. As listas de verificação da Colaboração Cochrane e o Índice Metodológico para Estudos Não Randomizados foram utilizados para avaliar o risco de viés. A meta-análise foi realizada pelo software RevMan V.5.4.1. Modelos de efeitos aleatórios foram utilizados para meta-análise.

ResultadosNove estudos foram incluídos nesta revisão, com um total de 288 pacientes. Para avaliação da dor, combinamos os resultados da Escala Visual Analógica e do Índice de Dor Generalizada. Os resultados mostraram que a OHB pode aliviar a dor de pacientes com FM em comparação com a intervenção de controle (diferença média padronizada=−1,56, IC 95% (−2,18 a –00,93), p<0.001, I 2 =51%). Most included studies reported that HBOT ameliorated tender points, fatigue, multidimensional function, patient global, and sleep disturbance in FM. Adverse events occurred in 44   of 185 patients (23.8%). Twelve patients (6.5%) withdrew because of adverse reactions. No serious adverse events or complications were observed.

ConclusõesA OHB pode ter um efeito positivo na melhora da dor, pontos sensíveis, fadiga, função multidimensional, global do paciente e distúrbios do sono na FM, com efeitos colaterais reversíveis. A baixa pressão (menos de 2.0 absoluto atmosférico) pode ser benéfica para reduzir eventos adversos na FM. Mais estudos devem ser realizados para avaliar o protocolo ideal de OHB na FM.

Número de registro PROSPEROCRD42021282920.

INTRODUÇÃO

A fibromialgia (FM) é uma síndrome comum incurável e de origem incerta.1 É caracterizada por dor crônica em múltiplos pontos sensíveis com duração superior a 3 meses e geralmente é acompanhada por manifestações clínicas como fadiga, distúrbios do sono, disfunção cognitiva e sintomas depressivos. .2 3 Estima-se que 2% a 8% da população seja afetada pela FM em todo o mundo.4 A FM é mais frequente em mulheres, com uma proporção de mulheres para homens de 9:1,5.

A causa da síndrome FM ainda não é totalmente compreendida, embora os sintomas possam ser induzidos por infecção, diabetes, doenças reumáticas, traumatismo cranioencefálico ou trauma mental.4 6 Certos estudos relataram um histórico de abuso sexual infantil em alguns casos. pacientes com FM.7 8 Atualmente, as opções de tratamento incluem principalmente terapias farmacológicas, exercícios físicos, terapia de exercícios meditativos e terapia comportamental.9–12 No entanto, esses métodos aliviam apenas temporária ou moderadamente os sintomas de dor e muitas vezes produzem efeitos adversos insuportáveis ​​que interferem na qualidade de vida do paciente e reduzem sua adesão.13 Portanto, há necessidade de novos e eficazes tratamentos para dor crônica que possam ser tolerados pelos pacientes sem efeitos adversos significativos.

Evidências acumuladas sugerem que a oxigenoterapia hiperbárica (OHB) é uma modalidade não invasiva com eficácia duradoura no tratamento da FM.14–17 A OHB é conduzida respirando intermitentemente oxigênio a 100% em uma câmara de pressão acima de uma pressão atmosférica absoluta (ATA). A OHB pode aumentar a pressão parcial de oxigênio nos alvéolos, levando a um aumento favorável do oxigênio dissolvido no plasma.18 O aumento da pressão e do oxigênio faz com que mais oxigênio dissolvido seja fornecido ao tecido através do sangue, o que oxigena o tecido isquêmico.19 A OHB demonstrou forte potencial antiinflamatório ao reduzir a ativação de células gliais e mediadores inflamatórios, de modo que pode aliviar a dor em diferentes condições de dor crônica.14 Os efeitos antiinflamatórios da OHB também corrigem atividades cerebrais anormais associadas e função glial, que podem beneficia pacientes com FM.20 Foi demonstrado que o aumento na concentração de oxigênio causado pela OHB melhora a disfunção mitocondrial de pacientes com FM, levando a alterações no metabolismo cerebral e na função glial, e pode reduzir as atividades cerebrais anormais associadas à FM.20 Embora alguns estudos relataram um efeito positivo da OHB na FM, a OHB não foi recomendada pelas diretrizes como tratamento complementar para a FM devido à falta de evidências suficientes.21 22

Mascarenhas et al23 propuseram que a OHB para o manejo da FM era uma evidência moderada em uma revisão sistemática. No entanto, apenas dois estudos sobre OHB para FM foram incluídos e não houve meta-análise. Além disso, apenas duas medidas de desfecho (dor e qualidade de vida) foram investigadas. Para entender melhor a eficácia e segurança geral da OHB para FM, conduzimos uma revisão sistemática e meta-análise com mais estudos para investigar a OHB no tratamento do Core Outcome Set interno de sintomas de FM (dor, sensibilidade, fadiga, função multidimensional, paciente global, distúrbio do sono)24 e estimar sua segurança.

MÉTODOS

Este estudo foi conduzido seguindo a declaração Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-analyses (PRISMA).25 O protocolo para este estudo está disponível on-line (número de registro do ensaio PROSPERO: CRD42021282920).

Estratégia de pesquisa

Foi realizada uma busca na literatura para identificar todos os artigos envolvendo o uso de oxigênio hiperbárico no tratamento da FM. A estratégia de pesquisa é mostrada no Apêndice 1 suplementar on-line. PubMed, EMBASE, Web of Science, Cochrane Library, VIP (China Science and Technology Journal Database), CNKI (China National Knowledge Infrastructure) e banco de dados WanFang foram pesquisados ​​desde o início até 22 Outubro de 2022. A busca incluiu MeSH e termos de texto livre como "oxigenoterapia hiperbárica", "fibromialgia" e sinônimos.

Critérios de inclusão e exclusão

Consideramos incluir todas as informações disponíveis para revisão sistemática devido à falta de dados sobre esta doença e à suspeita de falta de ensaios clínicos randomizados (ECR). Os critérios de inclusão foram os seguintes: (1) desenho do estudo: ECRs e não ECRs; (2) indivíduos: pacientes com FM em conformidade com os critérios diagnósticos do American College of Rheumatology (ACR) de 201626 (ou seja, eles atenderam aos seguintes critérios: dor generalizada por pelo menos 3 meses e um Índice de Dor Generalizada (WPI) maior ou igual a 7 e sintoma escala de gravidade (SSS) maior ou igual a 5 ou um WPI de 4–6 e uma pontuação SSS maior ou igual a 9); (3) a intervenção: os pacientes do grupo experimental receberam OHB como medida de intervenção, e os pacientes do grupo controle receberam tratamento convencional ou nada. O tratamento convencional foi qualquer terapia farmacológica ou não farmacológica diferente da OHB. O curso do tratamento e os parâmetros foram ilimitados. (4) Indicadores de resultados: o conjunto interno de resultados principais de sintomas de FM (dor, sensibilidade, fadiga, função multidimensional, paciente global, distúrbios do sono) e eventos adversos (EAs). Os critérios de exclusão foram os seguintes: estudos em animais, revisões, publicações duplicadas, estudos irrelevantes, materiais editoriais, pacientes, relatos de casos ou resumos de reuniões.

Triagem de literatura e coleta de dados

Dois revisores (JY e HM) avaliaram independentemente a elegibilidade de cada artigo. Artigos duplicados foram eliminados. Os artigos irrelevantes foram excluídos por meio da leitura do título e do resumo e, em seguida, foi lido o texto completo para posterior triagem dos artigos que atendessem aos critérios de inclusão. Artigos sem texto completo ou dados foram excluídos após três ou mais tentativas de envio de e-mail ao autor principal e não obtenção de resposta. A decisão de incluir cada artigo foi tomada de forma independente de acordo com os critérios de inclusão, sendo as divergências resolvidas por um terceiro revisor (XC). Os revisores seguiram os critérios PRISMA para avaliação sistemática.

Um formulário pré-elaborado foi utilizado para extração de informações. O conteúdo incluiu as informações básicas do artigo (autor, ano de publicação, título); tipos de pesquisa; dados demográficos do paciente (idade, sexo); medidas de intervenção e controle (duração, frequência, sessões, acompanhamento); indicadores de resultados; os dados de resultados e indicadores que refletiam a qualidade da pesquisa. A coleta de dados foi realizada de forma independente por dois pesquisadores (JY e HM) e verificados entre si. Em caso de discordância, um terceiro pesquisador (XC) auxiliou na resolução da discordância.

Tipos de medidas de resultados

O Core Outcome Set interno de sintomas de FM sugerido por Mease et al24 pode ser analisado quantitativa ou qualitativamente. O desfecho primário foi dor, e os desfechos secundários incluíram sensibilidade, fadiga, função multidimensional, avaliação global do paciente, distúrbios do sono e EAs.

Dor e sensibilidade

Os métodos de avaliação incluíram a Escala Visual Analógica da Dor (EVA), número de tender points, limiar de dor e WPI.

Função multidimensional

Os métodos de avaliação incluíram o Questionário de Impacto da Fibromialgia (FIQ) e a 36-Item Short Form Survey (SF-36).

Fadiga

Os métodos de avaliação da fadiga incluíram a Escala de Gravidade da Fadiga, a escala de Avaliação Funcional da Fadiga da Terapia de Doenças Crônicas, a VAS de Fadiga e a Escala CR-10 de Borg.

Paciente global

A Impressão Global de Mudança do Paciente (PGIC) foi usada para avaliar esta medida de desfecho.

Distúrbios de sono

Os métodos de avaliação incluíram a Escala de Sono de Jenkins e o Índice de Qualidade do Sono de Pittsburgh.

Eventos adversos

Este indicador incluiu EAs, retiradas por EAs e complicações.

Avaliação de risco de viés

Reviewers assessed the quality of the included articles using the Cochrane Collaboration checklists 27 for 3 RCTs and the Methodological Index for Non-randomised Studies  (MINORS)28 for 6 non-RCTs. The Cochrane checklists assessed selection bias, implementation bias, measurement bias, attrition bias, reporting bias, and other biases.  In the Cochrane ROB tool, the risk of bias was classified as 'low risk', 'unclear', and ' high risk'. Review Manager version V.5.4.1 was used to generate the risk of bias graph of the three RCTs. The MINORS checklists included twelve items (0–24 scores) for comparative studies and eight items (0–16 scores) for non-comparative studies.  The score for each item was 0 (not reported), 1 (reported but inadequate), or 2 (reported and adequate). Comparative studies scoring > 19 or non-comparative studies scoring >12 foram considerados de alta qualidade. A qualidade dos estudos incluídos foi avaliada de forma independente por dois revisores (JY e HM). Novamente, qualquer controvérsia na avaliação foi resolvida através de discussão com um terceiro revisor (XC).

Análise estatística

O software RevMan V.5.4.1 fornecido pela Cochrane Collaboration foi utilizado para conduzir uma meta-análise. A diferença média padronizada (SMD) e seus intervalos de confiança (IC) de 95% foram usados ​​como estatísticas de análise porque, entre os estudos, diferentes ferramentas de classificação são usadas para medir o mesmo resultado.29 Foram realizados testes de gráfico de floresta e foi usada análise de meta-regressão. para testar a heterogeneidade. O teste do χ2 foi utilizado para analisar se houve heterogeneidade estatística entre os resultados de cada estudo. Este estudo utilizou o modelo de efeitos aleatórios para meta-análise porque a meta-análise de efeitos aleatórios permitiu diferenças (áreas de tratamento, tratamentos concomitantes e regime de OHB) nos efeitos do tratamento entre diferentes estudos.30

Classifique a qualidade da evidência

A Classificação de Recomendações, Avaliação, Desenvolvimento e Avaliações (GRADE) foi usada para classificar a qualidade da evidência.31 O risco de viés, inconsistência, indiretividade, imprecisão e viés de publicação foram avaliados. A qualidade da evidência foi classificada como ‘alta’, ‘moderada’, ‘baixa’ ou ‘muito baixa’.

Envolvimento do paciente e do público

Pacientes e o público não estiveram envolvidos neste estudo.

RESULTADOS

Características dos estudos incluídos

Um total de 69 artigos elegíveis foram obtidos por meio de pesquisa bibliográfica. Após a triagem, nove estudos (três ECRs e seis não ECRs) preencheram os critérios de inclusão.32–40 O fluxograma é mostrado na Figura 1. Um total de 288 pacientes foram incluídos neste estudo. A Tabela 1 mostra as características dos artigos incluídos.

Avaliação de qualidade

A Figura 2 mostra o gráfico de risco de viés dos três ECRs de acordo com a ferramenta Cochrane ROB. Dos ECR incluídos, os estudos de Yildiz e cols.40 e Hadanny e cols.38 apresentaram um risco incerto de viés de seleção devido à falta de métodos específicos de randomização e nenhuma indicação de sigilo de alocação. Todos os ECRs foram considerados como tendo um risco incerto ou alto de viés de desempenho porque os pesquisadores não adotaram o cegamento. Todos os ECR apresentavam baixo risco de viés de detecção e de atrito. No entanto, o risco de viés de relato e outros vieses em todos os ECR não foi claro, principalmente devido à falta de acompanhamento. A Tabela 2 mostra a avaliação da qualidade dos seis não ECRs. As pontuações MINORS médias para estudos não comparativos e comparativos foram 9,7 e 19,7, respectivamente. Os estudos de Efrati et al39 e Curtis et al32 foram considerados de alta qualidade. Nos não ensaios clínicos randomizados, a falta de avaliação de viés, o cálculo do tamanho do estudo e o acompanhamento foram os motivos mais comuns para pontuações baixas no MINORS.

Eficácia da OHB

Devido ao pequeno número de estudos, aos dados insuficientes que puderam ser agrupados e à heterogeneidade entre os diferentes tipos de estudo, apenas o alívio da dor de três ECRs foi incluído na meta-análise, e os outros indicadores de resultados foram analisados ​​apenas descritivamente.

Alívio da dor

Sete estudos (três ECRs e quatro não ECRs)33 34 36–40 relataram que a OHB aliviou o nível de dor da FM, conforme documentado pela diminuição nas escalas de avaliação relacionadas à dor. Realizamos uma meta-análise sobre o alívio da dor de três ECRs. 33 38 40 Para avaliação da dor, combinamos os resultados da EVA e do WPI. A meta-análise de um modelo de efeito aleatório mostrou que o alívio da dor no grupo OHB foi melhor do que no grupo controle (SMD=−1,56, IC 95% (−2,18 a –0,93), p<0.001, I 2 =51%) (figure 3).

Ternura

Três estudos 39 40 relataram que a OHB reduziu o número de pontos dolorosos na FM. Jeschonneck e cols.41 descobriram que a vasoconstrição em pacientes com FM ocorreu na pele acima do tender point. Isto confirmou que a síndrome FM estava associada à hipóxia local da pele que cobre os pontos dolorosos. Lund e cols.42 propuseram que na FM de etiologia primária a oxigenação muscular era anormal ou baixa, pelo menos na região dos pontos-gatilho musculares, conforme registrado por eletrodos multiponto de oxigênio na superfície muscular. A OHB pode quebrar o ciclo vicioso de dor-hipóxia porque aumenta o limiar de dor para reduzir o número de pontos dolorosos em pacientes com FM.40

Função multidimensional

Três estudos 38 39 relataram que a OHB melhorou o comprometimento funcional e os sintomas gerais relacionados à FM, conforme documentado pela diminuição da pontuação do questionário FIQ ou FIQ-R. Esses estudos podem apoiar o uso da OHB para reduzir os efeitos da FM nos sintomas globais e nas atividades funcionais. Estudos de Hadanny et al, 38 Efrati et al39 e Atzeni et al37 relataram o SF-36, que foi utilizado para avaliar a qualidade de vida. Todos os três estudos mostraram que a OHB poderia efetivamente melhorar a qualidade de vida da FM. Além disso, Hadanny e cols.38 mostraram que melhorias na qualidade de vida com FM foram associadas a melhorias nos parâmetros de desempenho cerebral observados na função cerebral (tomografia computadorizada por emissão de fóton único) e na estrutura (ressonância magnética-imagem por tensor de difusão). Isso pode ocorrer porque a OHB pode melhorar a função cerebral e a microestrutura ao induzir a plasticidade neural em humanos.43 44

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