Efeitos do extrato de Cistanche Tubulosa Wight na Síndrome da Locomotiva

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Abstrair:Em uma sociedade envelhecida, a prevenção da disfunção e a função restauradora dos órgãos locomotivos são necessárias para a qualidade de vida a longo prazo. Poucos estudos intervencionais têm investigado a suplementação para síndrome da locomotiva. Além disso, pouquíssimos estudos clínicos intervencionistas sobre síndrome da locomotiva têm sido realizados como estudos controlados por placebo, randomizados e duplo-cegos. Descobrimos anteriormente que a administração de 30% do extrato etanolico da tubulosa cistanche melhorou a capacidade de andar em um modelo de atrofísia muscular esquelética imobilizada. Por isso, realizamos um estudo clínico para avaliar os efeitos do extrato de C. tubulosa (TC) na síndrome da locomotiva. Vinte e seis indivíduos com síndrome locomotiva pré-sintomática ou leve completaram todos os testes e foram analisados no estudo. Foram realizadas análises de massa muscular e atividade física com base no conjunto de análise completa. A ingestão de extrato de TC por 12 semanas aumentou a largura do passo (teste de duas etapas) e a velocidade da marcha (teste de caminhada de 5 m) em pacientes com mais de 60 anos em comparação com aqueles em um controle placebo (p = 0,046). Em contraste, a massa muscular esquelética do tronco corporal e dos membros foi inalterada após a administração do extrato de tomografia computadorizada. Os efeitos adversos foram avaliados por exames de sangue; não foram observados eventos adversos óbvios após a ingestão de extrato de tomografia computadorizada. Em conclusão, este estudo controlado por placebo, randomizado e duplo-cego demonstrou que o tratamento com extrato de TC impediu significativamente um declínio na capacidade de andar sem quaisquer efeitos adversos notáveis em pacientes com síndrome locomotiva.

Palavras-chave: síndrome da locomotiva; Cistanche tubulosa; capacidade de andar; teste de duas etapas; Caminhada de 5 m

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1. Introdução

Em uma sociedade envelhecida, a prevenção da disfunção e a função restauradora dos órgãos locomotivos são necessárias para a qualidade de vida a longo prazo. A síndrome da locomotiva foi descrita pela primeira vez pela Associação Ortopédica Japonesa (JOA) em 2007, e abrange uma gama maior de deficiências do que os sintomas de incapacidade de ambulação musculoesquelética [1]. O sistema de locomotiva inclui músculos, articulações, cartilagem e ossos que gradualmente enfraquecem com a idade ou devido a outras doenças. Fatores como falta de exercício, sedentarismo e nutrição inadequada também contribuem para a progressão da síndrome da locomotiva. A prevenção e a amenização da síndrome da locomotiva são necessárias para reduzir a população que precisa de cuidados. A maioria dos estudos intervencionais sobre a síndrome da locomotiva tem sido realizada para avaliar os efeitos benéficos do exercício. Por exemplo, exercício por 3 meses com base no treinamento de locomotiva melhorou significativamente os testes de função física [2]. Comprimento do passo, comprimento do passo e velocidade de caminhada melhoraram em pacientes com síndrome de locomotiva após 6 semanas de treinamento muscular hipflexor [3]. No entanto, a maioria dos estudos intervencionais sobre os efeitos do exercício têm comparado as respostas pré e pós-exercício nos mesmos pacientes, sem a inclusão de um grupo controle. Além disso, poucos estudos intervencionais têm investigado a suplementação para síndrome da locomotiva; suplementação de vitamina D por 24 semanas melhorou significativamente a força da extensão do joelho e flexão do quadril em comparaçãocom níveis de pré-tratamento [4]. No entanto, o estudo não incluiu um grupo placebo [4]. Para data um poucosintervencionais clínico Ensaios em locomotiva síndrome ter Sido Realizada como placebo controlado, randomizado, duplo-cego Estudos [5].

Anteriormente, mostramos que a administração de 30% do extrato etanolico de Cistanche tubulosa melhorou a capacidade de caminhada em um modelo de atrofia muscular esquelética imobilizada em gesso [6]. Embora a administração oral do extrato não tenha aumentado a massa muscular esquelética ou o diâmetro da miofibra, a habilidade de caminhada e a velocidade da marcha melhoraram [6]. A erva cistanche é definida na Farmacopeia japonesa como carnudo de salsa Cistanche G.Beck, C. deserticola Y.C.Ma, ou C. tubulosa Wight. Acteoside (sinônimo:verbascoside) e echinacoside são reconhecidos como os principais constituintes ativos desta planta. O extrato C. deserticola, rico em acteoside, demonstrou atividade antifatigue em camundongos [7]. Acteoside pré-tratamento aumentou significativamente a contrailidade muscular em Bufo gastrocnemius, indicando um efeito de fadiga anti-muscular deste composto [8]. Em nosso estudo anterior, o tratamento acteoside melhorou significativamente a função motora em camundongos com lesões na medula espinhal [9]. A erva cistanche é classificada como um agente não farmacêutico pelo Departamento farmacêutico e de segurança alimentar, Ministério da Saúde, Trabalho e Bem-Estar no Japão. A segurança do extrato de C. tubulosa (TC) em humanos foi estabelecida na fase II e na fase III de estudos clínicos realizados na China. Esses estudos não relataram efeitos adversos em uma dose de extrato de 1800 mgs por dia durante 3 meses [10]. Por isso, realizamos um estudo clínico para avaliar o efeito amenivo do extrato de tomografia computadorizada na síndrome da locomotiva em adultos humanos. Nós imaginamos que o extrato de tomografia pode proteger um declínio da função motora.

extrato de cistanche

2. Materiais e Métodos

2.1. Projeto de teste

Este foi um estudo controlado por placebo, randomizado, duplo-cego em adultos saudáveis. Os sujeitos se inscreveram para o estudo realizando seu próprio check-up de locomotiva depois de ver um panfleto convidando-os a participar do estudo colocado em uma instalação próxima. Após concordarem em participar do estudo na Universidade de Toyama, os sujeitos foram submetidos a testes de locomotiva na linha de base. Os detalhes do exame clínico da locomotiva serão descritos posteriormente. Em seguida, na fase de intervenção, os sujeitos receberam uma droga aleatória (extrato de TC ou placebo), e os sujeitos ficam diariamente por 12 semanas em casa. Após a intervenção de 12 semanas, os sujeitos foram submetidos novamente a testes de locomotiva.

2.2. Participantes

A análise prévia de energia foi conduzida. Calculados utilizando-se o teste de classificação de pares de Wilcoxon com um tamanho de efeito de 0,5, nível de significância de 0,05 e potência de 0,8, e então o tamanho amostral necessário foi de 28. Trinta e dois sujeitos foram recrutados entre 1º de dezembro de 2018 e 31 de outubro de 2019. Os sujeitos potenciais foram alocados em dois grupos; 28 atenderam aos critérios de inclusão e foram inscritos. Dois sujeitos voluntariamente se retiraram, assim, 26 sujeitos participaram do estudo. Todos os sujeitos visitaram a Universidade de Toyama duas vezes para avaliações. Um diagrama consolidado de Ensaios de Relatórios (CONSORT) para o estudo é mostrado na Figura 1. Os critérios de inclusão foram os seguintes: sujeitos (a) com idade ≥ 40 e ≤80 anos; b Capaz de concluir este estudo clínico; e (c) verificado pelo menos um item no questionário "Loco-check". Os critérios de exclusão foram os seguintes: sujeitos (a) idosos<39 years;="" (b)="" pregnant="" or="" lactating="" females;="" (c)="" on="" medication,="" such="" as="" muscle="" relaxants,="" osteoporosis,="" or="" rheumatoid="" arthritis="" drugs;="" (d)="" diagnosed="" with="" mental="" illnesses;="" or="" (e)="" judged="" ineligible="" for="" other="" reasons.="" subjects="" were="" followed="" up="" from="" 11="" may="" 2019="" to="" 29="" february="" 2020.="" this="" study="" was="" conducted="" with="" the="" approval="" of="" the="" ethics="" committee="" of="" the="" university="" of="" toyama="" (r2018090).="" each="" subject="" signed="" an="" informed="" consent="" form="" prior="" to="" study="">

2.3. Intervenção

Placebo ou TC foi dado a cada assunto em um local de estudo no primeiro dia de experimento. O extrato ct foi preparado pela Alps Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. (Hida, Japão) da seguinte forma: C. tubulosa caules carnudos foram coletados de Shinjang Uyghur Aptonom Rayoni, República Popular da China. Pós mistos (20 kg) de C. tubulosa foram 30% de etanol. A mistura foi refluxo por 2h a 55-64 °C. O rendimento do extrato foi de 21,5% e contive 5,41% de acteoside e 17,48% de echinacoside.

Avaliações de segurança nos outros lotes de extrato de CT (acteoside< 9.0%;="" echinacoside="">< 25.0%)="" were="" performed="" by="" oryza="" oil="" &="" fat="" chemical="" co.,="" ltd.="" the="" ct="" extract="" presented="" no="" acute="" toxicity="" in="" mice="" (ld50="">26.400mg/kg), sem toxicidade crônica em ratos (a 1650 mg/kg após 180 dias de administração) e nenhuma evidência de genemutagênese. As avaliações de segurança clínica não revelaram efeitos adversos durante a administração de 180 dias em 1800mg/sujeito/dia [10].

Uma vara continha 1800 mg de extrato de tomografia computadorizada, 72 mg de dióxido de silício fino e 1782 mg dextrina. Uma vara, uma vez por dia, foi tomada com geleia de ajuda de engolir (Ryukakusan Co., Ltd., Tóquio, Japão). O pó placebo continha 48 mg de corante caramelo, 72 mg de dióxido de silício fino e 3480 mg dextrina. Uma vara foi levada uma vez por dia com geleia de ajuda para engolir. Os pós de mistura e as embalagens foram preparados pelo fabricante (Sankyo Co., Ltd., Fuji, Japão) seguindo os controles da Boa Prática de Fabricação e a certificação ISO 22.000. A dose de extrato de TC realizada por dia foi de 1800 mgs.

2.4. Resultados e Avaliações

Todos os participantes concluíram uma questão básica de histórico sociodemográfico e médico- naire e relataram quaisquer medicamentos utilizados na linha de base. Os sujeitos que verificaram pelo menos um item no questionário de verificação loco [11], dado abaixo, foram recrutados e considerados em risco de síndrome da locomotiva:

• Você não pode colocar um par de meias enquanto está em uma perna.

• Você tropeça ou escorrega em sua casa.

• Você precisa usar um corrimão ao subir.

• Você não pode atravessar a estrada em um cruzamento antes que o semáforo mude.

• Você tem dificuldade em andar continuamente por 15 minutos.

• Você tem dificuldade em ir para casa carregando uma sacola de compras pesando aproximadamente 2 kg.

• Você tem dificuldade em fazer trabalho doméstico exigindo força física.

As avaliações foram realizadas em grupos de um a dez participantes por dia, dependendo da disponibilidade dos participantes. Todos os itens foram administrados em um dia, e a participação foi de cerca de 30 minutos. A ordem das medições começou com coleta de sangue, medição de altura e medição da força de aderência, enquanto outros itens foram realizados individual e aleatoriamente. Durante a participação, os sujeitos foram autorizados a fazer uma pausa quando quisessem.

2.4.1. Medição da Massa Muscular

A massa muscular do membro superior e inferior e a massa muscular do tronco corporal foram determinadas através da análise bioeletricalidade com um monitor de composição corporal (MC-780A, Tanita, Tóquio, Japão).

2.4.2. Força de aderência manual

A força de aderência manual foi medida usando um dinamômetro de mão (T.K.K.5001, Takei, Niigata, Japão).

2.4.3. Velocidade de caminhada de cinco metros

A "velocidade de caminhada de cinco metros" mede o tempo que passa durante uma seção de caminhada de 5 metros, estabelecendo seções de aceleração de 1,0 m no início de um total de 6 m de comprimento de caminhada. Um ponto de partida, 1,0 m e pontos de chegada foram marcados por linhas. Um coletor de datas julgou e mediu o tempo usando um cronômetro. As medições foram realizadas duas vezes, e a velocidade de caminhada mais rápida, sem correr, foi registrada.

2.4.4. Teste de duas etapas

O teste em duas etapas avalia a capacidade de andar [12]. O sujeito parte de uma postura permanente e é solicitado a dar passos adiante com o passo máximo sem perder o equilíbrio. Foi utilizado um tapete específico com escamas para o teste de duas etapas (JOA). O comprimento de dois passos foi medido do dedo aos dedos dos dois. Antes de realizar o teste, uma instrução foistrada. A pontuação é calculada utilizando-se o comprimento total de duas etapas (cm) divididas pelo sujeito'sheight (cm).

2.4.5. O teste de stand-up

O teste de stand-up é usado para medir a força muscular do membro inferior. Ele avalia a capacidade de um indivíduo de ficar em pé usando ambas as pernas, inicialmente, e depois em uma perna, a partir de uma posição sentada em bancos nas alturas de 40, 30, 20 e 10 cm[13]. Os resultados foram expressos como pontuações somadas, utilizando-se a conversão da Tabela 1.

2.4.6. GLFS-25

A Escala de Função Da Locomotiva Geriátrica de 25 perguntas (GLFS-25) é uma questão auto-avaliada usada para avaliar a função locomotor em idosos [14]. São 25 itens com pontuação de 0 a 4 para cada item: quatro perguntas sobre dor, 16 perguntas sobre atividades diárias, três questões sobre função social e duas questões sobre o estado de saúde mental. A pontuação varia de 0 a 100, com pontuações mais altas indicando condição de apoorer.

2.5. Avaliação de segurança

As avaliações de segurança incluíram o registro de eventos adversos e exames de sangue bioquímicos para avaliar a função andrenal hepática, açúcar no sangue e níveis lipídicos em cada visita.

2.6. Randomização

Os participantes foram aleatoriamente atribuídos a um dos dois grupos: o grupo de extrato de tomografia computadorizada ou o grupo placebo. A randomização foi realizada por um método simples de randomização por um terceiro que garantiu a lista de localização dos participantes e realizou uma abertura de chave.

2.7. Análise estatística

Os resultados foram expressos como desvio padrão médio (SD). Um intervalo de confiança de 95% (IC) denota o intervalo que é 95% certo para conter o verdadeiro valor populacional, como pode ser estimado a partir de um estudo muito maior. Os limites de IC de 95% são mostrados pelas faixas inferior e superior. As comparações estatísticas foram realizadas utilizando-se o GraphPad Prism 6 (GraphPad Software, La Jolla, CA, USA) e o SPSS (IBM, Chicago, IL, EUA). Com base nos resultados dos dois testes de normalidade (teste de Kolmogorov-Smirnov e teste de Shapiro-Wilk) e nos valores de distorção e kurtose, decidiu-se usar testes não paramétricos para todas as análises estatísticas. Os dados foram analisados utilizando-se o teste de Mann Whitney (para comparação entre intergrupos), o teste de classificação com parseignado de Wilcoxon (para comparação intragrupo) ou o teste exato de Fisher (para comparação do número de pessoas). p valores< 0.05="" wereconsidered="">

3. Resultados

3.1. Características da linha de base dos Grupos de Estudo

A população do estudo foi composta por 32 homens e mulheres. A Figura 1 apresenta o diagrama de fluxo CON-SORT, distribuição de sujeitos e protocolos individuais de estudo. Trinta e dois sujeitos foram randomizados em dois grupos. Quatro disciplinas foram excluídas por não atenderem aos critérios de inclusão. Um grupo foi alocado para receber o local por 12 semanas, e o outro grupo foi alocado para receber extrato de TC por 12 semanas. Vinte e seis sujeitos com-pleted todos os testes e foram incluídos nas análises subsequentes; características da linha de base são mostradas na Tabela 2. As intervenções foram avaliadas nos sujeitos com síndrome pré-sintomática ou leve da locomotiva. Foram realizadas análises de massa muscular e atividade física no conjunto de análise completa. A idade dos sujeitos no grupo de extratos de tomografia computadorizada foi significativamente maior do que a dos indivíduos do grupo placebo. A altura, o peso corporal, o índice inicial de massa corporal (IMC) e os escores iniciais de Locomo 7 não foram diferentes entre os grupos de extrato de placebo e tomografia computadorizada (Tabela 2).

3.2. Massa Muscular e Atividades Físicas

Não houve diferenças significativas na massa muscular do tronco corporal, braços e pernas, ou peso corporal entre os grupos de extrato de placebo e tomografia (Tabela 3). A comparação intragrupo pré e pós-tratamento com placebo ou extrato de TC não revelou alterações significativas em nenhuma das variáveis acima (Tabela 3). Foram avaliados os escores de aderência da mão, 5 m de velocidade de caminhada, duas etapas e pontos de teste de stand-up e escore GLFS-25 para avaliar a atividade fisiológica. As comparações inter e intragrupo (Tabela 4, Figura 2A) não revelaram diferenças significativas nas receitas de quaisquer testes.

Em seguida, as atividades físicas foram analisadas por estratificação por idade (>60 ou >65 anos). A melhora no escore do teste de duas etapas no grupo de extratos de tomografia computadorizada foi significativamente maior do que no grupo placebo em indivíduos com idade > 60 anos (Tabela 5, Figura 2B). Observou-se efeito positivo mais evidente do extrato de tomografia computadorizada no escore do teste em duas etapas em indivíduos com idade > 65 anos (Tabela 6, Figura 2C). As comparações intragrupos indicaram que o escore do teste de duas etapas piorou o pós-tratamento no grupo placebo, enquanto que no grupo de extrato de tomografia computadorizada foi mantido durante o período de teste (Tabela 6). Não foram encontradas diferenças significativas na massa muscular e no peso corporal, mesmo quandostratadas por idade.

O número de indivíduos com idade > 60 anos cujas pontuações melhoraram tanto no teste de caminhada de 5 metros quanto em duas etapas foi comparado entre os grupos. A ingestão de extrato de TC melhorou significativamente as chances de uma resposta positiva nos sujeitos (Figura 3).

3.3. Segurança

Trinta e um parâmetros no sangue, bem como eventos adversos foram avaliados após a ingestão de CTextract e placebo. Os resultados da avaliação de segurança estão listados na Tabela 7. Curiosamente, os níveis de aminopeptidase de íon de sódio foram significativamente alterados entre os grupos de placebo e extrato de tomografia computadorizada. Nenhum outro parâmetro difere significativamente entre os grupos. Os dados de sódio bruto no grupo placebo pré e pós-tratamento foram de 140,8 e 142,0 mEq/L, respectivamente. Em contrapartida, os dados de sódio bruto no grupo de extrato de TC pré e pós-tratamento foram de 141,7 e 141,7 mEq/L, respectivamente. Esses achados indicam que os níveis de íons de sódio não foram afetados pela ingestão de extrato de TC, e que estavam dentro da faixa normal em ambos os grupos (mais de 136 mEq/L). Os dados brutos para leucina aminopeptidase no grupo placebo pré e pós-tratamento foram 56,7 e 62,0 U/L, respectivamente. Em contrapartida, os dados brutos para leucina aminopeptidase no grupo de extrato de TC pré e pós-tratamento foram de 54,1 e 53,5U/L, respectivamente. Esses valores indicam que não houve alteração nos níveis de aminopeptidase de leucina após a ingestão de extratos de TC, e os níveis de aminopeptidase de leucina em ambos os grupos estavam dentro da faixa normal (37-81 U/L). No geral, não foram observados efeitos adversos após a ingestão de extrato de tomografia computadorizada.

4. Discussão

Este estudo é o primeiro a relatar que a ingestão de 12 semanas de extrato de TC pode aumentar a largura da etapa (teste de duas etapas) e a velocidade do extrato de 5 m em pacientes com mais de 60 anos em comparação com um controle placebo. Apesar da idade da TC ser maior que a do grupo placebo (Tabela 2), a ingestão de tomografias melhorou significativamente essas atividades físicas. Este resultado indica que o efeito do extrato de TC é provavelmente confiável. Em contrapartida, as massas musculares esqueléticas do tronco corporal e dos membros não mudaram pela ingestão de extratos de tomografia computadorizada. Usamos o mesmo extrato de tomografia em um estudo anterior de animais. A administração oral do extrato de tomografia por 13 dias melhorou a capacidade de caminhada em camundongos atrofia muscular imobilizada, mas não aumentou a massa muscular esquelética [6]. Vários estudos humanos relataram que a massa muscular e a qualidade muscular, como a força, não são necessariamente sincronizadas. Um grande estudo observacional, incluindo 1880 idosos, mostrou que a força muscular diminuiu durante 36 meses de seguimento sem qualquer declínio na massa muscular [15]. Outro estudo intervencionista controlado mostrou que o treinamento de resistência por 6 meses aumentou significativamente a força do músculo das extremidades inferiores; no entanto, a massa muscular esquelética não mudou com a intervenção [16].

Embora a largura do passo no grupo placebo tenha diminuído 12 semanas após a Figura 2B,C, a largura do passo no grupo de extrato de tomografia computadorizada foi mantida. Um declínio natural na largura do passo ao longo de alguns meses foi observado em outro estudo. Um estudo de adultos saudáveis (idade média: 57 anos) indicou que o escore do teste em duas etapas diminuiu gradualmente dentro de 8, 12 e 16 semanas, mesmo no grupo tratado com placebo [17]. Juntos, os dados indicam que o extrato de tomografia computadorizada pode proteger contra a atenuação da força muscular. Várias intervenções têm sido investigadas em humanos para melhorar o desempenho ambulante, incluindo suplementos de vitamina D [4] e proteínas do leite, como ricota [18], soro de leite [19], e aminoácidos [19-21]. Uma melhora significativa na velocidade da marcha foi demonstrada em um estudo [22], mas não em outros [4,18-21]. Também em camundongos, a suplementação de aminoácidos de cadeia ramificada melhorou a atividade física [23]. Embora tenha sido relatado um efeito positivo do exercício sobre o desempenho da caminhada, a melhora aditiva com a suplementação de aminoácidos foi avaliada negativamente [24]. Portanto, o número de potenciais candidatos à suplementação que protegem contra a síndrome da locomotiva é limitado. Os resultados do presente estudo indicaram que o extrato de tomografia computadorizada pode prevenir com segurança um declínio no desempenho da caminhada, sugerindo que o extrato de tomografia pode ser um novo agente para síndrome da locomotiva.

Quanto ao mecanismo subjacente ao efeito do extrato de tomografia na força muscular, temos a hipótese de que isso envolve uma inervação axonal aprimorada dos neurônios para o músculo esquelético por acteoside, um componente ativo no extrato de tomografia. Identificamos anteriormente o acteoside como o principal componente ativo no extrato de TC (dados não mostrados) e mostramos que ele pode ativar a atividade de alongamento axonal, resultando em aumento da regulação da função motora [9]. No entanto, o mecanismo molecular preciso subjacente ao efeito do extrato de tomografia computadorizada ou acteoside na força muscular precisa ser analisado usando modelos animais apropriados no futuro.

Várias limitações desta investigação devem ser anotadas. Registramos uma amostra de adultos asiáticos de 40 a 80 anos; portanto, nossos resultados não podem ser estendidos a outras populações. Além disso, não avaliamos o nível diário de ingestão alimentar ou atividade física; não está claro, portanto, se estes impactaram os resultados do estudo. Os participantes foram aconselhados a não modificar seus hábitos alimentares ou padrões de atividade durante a intervenção. Finalmente, o estudo foi limitado pelo pequeno tamanho amostral.

5. Conclusões

Em conclusão, este estudo controlado por placebo, randomizado e duplo-cego revelou que o tratamento com extrato de TC impediu significativamente um declínio na capacidade de andar sem quaisquer efeitos adversos. Com base nas evidências deste estudo, promoveremos o desenvolvimento do extrato de TC como Alimentos com Sinistros Funcionais e Medicamentos Sem Prescrição no Japão.

O extrato de cistanche impediu um declínio na capacidade de andar.

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