Efeitos dos medicamentos fitoterápicos chineses no metabolismo energético em doenças cardíacas isquêmicas-Ⅰ

INTRODUÇÃO

A doença isquêmica do coração (DIC) é a causa mais comum de morte entre as doenças cardiovasculares, o que impõe um fardo social e econômico substancial. O Global Burden of Disease Study de 2017 (GBD 2017) relatou que o número total de mortes por DIC aumentou de 7,30 para 8,93 milhões entre 2007 e 2017 em nível global (Colaboradores das Causas de Morte do GBD 2017, 2018). A DIC é composta principalmente por doença coronariana (incluindo angina, infarto do miocárdio não fatal e morte coronariana), isquemia miocárdica assintomática, morte cardíaca súbita e insuficiência cardíaca isquêmica (Wong, 2014; Guo et al., 2018). As abordagens terapêuticas atuais dependem principalmente de intervenções médicas, como estatinas, antiplaquetários, betabloqueadores (b-bloqueadores) e inibidores da enzima de conversão da angiotensina (IECA), além de procedimentos cirúrgicos, como a intervenção coronária percutânea (ICP). e cirurgia de revascularização do miocárdio (CRM). Embora essas terapias médicas e cirúrgicas tenham se mostrado eficazes na redução da morbidade e mortalidade após DIC, milhões de pacientes ainda apresentam sintomas clínicos, incluindo aperto no peito, palpitações cardíacas, falta de ar e fadiga. Portanto, o desenvolvimento de novas estratégias de tratamento envolvendo diferentes mecanismos de isquemia miocárdica e até mesmo de reperfusão é crucial.

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O metabolismo energético cardíaco desempenha um papel importante na progressão das doenças cardiovasculares. Van Bilsen et al. (2004) propuseram o conceito de remodelação metabólica miocárdica. Com o desenvolvimento da ciência moderna e das tecnologias avançadas, alterações na energia miocárdica, como mudanças na utilização do substrato energético, deficiência na fosforilação oxidativa mitocondrial e redução na transferência e utilização da adenosina trifosfato (ATP), são cada vez mais reconhecidas como desempenhando um papel crucial no mecanismos de DIC (Fukushima et al.,2015; Tuomainen e Tavi, 2017). A privação de energia cardíaca leva à disfunção contrátil cardíaca, remodelação ventricular esquerda e até insuficiência cardíaca (IC). Consequentemente, evidências crescentes apoiam que a modulação do metabolismo energético cardíaco pode ser um meio eficaz de melhorar a função cardíaca e retardar a progressão para IC (Neubauer, 2007; Lang et al., 2015; Qi e Young, 2015; Yang et al., 2016). ; Tuomainen e Tavi, 2017). Os medicamentos fitoterápicos chineses (CHMs) têm chamado muita atenção recentemente como uma potencial estratégia terapêutica para a prevenção e tratamento da isquemia miocárdica através da modulação do metabolismo energético. É uma estratégia inovadora paraprotegendo o miocárdio isquêmico contra IHD. Esta revisão enfoca a eficácia potencial das ervas, dos principais componentes bioativos (MBC) e das fórmulas fitoterápicas chinesas (CHF) na modulação do metabolismo energético cardíaco na DIC e nos mecanismos associados.

ALVOS E SINALIZAÇÃO DO METABOLISMO ENERGÉTICO CARDÍACO PARA MEDICAMENTOS HERBAL CHINESES

A teoria do “Qi-sangue” da MTC está ligada ao metabolismo da energia cardíaca

O coração adulto saudável tem demandas energéticas perpetuamente altas e precisa se contrair para fornecer sangue e oxigênio continuamente ao corpo. Como potências dos cardiomiócitos, as mitocôndrias fornecem continuamente a energia necessária para a contração do músculo cardíaco. Em condições normais, a maior parte da geração de ATP no coração adulto saudável provém da fosforilação oxidativa mitocondrial, sendo o restante derivado principalmente da glicólise. Em um coração isquêmico, a fosforilação oxidativa mitocondrial prejudicada fornece um suprimento insuficiente de ATP aos cardiomiócitos. A evidência disponível sugere que o metabolismo energético cardíaco está em boa correlação com a função cardíaca. A capacidade reduzida de transdução de energia cardíaca leva à disfunção da bomba cardíaca, distúrbio do fluxo sanguíneo, disfunção contrátil cardíaca e até insuficiência cardíaca (Huss e Kelly, 2005). A busca por estratégias de tratamento para modular o metabolismo energético cardíaco é um dos maiores desafios nas doenças cardiovasculares.

Medicina Tradicional Chinesa (MTC)é caracterizado por um “conceito holístico” de que o organismo é considerado como um todo. Na MTC, o Qi e o sangue são as substâncias essenciais dos organismos, que mantêm a atividade vital dos humanos. O Qi tem funções de promoção, aquecimento, consolidação e retenção, que fornecem energia para promover a circulação sanguínea e manter o sangue fluindo dentro dos vasos. Como o primeiro clássico da medicina chinesa e a origem da teoria da MTC, o Suwen do Clássico Interno do Imperador Amarelo descreve o coração que governa o sangue e os vasos. Significa que o Qi do Coração promove e mantém a formação e a circulação do sangue nos vasos para nutrir os órgãos e tecidos, reter o equilíbrio dos fluidos corporais e manter as atividades fisiológicas normais. A abundância do Coração-qui, a suficiência de sangue e a patência vascular são três componentes principais que controlam a circulação normal do sangue. No coração, o Qi do Coração impulsiona a síntese de ATP através da ATP sintase nas mitocôndrias cardíacas para fornecer a energia vital necessária para a contração e relaxamento do músculo cardíaco. Os sintomas de isquemia miocárdica em pacientes clínicos incluem principalmente aperto no peito, palpitações cardíacas, falta de ar e fraqueza. Esses sintomas de isquemia miocárdica correspondem aos sintomas da síndrome de deficiência de Qi do Coração, que causa ainda distúrbios circulatórios e distúrbios microcirculatórios cardíacos, levando à síndrome de estase sanguínea. A deficiência do Qi do Coração também pode causar insuficiência do Yang do Coração, que é acompanhada por uma série de sintomas como suor frio e intolerância ao frio e aos membros frios. Além disso, a deficiência do Qi do Coração pode induzir hiperpermeabilidade microvascular, causando excesso de líquidos, catarro, edema e hemorragia. Com base na teoria do “Qi-sangue” da MTC, os fitoterápicos chineses que podem tonificar ou regular o Qi e ativar o sangue são promissores como uma importante abordagem terapêutica para a modulação do metabolismo energético cardíaco em cardiologia.

Os possíveis alvos do metabolismo energético cardíaco para medicamentos fitoterápicos chineses

Os medicamentos fitoterápicos chineses, como as ervas botânicas naturais, têm uma longa história de uso clínico no tratamento de doenças cardiovasculares e possuem propriedades de numerosos alvos farmacológicos potenciais. Eles possuem um potencial grande e único no gerenciamento do metabolismo energético cardíaco, especialmente nos aspectos da função mitocondrial, metabolismo lipídico e metabolismo da glicose. Alguns desses possíveis alvos são descritos abaixo, categorizados pelo processo de metabolismo energético cardíaco. O processo metabólico envolvido no metabolismo energético cardíaco consiste em três componentes principais (Figura 1), a saber, preferência de substrato energético, fosforilação oxidativa mitocondrial e transferência e utilização de ATP (Neubauer, 2007).

A utilização do substrato energético representa o primeiro componente. Os cardiomiócitos podem metabolizar todas as classes de substratos energéticos, incluindo ácidos graxos, glicose, glicogênio, lactato, corpos cetônicos e certos aminoácidos (Heggermont et al., 2016). Os ácidos graxos livres (AGL) e a glicose entram primeiro no miocárdio a partir do plasma e são então convertidos, respectivamente, em acil-coenzima A graxa (acil-CoA) e no produto final glicolítico piruvato no citoplasma dos cardiomiócitos. O acil-CoA graxo de cadeia longa é transportado para as mitocôndrias via carnitina palmitoil transferase 1 e 2 (CPT1 e CPT2), enquanto o piruvato é absorvido pelas mitocôndrias pelo transportador mitocondrial de piruvato (MPC) (Arumugam et al., 2016; Noordali et al. ., 2018).

O segundo componente é a fosforilação oxidativa mitocondrial, que fornece mais de 95% do ATP requerido pelo coração maduro. Normalmente, a beta-oxidação de ácidos graxos (FAO), a principal fonte de fosforilação oxidativa mitocondrial, fornece mais de dois terços das demandas energéticas do miocárdio adulto, sendo o restante fornecido pela oxidação de substratos como carboidratos, lactato, cetona. corpos e vários aminoácidos (Heggermont et al., 2016). Esses fluxos de substrato mitocondrial através de etapas metabólicas específicas (especialmente beta-oxidação de ácidos graxos e oxidação de piruvato) produzem acetil coenzima A (acetil-CoA), que posteriormente entra no ciclo do ácido tricarboxílico (TCA) (Kolwicz et al., 2013). O dinucleotídeo de nicotinamida adenina (NADH) e o dinucleotídeo de flavina adenina (FADH2) são gerados pelo ciclo do TCA e pela beta-oxidação, respectivamente (Schwarz et al., 2014). NADH e FADH2 alimentam elétrons de alta energia na cadeia de transporte de elétrons mitocondrial (ETC), gerando um gradiente eletroquímico através de complexos ETC (complexo IV) através da membrana mitocondrial interna (IMM) que subsequentemente impulsiona a síntese de ATP (Huss e Kelly, 2005). Entre eles, a ATP sintase (complexo V), como etapa final da fosforilação oxidativa mitocondrial, gera ATP pela fosforilação do difosfato de adenosina (ADP). A transferência de elétrons entre complexos é mediada pela ubiquinona (CoQ) e pelo citocromo c (cyt c). Além de gerar NADH e FADH2, o ciclo do TCA também produz excesso de citrato no citosol, onde é convertido em acetil CoA (Murphy et al., 2016; Noordali et al., 2018). A acetil CoA citosólica é posteriormente convertida em malonil CoA via acetil CoA carboxilase (ACC), enquanto o malonil CoA, um potente inibidor CPT-1, pode ser convertido novamente em acetil CoA via malonil CoA descarboxilase (MCD), regulando assim a entrada de AGL nas mitocôndrias mais uma vez (Fukushima et al., 2015; Noordali et al., 2018). O terceiro componente compreende a transferência e utilização de ATP cardíaco através do sistema de creatina quinase (CK) (Neubauer, 2007; Fukushima et al., 2015). Os fosfatos de alta energia são transferidos do ATP gerado através da fosforilação oxidativa nas mitocôndrias para a creatina (Cr), formando assim fosfocreatina (PCr) e ADP pela ação da creatina quinase mitocondrial. A fosfocreatina difunde-se rapidamente das mitocôndrias para as miofibrilas e depois reforma o ATP e o Cr através da ação da creatina quinase miofibrilar (Neubauer, 2007). Posteriormente, o ATP é usado pela miosina ATPase para produzir a força de contração cardíaca, enquanto o Cr livre se difunde de volta para a mitocôndria.

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A possível sinalização transcricional do metabolismo energético cardíaco para medicamentos fitoterápicos chineses

Os mecanismos do metabolismo energético cardíaco são complexos e controlados principalmente por proteínas metabólicas (enzimas e componentes transcricionais) que regulam a expressão de um grande número de genes envolvidos no metabolismo energético miocárdico através de múltiplas vias metabólicas (Stanley et al., 2005). Em particular, a estrutura e função mitocondrial são reguladas por numerosos genes, incluindo os 37 codificados no DNA mitocondrial e um número considerável codificado no DNA nuclear (Ham e Raju, 2016). Está se tornando cada vez mais claro que múltiplas vias de crosstalk e sinalização nuclear-mitocondrial desempenham um papel importante na regulação do metabolismo energético cardíaco sob condições isquêmicas (Qi e Young, 2015; Murphy et al., 2016).

Os medicamentos fitoterápicos chineses também podem modular inúmeras vias potenciais devido às suas propriedades de multicomponentes. Alguns desses possíveis caminhos são descritos abaixo (Figura 2). A proteína quinase ativada por adenosina monofosfato (AMPK) é um sensor crítico de energia intracelular e sua ativação está envolvida em múltiplas vias de sinalização, incluindo modulação do metabolismo da glicose e dos ácidos graxos, função mitocondrial e autofagia (Murphy et al., 2016; Nishida e Otsu , 2016). A AMPK consiste em três subunidades proteicas: uma subunidade catalítica, contendo o sítio Thr172 que deve ser fosforilado para ativação da AMPK, e duas subunidades reguladoras (g e b) (Zaha e Young, 2012). A atividade da AMPK é parcialmente ativada por um aumento na relação AMP/ATP em estados de baixa energia. Durante a isquemia miocárdica, a atividade da AMPK no miocárdio é ativada como uma resposta adaptativa ao estresse dos cardiomiócitos, levando a uma série de alterações nas vias metabólicas. A ativação da AMPK aumenta a captação celular de glicose mediando o transporte do transportador de glicose 4 (GLUT4) do citosol para a membrana do sarcolema na isquemia em um estágio adaptativo inicial (Russell et al., 2004; Qi e Young, 2015), e promove glicólise através da fosforilação da fosfofrutoquinase 2 (PFK2) (Marsin et al., 2000). A AMPK pode inibir a atividade da glicogênio sintase (GS), que promove indiretamente a utilização do glicogênio (Qi e Young, 2015). Além disso, a AMPK também desempenha um papel crítico na modulação do metabolismo lipídico. A AMPK ativada facilita a captação miocárdica de ácidos graxos, promovendo a translocação do transportador de ácidos graxos CD36 (Luiken et al., 2003). Enquanto isso, a ativação da AMPK resulta ainda em uma diminuição dos níveis de malonil-CoA por meio da inativação do ACC, que efetivamente promove a oxidação dos ácidos graxos ao aliviar a supressão da CPT-1 (Dyck e Lopaschuk, 2006) (Figura 1). Enquanto isso, o processo de biogênese mitocondrial mantém um equilíbrio dinâmico, que sofre constante fusão e fissão. Sabe-se que a proteína 1 relacionada à dinamina (Drp1) e a Fissão 1 (Fis1) promovem a fissão mitocondrial. As mitofusinas 1 e 2 (MFN1 e MFN2) medeiam principalmente

fusão da membrana, enquanto Opa1 é o principal responsável pela fusão da membrana interna. O desequilíbrio da dinâmica mitocondrial leva a defeitos na morfologia mitocondrial e à disfunção mitocondrial durante contextos isquêmicos. A ativação de AMPK induzida por hipóxia pode promover a fissão mitocondrial através da fosforilação do fator de fissão mitocondrial (MFF), que é considerado um receptor de membrana externa mitocondrial para Drp1, uma enzima essencial para fornecer uma força motriz na fissão mitocondrial (Garcia e Shaw, 2017 ). Além disso, a autofagia é regulada pela ativação da AMPK, que restaura a função miocárdica prejudicada através do alvo mecanístico da rapamicina (mTOR) (Wu et al., 2020a).

O coativador do receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPARg) (PGC-1a) é um mediador bem caracterizado da biogênese mitocondrial e respiratória, e sua atividade também pode ser modulada pela fosforilação da AMPK (Gundewar et al., 2009) ( Figura 2). Além da fosforilação da AMPK, a atividade- 1a da PGC é rigidamente controlada pela desacetilação da desacetilase sirtuína-1 dependente de NAD+ -(SIRT1), que promove a biogênese mitocondrial (Fernandez-Marcos e Auwerx, 2011; Zaha e Young, 2012; Como cofator, sabe-se que o PGC-1a controla a expressão de múltiplos receptores nucleares e fatores de transcrição, regulando assim todo o fenótipo metabólico dos cardiomiócitos. PGC-1a modula a biogênese mitocondrial e a fosforilação oxidativa ativando diretamente os fatores respiratórios nucleares (NRF1 e NRF2) e o fator de transcrição do receptor alfa relacionado ao estrogênio (ERRa). O NRF1 ativa a síntese a jusante do fator de transcrição mitocondrial A (mtTFA), que regula a replicação, transcrição e manutenção do mtDNA (Kang e Hamasaki, 2005; Rowe et al., 2010). Como principal parceiro transcricional do PGC-1a, o ERRa pode induzir um aumento na expressão de NRF2, modulando o ciclo e a diferenciação dos cardiomiócitos e a biogênese mitocondrial (Ham e Raju, 2016). O PGC-1a também coativa o PPARa, que está envolvido no metabolismo dos ácidos graxos nos cardiomiócitos (Finck, 2007; Lehman et al., 2000). Além disso, a ativação do PGC-1a melhora a respiração mitocondrial, aumentando a expressão do citocromo c, das subunidades II e IV da citocromo c oxidase (COX II e IV) e da ATP sintase (Choi et al., 2008; Espinoza et al. , 2010).

EFEITOS MODULATÓRIOS DE MEDICAMENTOS HERBAL CHINESES NO METABOLISMO ENERGÉTICO EM IHD

O metabolismo energético cardíaco é altamente flexível no que diz respeito aos substratos energéticos, com um equilíbrio dinâmico que é modificado pelo envelhecimento, bem como pelos contextos fisiológicos e patológicos (Huss e Kelly, 2005; Arumugam et al., 2016). O aumento da beta-oxidação dos ácidos graxos com o envelhecimento é acompanhado por uma diminuição progressiva do metabolismo glicolítico. O coração fetal utiliza a oxidação da glicose como principal fonte de energia, enquanto o miocárdio adulto é consideravelmente mais dependente do metabolismo dos ácidos graxos. Curiosamente, durante condições isquêmicas, o perfil metabólico cardíaco apresenta semelhanças significativas com o do feto. Considera-se que este fenômeno reverte para a “fase fetal” (Tuomainen e Tavi, 2017). Além das mudanças na utilização do substrato cardíaco, as alterações ultraestruturais e funcionais mitocondriais desempenham um papel crucial nos mecanismos da DIC. As mitocôndrias cardíacas, como potências dos cardiomiócitos, envolvem uma série complexa de processos de fosforilação oxidativa. Eles não são apenas uma fonte primária de síntese de ATP e produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) em miócitos cardíacos, mas também desempenham um papel crítico no processo de apoptose. A hipóxia/isquemia miocárdica inibe uma série de processos de fosforilação oxidativa mitocondrial e desvia o piruvato para lactato, levando à acidificação celular. O cardiomiócito isquêmico mostra uma capacidade marcadamente reduzida de sintetizar ATP, uma produção mitocondrial significativamente aumentada de ROS, influxo de cálcio e até mesmo sobrecarga de Ca2+ levando à transição de permeabilidade da membrana mitocondrial, perda do potencial de membrana mitocondrial (MMP) e mitocondrial inchaço com liberação de citocromo c. Esses fenômenos causam ainda ativação do apoptossomo e apoptose mediada por caspases (Ham e Raju, 2016). Na reperfusão, ocorre uma série de desarranjos mitocondriais, incluindo o rápido restabelecimento da fosforilação oxidativa, inibição da atividade da cadeia respiratória, acúmulo de EROs mitocondriais, sobrecarga de Ca2+, abertura do poro de transição de permeabilidade da membrana mitocondrial (mPTP), dependente de mitocôndrias apoptose e até morte celular (Ham e Raju, 2016; Wu et al., 2020a).

CISTANCHE TUBULOSA NATURAL PARA MELHORAR A IMUNIDADE PHGS75% ECH 30% ACT 12%

As terapias modernas, como os IECA e os betabloqueadores, têm efeitos indiretos no metabolismo cardíaco além dos seus efeitos clássicos, mas não influenciam diretamente o metabolismo energético cardíaco (Neubauer, 2007). Evidências crescentes sugerem que a modulação do metabolismo cardíaco pode ser uma abordagem terapêutica promissora em pacientes com DIC (Noordali et al., 2018; Doehner et al., 2014; Heggermont et al., 2016). Moduladores metabólicos conhecidos, como trimetazidina, L-carnitina e coenzima Q10, são atualmente usados ​​em ensaios clínicos. Os mecanismos metabólicos desses moduladores envolvem principalmente a inibição da oxidação de ácidos graxos, estimulação da oxidação da glicose e proteção da função mitocondrial (Suner e Cetin, 2016; Di Napoli et al., 2007; Xue et al., 2007; Fotino et al., 2007; Xue et al., 2007; Fotino et al. ., 2013). Na MTC, os medicamentos fitoterápicos chineses são amplamente utilizados no tratamento de doenças cardiovasculares em clínicas. Os CHMs têm suas vantagens devido às propriedades farmacológicas de multicomponentes, múltiplos alvos e múltiplas vias. Um número crescente de estudos mostrou que os CHMs com reposição de Qi ou Yang e ativação do sangue ou resolução da estase sanguínea podem regular o metabolismo energético cardíaco na DIC (Wong e Ko, 2013; Chen et al., 2015; Zhang et al., 2013; Li et al., 2018a).

Neste artigo, resumimos principalmente os efeitos metabólicos e os mecanismos subjacentes dos medicamentos fitoterápicos chineses, o principal componente bioativo dos CHMs, e das fórmulas fitoterápicas chinesas na DIC, respectivamente (Tabelas 1 e 2). Em particular, o modelo de infarto agudo do miocárdio é geralmente induzido pela ligadura da artéria coronária descendente anterior esquerda (LAD), que é o modelo animal cirúrgico mais utilizado. O modelo de infarto do miocárdio induzido por isoproterenol (Iso) é um modelo de IM não cirúrgico bem desenvolvido (Kumar et al., 2016). Portanto, os principais critérios de inclusão incluíram o modelo de IM incluído com Iso, o modelo de IM induzido por ligação da artéria coronária LAD e o modelo de lesão de isquemia e reperfusão miocárdica (I/R). Os principais critérios de exclusão incluíram treinamento físico, análise metabolômica, modelo de IC induzido por angiotensina II, modelo de IC induzido por ligadura de aorta abdominal, isquemia miocárdica induzida por cloreto de cobalto e lesão miocárdica induzida por doxorrubicina.

Efeitos metabólicos e mecanismos de ervas e principais componentes bioativos

Revigorante e reabastecedor de Qi

Astragalus mongholicus Bunge (Astragali Radix)

Astragalus mongholicus Bunge (Astragalus membranaceus, AM), também conhecido como Huang-qi na China, é considerado um dos principais medicamentos repositores de Qi. Classificada como erva de primeira qualidade no "Shen Nong Ben Cao Jing", a Astragalus mongholicus Bunge é amplamente utilizada para o tratamento de doenças cardiovasculares (Ma et al., 2013). Estudos recentes centraram-se nos seus efeitos cardioprotetores, especialmente aqueles relacionados com a melhoria do metabolismo energético. O extrato de Astragali Radix (ARE) exerce um efeito cardioprotetor contra o infarto do miocárdio induzido pela ligação LAD, retificando os níveis de AGL, ácido pirúvico (PA) e ácido láctico (LA) no soro e no tecido miocárdico, produzindo assim mais energia (Jin et al ., 2014). Os astragalósidos são extraídos aproximadamente do Astragali Radix. Os astragalósidos (5 mg/kg/dia, ip) mostraram efeitos protetores ao reequilibrar a homeostase intracelular do Ca2+ e regular o metabolismo energético na lesão isquêmica miocárdica induzida por Iso. No entanto, o mecanismo dos Astragalósidos ainda não foi relatado (Chen et al., 2006). Foi relatado que o astragalosídeo IV (AS-IV), um importante componente bioativo dos astragalósidos, melhora a disfunção cardíaca e modula o metabolismo energético no modelo de rato com IM. O mecanismo metabólico pode ser mediado através da promoção da expressão da subunidade delta do Complexo V e da ATP sintase (ATP5D) (Cui et al., 2018). Outro estudo identificou os papéis metabólicos da ASIV na isquemia miocárdica e na lesão de isquemia/reperfusão. AS-IV também melhorou a expressão de ATP5D e Complexo V (Tu et al., 2013). Estes resultados indicam que o AS-IV pode regular o metabolismo energético através da respiração mitocondrial. Além disso, o AS-IV pode modular a biossíntese de energia. Zhang et al. (2015) descobriram que AS-IV melhorou a hemodinâmica cardíaca, a energia mediada

biossíntese e regulação positiva de ATP5D e PGC-1uma expressão na lesão cardíaca induzida por Iso. Em miócitos ventriculares de ratos neonatais (NRVMs), o mecanismo cardioprotetor de AS-IV pode ser mediado pela regulação da sinalização do fator nuclear NF-kB/PGC-1a (Zhang et al., 2015). A glicogênio sintase quinase-3b (GSK-3b), uma proteína quinase serina/treonina, interage com proteínas mitocondriais como PI3K-Akt, PGC-1a e subunidades de mPTP, que desempenha um papel essencial no relacionamento com a biogênese mitocondrial, a permeabilidade mitocondrial e o metabolismo do glicogênio (Yang et al., 2017a). A formononetina é o principal composto isoflavonóide do Radix Astragali. A formononetina melhorou a fosforilação de GSK-3b e Akt em células H9c2 durante a privação de oxigênio-glicose (OGD) e reoxigenação, reduzindo assim a atividade da GSK-3b em direção à abertura do mPTP (Cheng et al., 2016). Kaempferol, um flavonóide natural, existe em Astragalus mongholicus Bunge e Panax ginseng CAMey. Kaempferol mostrou efeitos cardioprotetores através da via mitocondrial contra lesão de isquemia/reperfusão em NRVMs. Os mecanismos cardioprotetores podem ser mediados pela SIRT1 (Guo et al., 2015). Os polissacarídeos do astrágalo (AP) poderiammelhorar a biossíntese de energia cardíaca e prevenir lesão isquêmica cardíaca induzida por Isoregulando o fator de necrose tumoral TNF-a/PGC-1uma biossíntese de energia mediada por sinalização, tanto in vivo quanto in vitro. Entre eles, ATP5D, PGC-1a e piruvato desidrogenase quinase isoforma 4 (PDK4) aumentaram, o que significa que a PA pode estar relacionada ao metabolismo energético (Luan et al., 2015).

Panax ginseng CAMey. (RG)

Panax ginseng CAMey.(Radix ginseng), também conhecido como Ren Shen, é bem conhecido por seu efeito de "reabastecimento de Qi" na MTC e é listado como uma erva de primeira qualidade em "Shen Nong Ben Cao Jing". Na última década, os ingredientes ativos representativos do Radix ginseng (incluindo Ginsenoside Rb1, Ginsenoside Rd, Ginsenoside Rg1, Ginsenoside Rg5, Panax ginsengPolissacarídeo, e ginsenosídeos totais) demonstraram exercer efeitos significativos no metabolismo energético. Foi demonstrado que o ginsenoside Rb1 (Rb1), um importante ingrediente eficaz do Panax ginseng, modula o metabolismo energético na lesão de isquemia e reperfusão miocárdica, hipertrofia e até mesmo na IC (Zheng et al., 2017). Em modelos de infarto do miocárdio em ratos, o Rb1 poderia aumentar a expressão do ATP5D mitocondrial e do complexo V (Cui et al., 2018). Na lesão de isquemia/reperfusão, o Rb1 reduziu o tamanho do infarto, inibiu a abertura do mPTP, restaurou a MMP e regulou positivamente a expressão de p-AKT e p-GSK-3b. Estes resultados indicam que os efeitos protetores do Rb1 contra a lesão miocárdica induzida por I/R podem estar associados à proteção da função mitocondrial (Li et al., 2016b). Da mesma forma, o Rb1 poderia proteger os miócitos cardíacos e modular o metabolismo energético contra a lesão miocárdica induzida por I/R através da via de sinalização RhoA (Cui et al., 2017). Ginsenoside Rd (Rd) é outro extrato biologicamente ativo de Panax ginseng CAMey. Wang et al. (2013) descobriram que Rd exerceu efeitos cardioprotetores ao estabilizar a MMP e atenuar a liberação de citocromo c mitocondrial na lesão de isquemia/reperfusão miocárdica. Como principal composto do Radix ginseng, o Ginsenoside Rg1 (Rg1) modulou o metabolismo energético na lesão de isquemia/reperfusão, aumentando o conteúdo de ATP e a atividade dos complexos da cadeia respiratória mitocondrial, o que pode estar parcialmente relacionado à sua ligação ao RhoA e consequente inibição do RhoA. /via ROCK (Li et al., 2018b). In vitro, o tratamento com Rg1 (12,5 mM) exerceu um efeito cardioprotetor ao regular a dinâmica mitocondrial e foi alcançado pela moderação da desregulação da glutamato desidrogenase (GDH) e do MFN2. No entanto, Rg1 não teve efeitos significativos em MFN1, OPA1 e Drp1 (Dong et al., 2016). A hexoquinase II mitocondrial (HK-II), como molécula chave na glicólise, pode manter a integridade mitocondrial e prevenir a morte mitocondrial (Roberts e Miyamoto, 2015). O ginsenoside Rg5 (Rg5) melhorou a lesão isquêmica do miocárdio induzida por iso, inibindo a oxidação de ácidos graxos e regulando o desequilíbrio da dinâmica mitocondrial. O Rg5 pode melhorar a disfunção mitocondrial regulando a ligação mitocondrial de HKII e reduzindo o recrutamento de Drp1 para mitocôndrias através da ativação de Akt (Yang et al., 2017c). O polissacarídeo Panax ginseng (PGP) teve efeitos cardioprotetores e protegeu a função mitocondrial na lesão de I/R miocárdica. In vitro, a PGP reduziu a liberação de citocromo c mitocondrial, manteve a MMP e restaurou a respiração mitocondrial (Zuo et al., 2018). Foi relatado que os ginsenosídeos totais (TGS) do RG melhoram o metabolismo energético, aumentando o metabolismo da glicose e ativando a expressão proteica relacionada ao ciclo do TCA no miocárdio isquêmico de ratos (Wang et al., 2012).

Rhodiola rosea L. (RR) Rhodiola rosea L., uma planta bem conhecida no Tibete, demonstrou tratar uma ampla gama de condições cardiovasculares, incluindo DIC, arritmia e angina de peito (Yu et al., 2014; Liu et al., 2016). Salidroside (SAL) é o principal componente extraído e purificado da Rhodiola. Chang et al. (2016) relataram que o SAL teve efeitos cardioprotetores ao regular o metabolismo energético na lesão miocárdica induzida por oclusão da artéria coronária. SAL melhorou o conteúdo de ATP e glicogênio por meio do eixo AMPK/PGC-1a e das vias de sinalização AMPK/NFkB (Chang XY et al., 2016).

Ganoderma Lucidum (GL)

Ganoderma lucidum (cogumelo Reishi), popularmente conhecido como Lingzhi nos países asiáticos, possui efeitos antioxidantes e cardioprotetores. O extrato de Ganoderma lucidum melhorou a lesão isquêmica do miocárdio, melhorando a disfunção mitocondrial em ratos com infarto do miocárdio induzido. O mecanismo pode estar relacionado às atividades das enzimas do ciclo do TCA e dos complexos da cadeia respiratória mitocondrial, como os complexos I, II, III e IV (Sudheesh et al., 2013). O polissacarídeo Ganoderma atrium (PSG-1) é considerado o principal ingrediente bioativo do Ganoderma Lucidum. Li et al. (2010) relataram que a PSG-1 protegeu cardiomiócitos por vias mitocondriais na lesão de NRVM induzida por hipóxia/reoxigenação. PSG-1 reduziu a liberação de citocromo c das mitocôndrias para o citosol e aumentou os níveis de MMP (Li et al., 2010).

Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino (GPM)

Como um dos medicamentos de reposição de Qi, Gynostemma pentaphyllum (Thunb.) Makino exerce efeitos anti-hipertensivos, anti-hiperlipidemia, anti-inflamatórios e anti-envelhecimento (Zhang et al., 2018a). Os gipenósidos (GP) são as principais saponinas de Gynostemma pentaphyllum, que possuem efeitos cardioprotetores em ratos com infarto do miocárdio. Yu et al. (2016) descobriram que a GP reduziu significativamente o tamanho do infarto do miocárdio e protegeu a função mitocondrial na lesão de isquemia-reperfusão miocárdica. A GP melhorou os níveis de ATP, regulou as atividades enzimáticas da cadeia respiratória mitocondrial e manteve a integridade da membrana mitocondrial (Yu et al., 2016).

CISTANCHE TUBULOSA NATURAL PARA TRATAMENTO DE DOENÇAS CARDIOVASCULARES PHGS75% ECH 30% ACT 12%