Duração da imunidade natural do coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave e proteção contra a variante delta: um estudo retrospectivo de coorte

Fundo.

A infecção pelo coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2) é altamente protetora contra reinfecção e doença sintomática. No entanto, a eficácia contra a variante Delta e a duração da imunidade natural permanecem desconhecidas.

A pesquisa mostrou que a resposta do sistema imunológico pode ajudar o corpo a desenvolver imunidade a certos patógenos, permitindo-lhes responder de forma mais rápida e eficaz à reinfecção com vírus, bactérias ou outros patógenos. Isso ocorre porque o sistema imunológico pode reduzir significativamente a gravidade da reinfecção, reconhecendo patógenos previamente infectados e produzindo elementos imunológicos, como anticorpos.

No entanto, embora a resposta do sistema imunológico possa ajudar o corpo a desenvolver imunidade a certos patógenos, essa imunidade nem sempre é totalmente eficaz. Alguns patógenos podem sofrer mutações rapidamente e gerar novas cepas em um curto período, o que pode impedir o reconhecimento pelo sistema imunológico e torná-los mais difíceis de lidar. Além disso, o estado do sistema imunológico em termos de idade, saúde, nutrição e estilo de vida também pode afetar sua resposta à reinfecção por patógenos. Percebe-se que precisamos melhorar nossa imunidade para resistir aos vírus. Cistanche pode melhorar significativamente a imunidade. A cinza de carne contém uma variedade de componentes biologicamente ativos, como polissacarídeos, dois cogumelos, Huang Li, etc. Estimula várias células do sistema imunológico e aumenta sua atividade imunológica.

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Métodos.

This retrospective cohort study included 325  157 patients tested for SARS-CoV-2 via polymerase chain reaction (PCR) from 9 March 2020 to 31 December 2020 (Delta variant analysis) and 152 656 patients tested from 9 March 2020 to 30 August 2020 (long-term effectiveness analysis) with subsequent testing through 9 September 2021. The primary outcome was reinfection, defined as a positive PCR test >90 dias após o teste inicial positivo.

Resultados.

Among 325 157 patients tested before 31 December 2020, 50 327 (15.5%) tested positive. After 1 July 2021 (Delta dominant period), 40 (0.08%) initially positive, and 1494 (0.5%) initially negative patients tested positive. Protection of prior infection against reinfection with Delta was 85.4% (95% confidence interval [CI], 80.0–89.3). For the long-term effectiveness analysis, among 152 656 patients tested before 30 August 2020, 11 186 (7.3%) tested positive. After at least 90 days, 81 (0.7%) initially positive and 7167 (5.1%) initially negative patients tested positive. Overall protection of previous infection was 85.7% (95% CI, 82.2–88.5) and lasted up to 13 months. Patients aged >65 anos tiveram proteção um pouco menor.

Conclusões.

A infecção por SARS-CoV-2 é altamente protetora contra a reinfecção por Delta. A imunidade da doença anterior dura pelo menos 13 meses. Os países que enfrentam escassez de vacinas devem considerar adiar a vacinação de pacientes previamente infectados para aumentar o acesso.

Palavras-chave.

COVID-19; Delta; imunidade natural; eficácia protetora; reinfecção.

Quase 2 anos após a identificação do coronavírus 2 da síndrome respiratória aguda grave (SARS-CoV-2), a pandemia da doença de coronavírus 2019 (COVID-19) continua sendo um grande desafio de saúde global devido ao surgimento da SARS- CoV-2 variantes que foram associadas ao aumento da transmissibilidade e potencial escape imune. Nos Estados Unidos, essas variantes preocupantes incluíram B.1.1.7 (Alpha), B.1.351 (Beta), B.1.1.28.1 (Gamma) e B.1.617.2 (Delta) [1, 2] . A variante Delta, detectada pela primeira vez na Índia em dezembro de 2020, tornou-se a variante predominante nos Estados Unidos, Reino Unido e vários outros países [1]. Em 24 de julho de 2021, a variante Delta representava 93,7% dos vírus sequenciados circulando nos Estados Unidos [1]. Caracterizada por múltiplas mutações de proteínas spike, a variante Delta parece levar a cargas virais mais altas e aumento da transmissão [3, 4].

Estudos anteriores demonstraram que a infecção por SARS-CoV-2 é altamente protetora contra reinfecção e doença sintomática [5–9]. Estudos do Reino Unido [7, 8], Estados Unidos [5] e Dinamarca [6] descrevem aproximadamente 85% de redução no risco de reinfecção por 5 a 7 meses. A duração da imunidade além desse período é desconhecida, mas descobertas recentes sugerem que as respostas imunológicas induzidas pela vacina (por exemplo, anticorpos neutralizantes) diminuem após 6 meses [10-13].

Além disso, a proteção oferecida pela infecção anterior por COVID-19 contra a reinfecção com variantes preocupantes não é bem compreendida. In vitro, os ensaios de neutralização mostraram que a variante Delta reduziu a sensibilidade aos anticorpos presentes no soro de indivíduos que se recuperaram do COVID-19, bem como no soro de indivíduos vacinados [2, 4]. Esses achados sugerem que a infecção natural pode não oferecer a mesma proteção contra a variante Delta. Compreender a eficácia da infecção anterior contra Delta é importante, pois pode informar estratégias de vacinação em países com restrições de vacinas e modelos de transmissão de SARS-CoV-2. Nosso objetivo neste estudo foi determinar se a infecção anterior protege contra a reinfecção com a variante Delta e estimar a duração da imunidade após a infecção por COVID-19.

MÉTODOS

Pacientes e Resultados

Individuals tested for COVID-19 via polymerase chain reaction (PCR) within the Cleveland Clinic Health System in Ohio and Florida between 9 March 2020 and 9 September 2021 were included. PCR testing was performed on symptomatic patients, hospitalized for any reason, required preprocedural screening, or sought international travel clearance. We conducted 2 analyses following natural infection: one to assess effectiveness against the Delta variant and one to assess long-term effectiveness. For the Delta analysis, the initial status was based on tests performed before 31 December 2020. For the long-term effectiveness analysis, the initial infection status was based on tests performed before 30 August 2020. Patients with at least 1 positive test during these periods were considered initially positive. The primary outcome was a positive PCR retest. According to the Centers for Disease Control and Prevention criteria, reinfection is defined as occurring >90 days after initial testing [14]. Therefore, for initially positive patients, any positive test >90 dias após a infecção inicial foi definida como reinfecção. Para evitar viés, foram excluídos os pacientes inicialmente negativos que testaram positivo novamente dentro de 90 dias após o teste inicial.

Análises de dados

Para a análise da variante Delta, selecionamos pacientes com teste de PCR positivo ou negativo antes de 31 de dezembro de 2020 (Figura 1). Para cada grupo, determinamos as taxas de reteste e reteste de positividade especificamente durante o período de predominância Delta, ou seja, de 1º de julho de 2021 a 9 de setembro de 2021. para ventilação mecânica e óbito até 30 dias após o teste. Os pacientes que testaram positivo novamente entre 1º de janeiro de 2021 e 30 de junho de 2021 foram excluídos desta análise. Para cada grupo de pacientes, a taxa de infecção foi determinada dividindo-se o número de pacientes que testaram novamente positivo pelo número total de pacientes naquele grupo. A proteção oferecida pela infecção prévia contra infecções repetidas foi calculada como 1 menos a razão entre a taxa de infecção para os pacientes inicialmente positivos e a taxa de infecção para os pacientes inicialmente negativos. Os pacientes que não tiveram testes subsequentes foram considerados negativos. Para estimar a eficácia da infecção prévia contra infecção sintomática, repetimos a análise incluindo apenas infecções sintomáticas. Para a maioria dos exames, o médico solicitante registrava a presença de sintomas em um questionário. Inicialmente, os pacientes positivos com questionários ausentes foram revisados ​​para determinar os sintomas. Para pacientes inicialmente negativos que tinham questionários ausentes, imputamos os resultados por análise de gráfico de uma amostra aleatória de pacientes com questionários ausentes para determinar a proporção de pacientes com infecção sintomática e, em seguida, aplicamos essa proporção aos pacientes restantes com dados sintomáticos ausentes.

To assess whether protection offered by prior infection differs by age, we calculated a protective effect estimate separately for different age groups (0–17 years, 18–34 years, 35–50 years, 51–64 years, 65–79 years, and >80 anos). Para aumentar nosso poder de detectar uma diferença, comparamos as taxas em pacientes de 0 a 64 anos com aqueles com idade igual ou superior a 65 anos. Como muitos pacientes foram vacinados durante esse período e a vacinação pode modificar o risco de contrair Delta, também estimamos a proteção de infecção anterior restrita a pacientes que receberam 2 doses da vacina COVID-19 antes de 1º de julho 2021. Limitamos a análise de vacinação a pacientes que receberam 2 doses da vacina COVID-19 porque não conseguimos distinguir entre pacientes não vacinados e aqueles que não tinham dados de vacina. O tipo de vacina que os pacientes receberam era desconhecido.

Para a análise de eficácia de longo prazo, os pacientes com teste de PCR positivo ou negativo antes de 30 de agosto de 2020 foram acompanhados até 9 de setembro de 2021 para determinar as taxas de reteste e reteste de positividade durante esse período. Taxas de infecção e proteção oferecidas por infecção prévia foram calculadas para períodos distintos usando as equações descritas anteriormente. Estimativas de proteção também foram calculadas para diferentes faixas etárias. Todas as análises foram realizadas usando R v4.1.0 (R Core Team, Viena). O Conselho de Revisão Institucional da Cleveland Clinic aprovou este trabalho.

RESULTADOS

Durante o período do estudo, 878 830 testes de PCR foram coletados de 527  134 indivíduos (idade média, 48,8 ± 23,2 anos; 55,1 por cento do sexo feminino), com uma taxa de positividade geral de 10,3 por cento.

Análise Delta

Depois de excluir 781 pacientes que testaram positivo entre 1º de janeiro, 2{{3{42}}}}21 e 30 de junho de 2021, houve 471 499 testes realizados antes de 31 de dezembro de 2020 em {{8} } indivíduos. Destes, 50 327 (15,5%) indivíduos testaram positivo (Tabela 1). Após 1º de julho de 2021, 2.712 (5,4 por cento) dos pacientes inicialmente positivos foram retestados e 41 (1,5 por cento) desses pacientes retestados como positivos; 1 paciente teve resultados de teste negativos imediatamente subsequentes e, portanto, foi excluído devido a um teste falso-positivo presumido. Das 40 reinfecções, 28 (70%) foram sintomáticas; o restante teve uma indicação assintomática (por exemplo, triagem pré-procedimento, triagem pré-admissão para diagnóstico não relacionado a COVID). Dos 274 830 inicialmente, pacientes negativos, 19 157 (7,0 por cento) foram testados novamente após 1º de julho de 2021 e 1.494 (7,8 por cento) desses pacientes tiveram um novo teste positivo. Destes, 1.298 (86,9 por cento) eram sintomáticos. Os pacientes testados novamente que haviam sido infectados anteriormente eram ligeiramente mais propensos a apresentar sintomas no momento do novo teste do que aqueles não infectados anteriormente (57,1 por cento vs 54,0 por cento, P=0,008). A proteção geral de infecção prévia contra reinfecção durante o período de predominância Delta foi de 85,4% (intervalo de confiança de 95% [IC], 80,0–89,3). A proteção foi maior contra infecção sintomática (88,2%; 95% CI, 82,9–91,9) do que contra infecção assintomática (66,6%; 95% CI, 40,6–81,2).

Protection by age is shown in Table 2. There were relatively few patients aged >80 years, but the protective effect estimate for patients aged >80 anos foi maior, mas não estatisticamente diferente, dos pacientes de 65 a 79 anos; as 2 categorias são, portanto, relatadas juntas. Em comparação com pacientes com idade 0–64 anos, aqueles com idade igual ou superior a 65 anos tiveram uma taxa de proteção menor (75,1 por cento vs 87,9 por cento, P=.06). A proporção de pacientes que receberam 2 doses da vacina COVID-19 antes de 1º de julho de 2021 foi semelhante para pacientes previamente infectados e não infectados (25,4 por cento vs 26,6 por cento, P < 0,001). Entre os pacientes vacinados, a infecção anterior teve uma eficácia estimada de 86,8% (95% CI, 74,5–93,2) contra a reinfecção com Delta. A gravidade da doença em 30 dias foi semelhante entre aqueles que foram e não foram infectados anteriormente, incluindo taxas de hospitalização (14 de 40, 35,0 por cento vs 587 de 1494, 39,3 por cento; P=0,58), admissão para a UTI (3 de 14, 21,4 por cento vs 94 de 587, 16,0 por cento ; P=0,59), necessidade de ventilação mecânica (2 de 14, 14,3 por cento vs 38 de 587, 6,5 por cento ; P {{ 58}} 0,25) e morte (1 de 14, 7,1 por cento vs 25 de 587, 4,3 por cento; P=0,60).

Análise de eficácia a longo prazo

There were 199  406 tests performed before 30 August 2020 on 152  656 individuals. Of these, 11  186 (7.3%) tested positive (Table 3). After at least 90 days, 2187 (19.6%) of the initially positive patients were retested, and 84 (3.8%) of these patients retested positive; 3 patients had immediate subsequent negative test results and were thus excluded due to presumed false-positive tests. Of the 81 reinfections, 38 (46.9%) were symptomatic. Of the 141 470 initially, negative patients, 47 539 (33.6%) individuals were retested, and 7167 (15.1%) retested positive. Of these, 6030 (84.1%) were symptomatic. The estimated overall protection against reinfection was 85.7% (95% CI, 82.2–88.5). Again, protection was greater against symptomatic infection (92.0%; 95% CI, 89.1–94.2) than asymptomatic infection (52.2%; 95% CI, 35.3–64.7), particularly during the first 90–150 days when effectiveness against asymptomatic infection was negative. After the first 5 months, protection against reinfection exceeded 90% for up to 13 months from the initial infection. Protection by age is shown in Table 4. Again, there were very few cases among patients aged >80 anos, e seus resultados foram combinados com pacientes de 65 a 79 anos. Proteção entre os maiores ou iguais a 65 anos foi menor do que entre os maiores de idade<65 years (76.3% vs 88.9%, P < .001).

DISCUSSÃO

Conduzimos um grande estudo de coorte retrospectivo de pacientes testados para COVID{{0}} em 1 sistema de saúde para estimar a proteção de infecção anterior contra a variante Delta e avaliar a duração da imunidade conferida por SARS-CoV{{3 }} infecção. Descobrimos que os pacientes com infecção anterior eram menos propensos a serem retestados ou retestados positivos em comparação com indivíduos que inicialmente testaram negativo durante o mesmo período. A eficácia da infecção prévia contra a infecção sintomática com Delta foi de 88,2 por cento, o que foi semelhante à proteção contra a infecção sintomática durante todo o período do estudo (92,0 por cento).

Mesmo quando os casos assintomáticos foram incluídos, a proteção oferecida contra a reinfecção com Delta e durante todo o período do estudo foi de 85,4 por cento e 85,7 por cento, respectivamente. Após os primeiros 5 meses, a proteção contra a reinfecção excedeu 90% por até 13 meses após a infecção primária, sugerindo que a imunidade natural dura mais tempo do que o relatado anteriormente [5, 7, 8]. A eficácia contra infecções repetidas foi ligeiramente reduzida em pacientes com idade igual ou superior a 65 anos. Entre aqueles que foram infectados com a variante Delta, a gravidade da doença, medida por 30-taxas diárias de hospitalização e internação na UTI, parecia ser semelhante entre aqueles que tinham e não tinham sido infectados anteriormente. Assim, embora a infecção prévia pareça ser altamente protetora contra a infecção pela variante Delta, em contraste com a vacinação, ela não parece reduzir a gravidade da doença. Por fim, entre os pacientes totalmente vacinados contra a COVID-19, a infecção anterior por SARS-CoV-2 ofereceu uma proteção adicional de 87% contra a infecção pela variante Delta.

Vários grandes estudos de coorte do Reino Unido, Áustria e Qatar relataram estimativas semelhantes de proteção de curto prazo contra cepas não-Delta [5, 7, 8, 15, 16]. Dois estudos de profissionais de saúde no Reino Unido demonstraram que a imunidade contra infecções naturais dura pelo menos 5 a 6 meses [7, 8], e um estudo de 43 044 indivíduos positivos para anticorpos no Catar estimou uma eficácia de 95,2% de infecção que pode durar pelo menos 7 meses [15]. Nosso estudo contribui para isso avaliando a imunidade de longo prazo conferida pela infecção por SARS-CoV-2. Não encontramos evidências de diminuição da proteção por até 13 meses. Isso é consistente com estudos in vitro que demonstraram a persistência de anticorpos com atividade neutralizante por pelo menos 12 meses [17]. Curiosamente, descobrimos que a proteção contra a reinfecção, em particular a reinfecção assintomática, foi menor 3 a 5 meses após a infecção inicial, aumentando posteriormente. Esse achado contra-intuitivo pode ser explicado pela disseminação viral persistente, já que pacientes assintomáticos podem continuar eliminando o vírus por muitos meses após a infecção inicial [18]; isso nos levaria a subestimar a proteção durante esse período e em geral.

Enquanto estudos de neutralização in vitro mostraram que os anticorpos presentes no soro de indivíduos previamente infectados são menos potentes contra a variante Delta [2, 4], descobrimos que a infecção natural oferece altos níveis de proteção contra Delta. A infecção natural parece oferecer proteção mais sustentada contra Delta do que a imunidade mediada por vacina. Estudos recentes mostraram que a imunidade mediada por vacina diminui após 6 meses, com um rápido declínio na eficácia contra Delta após apenas 90 dias [10, 11, 13, 19]. Essa descoberta é apoiada por um grande estudo observacional em Israel que relatou que indivíduos virgens de SARS-CoV-2 que receberam 2 doses da vacina de mRNA da BioNTech/Pfizer tinham 6 a 13 vezes mais chances de se infectar com Delta do que pacientes que tiveram infecção anteriormente [20]. Da mesma forma, descobrimos que entre os pacientes vacinados, aqueles que não foram infectados anteriormente tinham quase 8 vezes mais chances de serem infectados posteriormente com Delta.

Nosso estudo tem várias limitações. O principal deles é que não tivemos acesso aos resultados dos testes fora do Cleveland Clinic Health System. No entanto, a menos que haja um diferencial em pacientes que procuram o teste na Cleveland Clinic com base em seu status de infecção anterior, nossos achados ainda devem ser válidos. Da mesma forma, alguns pacientes podem ter sido infectados, mas não procuraram o teste, especialmente se fossem assintomáticos ou levemente. Pacientes com infecções anteriores podem ser menos propensos a procurar o teste porque pensam que são imunes, o que resultaria em uma superestimação do efeito protetor da infecção anterior. Também é possível que pacientes com infecções anteriores tenham maior ou menor probabilidade de renunciar à vacinação ou se envolver em comportamentos de alto risco, sendo que ambos estariam associados ao risco de reinfecção além da imunidade. No entanto, quando analisamos nossos resultados estratificados por idade, pacientes de 18 a 34 anos não mostraram eficácia reduzida contra Delta, embora esses pacientes tenham maior probabilidade de se envolver em comportamento de risco [21] e menos probabilidade de serem vacinados [22].

Além disso, ao analisar nossos resultados entre os pacientes vacinados, os achados foram os mesmos. Além disso, como o sequenciamento não foi realizado rotineiramente em amostras clínicas durante nosso período de estudo, é possível que alguns testes positivos após 1º de julho de 2021 não representem infecção por Delta. No entanto, como o Delta representava 87% dos vírus sequenciados nos Estados Unidos em meados de julho de 2021, com esse percentual atingindo 96% em 31 de julho de 2021, a grande maioria das infecções por SARS-CoV-2 após 1º de julho pode presumir-se que tenha sido causada por Delta [1]. Também é possível que existam cepas Delta específicas que possam escapar da imunidade natural e às quais nossas estimativas de proteção não se aplicariam. Por último, não conseguimos avaliar o impacto das vacinações porque muitas ocorreram fora do nosso sistema de saúde; isso restringiu nossa capacidade de distinguir entre dados ausentes e doses zero de vacina. O tipo de vacina que os pacientes receberam também era desconhecido, então não pudemos distinguir entre os pacientes que receberam vacinas de dose única ou 2-dose. Portanto, limitamos nossa análise de vacinação aos pacientes que tiveram 2 entradas de datas confirmadas para suas vacinas COVID-19.

Nosso estudo tem várias implicações importantes. A maioria dos países de baixa e média renda enfrenta desafios significativos na obtenção de suprimentos adequados de vacinas contra a COVID-19 [23]. Com base em nossas descobertas, os países com escassez de vacinas devem considerar o adiamento da vacinação de indivíduos previamente infectados para priorizar a vacinação de indivíduos não imunes, começando com as populações mais vulneráveis ​​(por exemplo, pacientes idosos, pessoas com múltiplas comorbidades e profissionais de saúde da linha de frente). Nossas descobertas também podem ter implicações para o recente padrão temporário de emergência nos EUA, que exigiria que grandes empregadores aplicassem a vacinação obrigatória contra COVID-19, uma política segundo a qual todos os funcionários devem ser vacinados contra COVID-19 ou submetidos a testes semanais Teste de COVID-19 [24]. Pacientes que se recuperaram da infecção por COVID-19 notavelmente não estão isentos. Isso contrasta com as políticas de vários outros países que reconhecem a imunidade fornecida pela infecção anterior por COVID-19. Israel [25], a União Europeia [26] e o Reino Unido [27] fornecem alguma versão de um passe COVID, que permite o acesso a espaços públicos após a vacinação ou recuperação da COVID-19. Dado que a infecção anterior parece oferecer proteção sustentada contra a variante Delta, nosso estudo sugere que a imunidade natural deve ser considerada no padrão temporário de emergência dos EUA.

Nossas descobertas também sugerem que alguns países podem se aproximar da imunidade coletiva contra futuras variantes devido à proteção oferecida pela combinação de infecções anteriores por SARS-CoV-2 e vacinas contra COVID-19. Com um R0 de 6, a variante Delta exigiria um limite de imunidade de rebanho de pelo menos 85 por cento [28, 29]. Pesquisadores estimam que cerca de um terço da população dos EUA foi infectada com COVID-19 até o final de 2020, e 58,8% da população dos EUA foi totalmente vacinada contra COVID-19 em 15 de novembro 2021 [20, 30]. Dados os muitos casos adicionais de COVID-19 em 2021, os Estados Unidos podem estar se aproximando da imunidade coletiva [31]. No entanto, programas de vacinação em larga escala são críticos para o progresso contínuo. Uma análise filogenética recente de parentes evolutivamente próximos do coronavírus estimou que a reinfecção por SARS-CoV-2 ocorre em uma média de 16 meses após o pico da resposta de anticorpos, sugerindo que a imunidade não dura para sempre [32].

Embora nossas descobertas destaquem a eficácia da imunidade natural, a exposição intencional ao COVID-19 para obter essa imunidade não é recomendada. Estudos recentes do Canadá [33] e Cingapura [34] mostraram que a variante Delta foi associada a um risco aumentado de hospitalização, internação em UTI, necessidade de oxigênio e morte. Portanto, é preferível alcançar a imunidade por meio da vacinação. Ao contrário da imunidade natural, a vacinação reduz substancialmente o risco de desenvolver doenças graves [35], bem como possíveis complicações a longo prazo da infecção por COVID-19 [36].

Em resumo, descobrimos que a infecção anterior com SARSCoV-2 oferece forte proteção contra reinfecção com a variante Delta altamente transmissível. Também descobrimos que essa imunidade natural parece persistir por pelo menos 13 meses. Juntos, esses resultados apóiam os esforços de vacinação que priorizam pacientes sem histórico conhecido de infecção anterior e sugerem que a imunidade de rebanho pode estar ao alcance em breve.

Observação

Potenciais conflitos de interesse. SMG atuou no comitê de endpoint clínico para o estudo Abbott Heartmate 3 M3PAS. A MBR possui ações da Moderna. Todos os outros autores relatam nenhum conflito potencial. Todos os autores enviaram o Formulário ICMJE para Divulgação de Potenciais Conflitos de Interesse. Foram divulgados os conflitos que os editores consideram relevantes ao conteúdo do manuscrito.

Referências

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