Efeitos COVID-19 no Rim

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K. Amann1 et al

Resumo Além da doença pulmonar,lesão renal aguda(AKI) é uma das complicações de órgãos mais frequentes e mais graves na doença coronavírus grave 2019 (COVID-19). O vírus SARS-CoV-2 foi detectado em tecido renal. Pacientes com crônicarimdoenças (DRC) antes e em diálise e especificamente pacientes com transplante renal representam uma população particularmente vulnerável. O número crescente de pacientes infectados pelo COVID-19 com envolvimento renal levou a um interesse em evolução na análise de sua fisiopatologia, morfologia e modos de detecção de vírus norim. Enquanto isso, há amplos dados de várias autópsias erimestudos de biópsia que diferem no número de casos, bem como em sua qualidade. Enquanto a detecção deSARS-CoV-2O RNA no rim leva a resultados reprodutíveis, o uso de microscopia eletrônica para visualização do vírus é difícil e atualmente discutido criticamente devido a vários artefatos. A contribuição exata de efeitos indiretos ou diretos sobre orimno COVID-19 ainda não é conhecido e atualmente é o foco de pesquisas intensivas.

KeywordsAgudorimLesão· Infecções por coronavírus · Microscopia eletrônica · Armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs) · SARS-CoV-2

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Informações gerais sobre SARS-CoV-2 e COVID-19 Desde o início da pandemia COVID-19, o conhecimento sobre o curso, o envolvimento dos órgãos e a fisiopatologia da síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2) aumentou rapidamente. Na infecção pelo SARS-CoV-2, as proteínas de pico do vírus se ligam ao receptor de enzimas conversor de angiotensina 2 (ACE2) na superfície celular e são cortadas por proteases de membrana, permitindo que o vírus se funda com a célula hospedeira [1, 2]. SARS-CoV-2 se replica pela primeira vez na epitélia respiratória, e depois, a infecção endotelial pode ocorrer [3]. Uma discussão mais detalhada sobre sarscov-2 e envolvimento pulmonar pode ser encontrada em outros artigos sobre esta questão especial. Em casos graves, a doença pode ter quatro estágios:

1. Infecção viral e replicação,

2. Disseminação de vírus,

3. Grave inflamação sistêmica, e

4. Dano endotelial sistêmico, trombose e danos multiórgãos [4]

Além do trato respiratório e do sistema de coagulação [5, 6], outros órgãos e especialmente orimpode ser afetado [7]. Clinicamente, isso se manifesta principalmente na forma delesão renal aguda(AKI), a patogênese da qual se acredita ser multifatorial. As células renais podem ser diretamente infectadas através do receptor ACE2 (ACE2) [8], que é expresso em epitélio de túcula proximal, células epiteliais parietal, e em alguns casos podocytes, e provavelmente pode ser inibido por inibidores ace2 [9]. Alterações secundárias, por exemplo, em distúrbios de coagulação e isquemia, também são possíveis. Alguns desses aspectos serão discutidos com mais detalhes abaixo.

Sintomas renais em pacientes COVID-19 hospitalizados Sintomas renais, especialmente AKI como o sintoma clínico mais comum derimenvolvimento, são relatados na natureza do litro com uma extensão variável [10]. Richardson et al. [11] encontraram AKI em mais de 20% dos pacientes tratados em um hospital de Nova York (n= 5700), dos quais 3,2% necessitam de terapia de reposição renal. Um estudo de Wuhan [12] relatou que cerca de 20% dos pacientes de terapia intensiva COVID-19 com AKI tornaram-se pacientes de diálise. Em outro estudo chinês [13] de 701 pacientes, 43,9% dos pacientes hospitalizados COVID- 19 pacientes relataram ter proteinúria, 26,7% com hematúria e 13,1% para ter uma taxa de filtragem glomerular (RSG) de< 60ml/min/1.73m2.="" subsequently,="" 5%="" of="" these="" patients="" developed="" aki.="" covid-19="" patients="" who="" develop="" aki="" have="" a="" significantly="" worse="" outcome="" with="" a="" higher="" risk="" of="">

Sintomatologia renal COVID-19 em pacientes com doença renal crônica e transplante renal

Crônica pré-existenterima doença (DRC) parece estar associada a um risco aumentado de infecção e mortalidade mais graves do COVID-19 [13, 14]. A partir do Registro austríaco de Diálise e Transplante renal, sabe-se que entre meados de março e início de abril de 2020 o número de pacientes COVID positivos neste registro aumentou drasticamente, depois permaneceu em um patamar alto e recentemente aumentou novamente. Os pacientes renais infectados pelo SARS-CoV-2 apresentaram alta mortalidade geral: 27,9% dos pacientes infectados de diálise e 6% dosrimpacientes transplantados morreram de ou com infecção COVID 19 de acordo com este registro. Do total de 18 óbitos, 14 (77,7%) foram considerados resultado direto da infecção pelo SARS-CoV-2. Esses achados também são confirmados pelos dados do registro EDTA [14, p. 1540-1548], em que, particularmente, destaca-se a mortalidade muito alta de 44,3% devido ao COVID-19 no grupo de pacientes transplantados com rim ≥ 75 anos. Isso representa um aumento de 1,28 vezes na mortalidade em comparação com uma coorte de diálise combinada, tornando os pacientes de transplante renal uma população particularmente vulnerável, presumivelmente devido à doença renal subjacente e múltiplas comorbidades. No entanto, além do aumento da mortalidade, a infecção pelo COVID-19 em pacientes com transplante renal também parece ter outros efeitos funcionais, como ilustrado por inúmeros relatos de casos que já foram publicados [15, 16].

Alterações nos rins morfológicos e fisiopatologia de danos renais no COVID-19

Alterações específicas ou lesões morfológicas pathognomônicas como em outras doenças virais, por exemplo, edema intersticuário difuso e extravasações de eritrócitos intersticiciais na área de junção córtex-medula na nefropatia hantavírus, ou corpos característicos de inclusão de vírus nuclear como em infecção por polioma e citomegalovírus, não estão presentes ou não foram descritos até agora na infecção pelo SARS-CoV-2 [17]. Nos estudos publicados até o momento, bem como em nossas observações, danos epiteliais agudos de túbulos de diferentes graus com túbulos dilatados, células epiteliais achatadas ou vazias, e material espessado no lúmen túbulo são as características histológicas dominantes. Su et al. [18] examinaram tecido renal de 26 pacientes COVID-19, dos quais 9 tinham evidência clínica de danos renais. Os danos agudos dos túbulos proximais com aumento da vacuolização até a necrose e agregados de eritrócitos nos capilares glomerulares e peritubulares foram os principais achados na microscopia leve, pelo qual alguns casos também apresentaram cilindros pigmentados. No estudo da autópsia de Menter et al. [19], os rins de 18 pacientes falecidos covid-19 foram analisados e danos agudos do túbulo com clareiras dilatadas, epitélio achatado e edema interstício também foram descritos como os achados mais frequentes. Os pacientes com árvores também apresentaram pequenos trombos de fibrina nos capilares glomerulares, consistentes com a coagulação intravascular disseminada (DIC), como também descrito no contexto do envolvimento pulmonar no COVID-19. Alterações vasculares inflflamatórias ou nefrite intersticiais não foram observadas em nenhum dos estudos, mas isso não exclui o envolvimento fisiopatológico de processos inflamatórios, como aumento da citocina ou ativação complementar. No entanto, esses fatores são difíceis de demonstrar especificamente no tecido.

Recentemente, vários artigos apareceram em revistas nefrológicas internacionais que lidam com autópsia erimachados de biópsia em pacientes soropositivos SARS-CoV-2 [20-22]. Também nesses estudos, foram encontrados danos epiteliais de túbulos agudos, mas partículas características do vírus não foram vistas na maioria dos estudos, sugerindo uma causa indireta de AKI. Em um estudo publicado recentemente, Werion e colegas [23] examinaram 49 pacientes hospitalizados e encontraram uma disfunção específica dos túbulos proximais em um subgrupo, sem qualquer doença anterior conhecida. Estruturalmente, foram encontrados danos nos túbulos com perda da borda da escova, necrose túbula aguda, detritos intratubulares e expressão reduzida da megalina receptora de endocitose na borda da escova. A microscopia eletrônica revelou partículas semelhantes a vírus em vacuoles ou cisternas do regulo endoplasmático (ER).

A discussão sobre paradigmas atuais da fisiopatologia e tratamento da AKI no COVID-19 foi publicada por Ronco e Reis [24]. Além do ataque viral direto do localrimcélulas através do receptor ACE2, vários fatores indiretos desempenham um papel, que está associado com danos renais secundários. Por exemplo, o envolvimento pulmonar muito frequente no COVID-19 pode levar a uma redução da saturação de oxigênio do sangue e, portanto, a danos isquêmicos, especialmente dos túbulos proximais muito dependentes de energia. Além disso, pode-se supor uma ativação induzida pelo vírus do sistema complementar, o que, sisticamente ou localmente, no rim leva à inflamção e danos celulares através da liberação de mediadores como citocinas [25]. Tal ativação complementar também poderia aumentar os danos a outros órgãos e promover a hipercoagulopatia, que pode levar à fibrina arterial thrombi e à coagulação intravascular disseminada (DIC), resultando em redução da perfusão renal (. Fig. 1b). Trombos arterials em vasos pulmonares levam ao aumento da resistência pulmonar e à tensão cardíaca direita, o que, por sua vez, promove aki no sangue hipo-oxigenado. Além disso, um papel fisiopatológico das chamadas armadilhas extracelulares de neutrófilo (NET) para a perturbação da microcirculação em cursos graves de COVID-19 também foi descrito no rim [26]. Os pacientes DO COVID-19 mostram ativação e desgranulação dos granulócitos neutrófilos no sangue e uma formação aumentada de NETs, que por sua vez podem ocluir completamente ou parcialmente os vasos sanguíneos e levar a danos teciduais. Recentemente, tais alterações também foram demonstradas nos rins de pacientes falecidos covid-19 [26]. Outro artigo recente de Schulte-Schrepping et al. [27] da Iniciativa Alemã COVID-19 OMICS (DeCOI) também aponta para um importante papel fisiofisiológico de granulócitos neutrófilos disfuncionais ou uma resposta imune disregulada na infecção pelo COVID-19, o que também pode explicar por que pacientes com comorbidades como diabetes mellitus e competência imunológica prejudicada aumentaram o risco de mortalidade.

Além disso, é relatada uma possível associação entre a doença glomerular proteinúria e a infecção pelo SARS-CoV-2, bem como uma possível associação com o genótipo APOL1 renal de alto risco [28]. Esses e outros achados também são resumidos em artigo de revisão [29, 30].

Diagnóstico de patógeno SARS-CoV-2 em tecido renal fixo

SARS-CoV-2 RNA pode ser detectado emrimtecido e parece ser atualmente o método de detecção de vírus mais sensível e específico. Por um lado, o método baseado em PCR pode ser usado. Após o isolamento do RNA do tecido (fresco ou formado-fixo e incorporado parafina), sequências específicas de RNA de SARS-CoV-2 são detectadas em uma reação PCR semelhante a um teste de difamação. Este método é particularmente adequado para alta produtividade e confirmação de infecção. Por outro lado, o RNA viral pode ser detectado diretamente na seção tecidual por hibridização in situ (ISH). Para isso, são utilizadas sondas complementares, que se ligam especificamente ao RNA viral. Esta ligação pode ser visualizada usando os corantes fluorescentes (FISH) ou cromogênicos (CISH) [15, 16]. Este método é um pouco mais complexo, mas oferece uma análise específica das células da localização do vírus. Também é possível analisar outros genes (ou proteínas) em paralelo na mesma célula, por exemplo, o receptor do vírus ACE2, usando ISH duplo ou múltiplo (. Fig. 1a). Usando esses métodos, foi possível mostrar que o RNA SARS-CoV-2 não é encontrado apenas no pulmão, mas em menor grau também em vários outros órgãos, incluindo o rim. Um artigo publicado recentemente comparou os métodos de detecção de vírus no material de querosene e mostrou que a detecção de vírus in situ tanto no RNA quanto no nível de proteína é geralmente mais difícil no rim do que no pulmão [31]. No estudo da autópsia de Braun et al. [32], a detecção de RNA SARS-CoV-2 no rim foi bem sucedida em 60% (38/63) dos pacientes. Esse achado foi associado com maior idade, maior número de comorbidades e uma sobrevida reduzida do paciente.

O exame ultraestrutural por microscopia eletrônica (EM) para detecção de SARS-CoV-2vírus também deve ser mencionado.

Te EM é usado como método padrão em neuropatologia (e patologia cardíaca) para detecção ou confirmação de uma infecção viral, como CMV ou poliomavírus. Embora a detecção ultraestrutural de SARS-CoV-2 no tecido humano, e especialmente o material da autópsia, esteja longe de ser trivial, EM e também métodos mais específicos, como o IMMUNOGOLD EM ou o EM microscópico de luz correlativa (CLEM) têm um possível valor diagnóstico [33]. Estudos bem ilustrados de Roufosse et al. [34] e Hopfer et al. [35] comentam os problemas de detecção de vírus pela EM e apontam vários artefatos que podem imitar partículas de vírus. Assim, é necessário cautela ao usar microscopia eletrônica para detecção ou interpretação de vírus de imagens e descobertas microscópicas eletrônicas, pois existem inúmeras armadilhas e estruturas que se parecem muito com partículas de vírus. Uma discussão mais detalhada dos métodos de detecção também pode ser encontrada em outro artigo sobre esta questão especial.

Por fim, deve-se mencionar que, além dos métodos possivelmente propensos a artefatos e aspectos técnicos apenas mencionados, ainda é necessário avaliar criticamente os achados disponíveis no COVID-19 e no rim. A maioria foi obtida em muito pouco tempo, publicada rapidamente, e, pelo menos em alguns casos, aparentemente sem um processo de revisão minucioso. Permanece aberto qual desses conhecimentos enfrentará o exame crítico em maior número de casos ou com os controles correspondentes.

Conclusões práticas 4 No curso de uma infecção grave com o vírus SARS-CoV-2, disfunção renal e suficiência renal aguda ocorrem frequentemente em pacientes com rins saudáveis e especialmente em pacientes comrimdoença com danos crônicos pré-existentes.

- Insuficiência renal aguda é histomorfológica caracterizada por danos graves e difusos agudos no túbulo.

- A forma como ocorre o componente agudo da insuficiência renal ainda não foi totalmente esclarecida em detalhes, mas é presumivelmente etiologia multifatorial. Ambos os efeitos virais diretos através do receptor de enzimas conversor de angiotensina 2 (receptor ACE2) presente em numerososrimcélulas e efeitos indiretos, como perfusão ou citocina prejudicada e ativação complementar podem desempenhar um papel.

Em contraste com outro envolvimento renal na infecção viral sistêmica, o SARSCoV-2 não causa nefrite intersticial mediada por células T agudas, e glomerulonefritritos não específicos foram relatados.

Cumprimento de diretrizes éticas Conflito de interesses. K. Amann, P. Boor, T. Wiech, J.Singh, E.Vonbrunn, A.Knöll,M.Hermann, M.Büttner Herold, C. Daniel e A. Hartmann declaram que não têm interesses concorrentes.

Referências

1. Zhou P et al (2020) Um surto de pneumonia associado a um novo coronavírus de provável origem do morcego. Natureza 579(7798):270-273

2. Gheblawi M et al (2020) Enzima conversor de angiotensina 2: receptor SARS-coV-2 e regulador do sistema renin-angiotensin: celebrando o 20º aniversário da descoberta do ACE2. Circ Res 126(10):1456-1474

3. Gupta A et al (2020) Manifestações extrapulmonares de LVVID-19. NatMed26(7):1017-1032

4. Cordon-Cardo C et al (2020) COVID-19: estadiamento de uma nova doença. Célula cancerígena 38(5):594-597

5. Wichmann D et al (2020) Achados da autópsia e tromboembolismo venoso em pacientes com COVID-19: um estudo prospectivo de coorte. Ann Intern Med 173(4):268-277

6. Zou L et al (2020) SARS-CoV-2 carga viral em amostras respiratórias superiores de pacientes infectados. N Engl J Med382(12):1177-1179

7. Puelles VG et al (2020) Multiórgão e tropismo re-nal de SARS-coV-2. N Engl J Med 383(6):590-592.

8. Gavriatopoulou M et al (2020) Manifestações específicas do órgão da infecção pelo COVID-19. Clínica Exp Med.

9. Allison SJ (2020) Infecção SARS-CoV-2 de organoides renais prevenidos com ACE2 humano solúvel. Nat Rev Nephrol 16(6):316.

10. Rubin S et al (2020) Caracterização de lesão renal aguda em pacientes gravemente doentes com doença coronavírus grave 2019. Clin Kidney J 13(3):354-361

11. RichardsonSetal(2020)Apresentando características, comorbidades e resultados hospitalizados com COVID-19 na área da cidade de Nova York. JAMA 323(20):2052-2059

12. Zhou F et al (2020) Curso clínico e fatores de risco para mortalidade de pacientes internados adultos com COVID-19 em Wuhan, China: estudo retrospectivo de coorte. Lancet 395(10229):1054-1062

13. Cheng Y et al (2020) A doença renal está associada à morte hospitalar de pacientes com COVID-19. KidneyInt97(5):829-838

14. Jager KJ et al (2020) Os resultados do registro ERA-EDTA indicam alta mortalidade devido ao COVID-19 em pacientes de diálise e receptores de transplante de rim em toda a Europa. Kidney Int 98(6):1540-1548.

15. Westhoff TH et al (2020) Infiltração de anoengrafados e meningoencefalite pelo SARS-CoV-2 em um receptor de transplante de pâncreas-rim. Am J Transplant20(11):3216-3220

16. Doevelaar AAN et al (2020) Lições para o nefrologista clínico: recorrência da síndrome nefrótica induzida pelo SARS-CoV-2. J Nephrol 33(6):1369-1372

17. Remmelink M et al (2020) Achados pós-morte inespecíficas apesar da propagação viral multiórgão em pacientes COVID-19. crítico 24(1):495

18. Su H et al (2020) Análise histopatológica renal de 26 achados pós-morte de pacientes com COVID-

19 na China. Kidney Int 98(1):219-227.

19. Menter T et al (2020) Exame post mortem de pacientes COVID-19 revela dano alveolar difuso com congestionamento capilar grave e achados variegated em pulmões e outros órgãos sugerindo disfunção vascular. Histopatologia 77(2):198-209.

20. Santoriello D et al (2020) Achados de patologia renal pós-morte em pacientes com COVID-19. JAmSocNephrol 31(9):2158-2167

21. Golmai P et al (2020) Achados histopatológicos e ultraestruturais em material de biópsia renal pós-morte em 12 pacientes com AKI e COVID-19. JAmSocNephrol 31(9):1944-1947

22. Sharma P et al (2020) LESÃO renal associada ao COVID-19: uma série de achados de biópsia renal. J Am SocNephrol 31(9):1948-1958

23. Werion A et al (2020) SARS-coV-2 causa uma disfunção específica do túbulo proximal renal. Kidney Int98(5):1296-1307

24. Ronco C, Reis T (2020) Envolvimento renal no COVID-19 e raciocínio para terapias extracorpóreas. NatRev Nephrol 16(6):308-310.

25. Risitano AM et al (2020) Complemento como alvo no COVID-19? NatRev Immunol 20(6):343-344

26. Leppkes M et al (2020) Oclusão vascular por armadilhas extracelulares de neutrófilo em COVID-19. EBioMedicina 58:102925

27. Schulte-Schrepping J et al (2020) Covid-19 grave é marcado por um compartimento de células mielóides desregulados. Célula 182(6):1419-1440.e23