Coenzima Q10, envelhecimento e sistema nervoso: uma visão geral, parte 2

No ensaio clínico de fase II conduzido por Schultz et al. [49], descobriu-se que a suplementação oral de CoQ10 reduz o declínio funcional de pacientes com DP em estágio inicial. Neste estudo, os pacientes foram aleatoriamente designados para um grupo de tratamento com placebo ou CoQ10 (300, 600 ou 1.200 mg/dia).

À medida que a pesquisa e a compreensão das pessoas sobre os suplementos aumentam, as pessoas prestam cada vez mais atenção aos vários benefícios dos suplementos para a saúde humana, incluindo a melhoria da memória.

Muitas pessoas encontrarão o problema de um declínio gradual da memória nos últimos anos. Isso ocorre porque o número de células nervosas e conexões neurais no cérebro diminuirá gradualmente com a idade. Isso pode tornar o aprendizado ou a memória mais difícil. Nutrientes como suplementos antioxidantes, vitaminas B, vitamina C, vitamina D e óleo de peixe podem melhorar a função cerebral e a memória.

Uma pesquisa da Universidade Wei Tuo mostra que a ingestão de alguns nutrientes pode retardar significativamente o declínio cognitivo, como ômega-3, vitamina E e vitamina D. Além disso, o uso da coenzima Q10 para melhorar a função mitocondrial pode reverter o declínio coletivo dos neurônios e declínio cognitivo. Incentivar a prática de exercícios, uma alimentação mais saudável, o descanso e a redução do estresse também podem ajudar a manter um bom estado físico e mental.

Resumindo, uma dieta saudável e suplementos razoáveis ​​podem efetivamente melhorar a memória das pessoas. Mas, ao mesmo tempo, deve-se notar que a ingestão excessiva de certos nutrientes terá efeitos colaterais. Portanto, ao escolher os suplementos, certifique-se de escolher os nutrientes adequados para você e controlar rigorosamente a dosagem para que os suplementos possam desempenhar um papel melhor. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e Cistanche pode melhorar significativamente a memória porque tem efeitos antioxidantes, antiinflamatórios e antienvelhecimento, que podem ajudar a reduzir a oxidação e as reações inflamatórias no cérebro, protegendo assim a saúde do sistema nervoso. Além disso, Cistanche também pode promover o crescimento e a reparação das células nervosas, melhorando assim a conectividade e a função das redes neurais. Esses efeitos podem ajudar a melhorar a memória, a capacidade de aprendizagem e a velocidade de pensamento, e também podem prevenir a ocorrência de disfunções cognitivas e doenças neurodegenerativas.

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A progressão da doença foi então determinada usando a Escala Unificada de Avaliação da Doença de Parkinson (UPDRS) em um, quatro, oito, doze e dezesseis meses. A UPDRS avalia a capacidade mental e motora dos pacientes, bem como sua capacidade de realizar as atividades da vida diária.

Após oito meses de tratamento com CoQ10 (300 e 600 mg/d), a pontuação UPDRS total média dos pacientes foi semelhante. No entanto, foi inferior ao do grupo placebo, sugerindo que a suplementação de CoQ10 estava de alguma forma retardando a progressão da doença da DP.

No entanto, as pontuações UPDRS de pacientes com DP que receberam 1.200 mg/dof de CoQ10 não foram significativamente inferiores aos grupos de tratamento de 300 e 600 mg/d de CoQ10, sugerindo que pode haver um limite de dosagem para a absorção gastrointestinal (GI) de CoQ10 no sistema circulatório. .

Foi relatado que a eficiência de absorção das formulações de CoQ10 diminui à medida que a dosagem aumenta, com um bloqueio de absorção GI sugerido acima de 2.400 mg [50].

Um ensaio clínico subsequente de fase III envolvendo seiscentos pacientes foi realizado com pacientes com DP recebendo dosagens de CoQ10 de 1.200 ou 2.400 mg/d [51]. Apesar de 1.200 mg/d ser a dosagem mais alta usada no estudo anterior, a alteração média na pontuação UPDRS de pacientes tratados não foi significativamente inferior ao do grupo placebo, e os pesquisadores concluíram que, uma vez que a CoQ10 parecia não mostrar nenhum benefício clínico aparente, eles não poderiam recomendar seu uso no tratamento da DP em estágio inicial.

Os resultados contrastantes dos estudos clínicos de Shults et al. [49] e Bealet al. [51] pode refletir a ampla gama de pacientes com DP esporádica utilizados nos dois ensaios clínicos, com as populações heterogêneas de pacientes contribuindo para seus achados contraditórios.

Além disso, nenhuma avaliação de uma deficiência subjacente de CoQ10 foi determinada nos pacientes com DP antes de iniciar a suplementação de CoQ10 no estudo de Beal et al. [51], o que pode explicar o potencial terapêutico limitado da CoQ10 relatado.

Esclerose Lateral Amiotrófica: A esclerose lateral amiotrófica (ELA), também conhecida como doença do neurônio motor, é um distúrbio progressivo caracterizado pela degeneração dos neurônios motores superiores e inferiores no cérebro e na medula espinhal, resultando na perda do controle muscular. A maioria dos casos de ELA é esporádica, embora exista uma forma familiar, com idade típica de início aos 60 ou 50 anos, respectivamente.

Uma característica marcante da ELA é o desenvolvimento de agregados proteicos ubiquitinados dentro dos neurônios motores, resultando na degeneração destes últimos. Embora a causa da formação de agregados não seja completamente compreendida, a disfunção mitocondrial e o estresse oxidativo têm sido implicados [52,53].

Embora a CoQ10 suplementar ou seu análogo sintético, MitoQ, tenha prolongado a sobrevida em um modelo de ELA em camundongos [54,55], um estudo de Fase II suplementando 2.700 mg de CoQ10/dia por 9 meses em 185 pacientes com ELA encontrou benefícios insuficientes para justificar um estudo de Fase III [56 ].

Acidente vascular cerebral: O acidente vascular cerebral, por definição, é um distúrbio no qual o suprimento normal de sangue ao cérebro é interrompido; isso pode resultar do bloqueio de um vaso sanguíneo por um coágulo sanguíneo (acidente vascular cerebral oclusivo) ou como resultado da ruptura de um vaso sanguíneo (acidente vascular cerebral hemorrágico).

A disfunção mitocondrial e o estresse oxidativo têm sido considerados marcas registradas da morte neuronal induzida por isquemia/reperfusão após acidente vascular cerebral [57,58]. Nesse sentido, Simani et al. [59] descobriram que os níveis séricos de CoQ10 estavam significativamente reduzidos em pacientes após AVC agudo e correlacionados com desfechos neurológicos clínicos.

No entanto, um estudo randomizado e controlado que suplementou CoQ10 em pacientes com AVC agudo incluiu muito poucos pacientes (22 CoQ10,22 placebo) e um regime de dosagem muito baixo (300 mg/dia por 4 semanas) para fazer uma conclusão definitiva quanto à eficácia [60].

Atrofia de múltiplos sistemas: A atrofia de múltiplos sistemas (MSA) é um exemplo de um dos distúrbios neurológicos menos comuns, com idade de início tipicamente na faixa de 50 a 60 anos.

Este distúrbio resulta da degeneração progressiva dos neurônios e da glia, com subsequente disfunção do sistema nervoso autônomo. O MSA foi incluído na presente revisão porque sua patogênese tem sido associada à disfunção de uma enzima (COQ2; 4para-hidroxibenzoato:polifeniltransferase) na via sintética da CoQ10.

Vários estudos relataram uma redução no plasma ou no tecido cerebral post-mortem. Assim, numa série de 44 pacientes com AMS, Mitsui et al. [61] encontraram uma redução significativa no nível médio de CoQ10 no plasma de aproximadamente 30% em comparação aos controles. Barcaet al. [62] descobriram que os níveis de CoQ10 estavam significativamente esgotados (em 40%) no tecido cerebelar post-mortem de pacientes com MSA, em comparação com controles. Além disso, em um estudo utilizando neurônios derivados de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSC), os níveis de CoQ10 foram significativamente reduzidos em pacientes com MSA, particularmente aqueles com variantes funcionais de COQ2 (63).

Até o momento, não houve ensaios clínicos randomizados de CoQ10 em MSA. Distúrbios oftalmológicos: Distúrbios oculares relacionados à idade incluem glaucoma, degeneração macular e catarata.

O olho é exposto a altos níveis de radiação UV e ao estresse oxidativo induzido por radicais livres associado; além disso, a retina é um dos tecidos mais metabolicamente ativos do corpo, com necessidades concomitantes de produção de energia e proteção antioxidante.

Assim, todos os factores acima são relevantes para os papéis metabólicos da CoQ10 e o seu potencial no tratamento destas doenças oculares relacionadas com a idade. Glaucoma é um distúrbio comum que pode resultar em perda de visão se não for tratado suficientemente cedo.

O glaucoma resulta de danos no nervo óptico, normalmente (mas nem sempre) resultantes de um aumento na pressão intraocular, por sua vez resultante do acúmulo de líquido. O glaucoma pode ocorrer em qualquer idade, mas é mais comum em indivíduos com mais de 70 anos.

Vários fatores podem contribuir para a degeneração do nervo óptico, incluindo disfunção mitocondrial e subsequente estresse oxidativo nas células ganglionares da retina [64], sugerindo um papel potencial para CoQ10 suplementar no tratamento desse distúrbio. Assim Qu et al. [65]descobriram que os níveis de CoQ10 na retina e na coróide dos mais jovens (<30 years) and older (>80 anos)diminuiu em aproximadamente 40% com a idade.

O método de administração de CoQ10 ao olho precisa então ser abordado. A CoQ10 aplicada topicamente tem baixa penetração intraocular e subsequente biodisponibilidade, em parte devido às suas características moleculares e em parte através da ação da bomba de efluxo da glicoproteína P (P-gp) presente nas células epiteliais da córnea, que expulsa a CoQ10 das células.

No entanto, o aumento da penetração na córnea e da absorção intraocular de CoQ10 pode ser alcançado pela co-administração tópica de CoQ10 com alfa-tocoferol, um conhecido inibidor da bomba da glicoproteína P [66]. A degeneração macular é um distúrbio caracterizado pela perda de visão na parte central do campo visual, novamente ligada à disfunção mitocondrial e ao estresse oxidativo nas células epiteliais pigmentares da retina afetadas.

A degeneração macular normalmente se desenvolve em indivíduos com 60 anos ou mais. Em um ensaio clínico randomizado, pacientes com degeneração macular foram tratados com uma combinação de CoQ10, acetil-L-carnitina e n-3 ácidos graxos durante doze meses [67].

Os parâmetros medidos da função visual incluíram defeito médio do campo visual, acuidade visual (tabela de Snellen e carta ETDRS), sensibilidade foveal medida pela perimetria e alterações do fundo de olho avaliadas de acordo com os critérios do Sistema Internacional de Classificação e Classificação para DMRI; no final do período do estudo, todos esses quatro parâmetros mostraram melhora significativa nos pacientes tratados em comparação com o placebo.

A catarata resulta em perda de visão causada pelo desenvolvimento de opacidade no cristalino, por sua vez resultante da desnaturação dos componentes da proteína cristalina do cristalino induzida pelo estresse oxidativo.

A catarata geralmente se desenvolve em indivíduos com 50 anos ou mais, afetando mais de 50% das pessoas com 80 anos. Kernt et al. [68] mostraram que a incubação de células epiteliais do cristalino humano com CoQ10 reduziu significativamente o dano celular induzido pela luz.

Uma combinação de CoQ10 e alfa-tocoferol tem sido usada para reduzir o dano corneano pós-operável após cirurgia de catarata [69,70].

5. Por que os ensaios clínicos de CoQ10 em doenças neurológicas foram decepcionantes?

Estudos utilizando sistemas de modelos animais de vários distúrbios neurodegenerativos mostraram evidências promissoras de benefícios após a suplementação com CoQ10. Assim, a administração de CoQ10 é benéfica em modelos murinos da doença de Parkinson induzidos por paraquat ou induzidos por MPTP, melhorando o comportamento, reduzindo o estresse oxidativo ou prevenindo a perda de dopamina [71–73].

Da mesma forma, a CoQ10 suplementar reduziu o estresse oxidativo, a deposição de beta-amilóide e o desempenho cognitivo em modelos de ratos transgênicos da doença de Alzheimer [74]. Além disso, a CoQ10 suplementar melhorou significativamente a expectativa de vida em um modelo de camundongo transgênico com ELA familiar [54].

Também é digno de nota que a suplementação de CoQ10 preveniu o declínio da função mitocondrial associada ao envelhecimento normal em camundongos [75]. A disfunção mitocondrial e o estresse oxidativo foram implicados na patogênese da doença de Parkinson [76], doença de Alzheimer [77], ELA [78] e acidente vascular cerebral [79]. Em estudos clínicos, os níveis de CoQ10 estão esgotados no sangue e no tecido do córtex cerebral de pacientes com doença de Parkinson [23].

Níveis esgotados de CoQ10 no sangue estão associados a um risco aumentado de desenvolver a doença de Alzheimer [32]. Altos níveis de CoQ10 oxidada (associados ao aumento do estresse oxidativo) foram relatados em pacientes com ELA [80].

Com base nas funções celulares da CoQ10 e nos resultados dos vários estudos descritos acima, existe, portanto, uma justificativa clara para estudos clínicos que suplementam a CoQ10 em doenças neurodegenerativas relacionadas à idade.

No entanto, os resultados dos ensaios clínicos que suplementam CoQ10 em vários distúrbios neurológicos, principalmente na doença de Alzheimer, na doença de Parkinson e na ELA, foram surpreendentemente decepcionantes.

Assim, ensaios de fase II ou Fase III de altas doses de CoQ10 na doença de Alzheimer (1.200 mg/dia por 16 semanas), doença de Parkinson (1.200–2.400 mg/dia por 16 meses) ou ELA (2.700 mg/dia por 9 meses) não conseguiram retardar a progressão desses distúrbios, respectivamente [35,51,56].

Um estudo randomizado e controlado que suplementou CoQ10 em pacientes com AVC agudo incluiu muito poucos pacientes (22 CoQ10, 22 placebo) e um regime de dosagem muito baixo (300 mg/dia por 4 semanas) para tirar uma conclusão definitiva sobre a eficácia [60].

Ao racionalizar os resultados dos estudos acima, várias questões precisam ser consideradas. Em primeiro lugar, a CoQ10 suplementar foi suficientemente absorvida do trato digestivo para a corrente sanguínea?

Devido à extrema hidrofobicidade da molécula CoQ10, a CoQ10 administrada por via oral tem uma baixa biodisponibilidade. Resumidamente, após o trânsito através do estômago, a CoQ10 está sujeita à micelização dentro do duodeno, o que facilita o transporte da CoQ10 para as vilosidades intestinais antes da sua absorção pelos enterócitos.

A CoQ10 é absorvida pelos enterócitos por meio de um processo de difusão passiva facilitada; a molécula facilitadora para CoQ10 não foi caracterizada, mas o transportador de colesterol NPC1L1 (Niemann-Pick C1 Like 1) foi sugerido como um potencial candidato [81,82].

A CoQ10 é então incorporada aos quilomícrons, que são liberados no ducto linfático abdominal distal, onde podem então entrar na circulação sanguínea sistêmica através da veia subclávia.

Os quilomícrons na circulação são absorvidos pelo fígado, onde a CoQ10 é então reembalada em partículas de lipoproteínas, principalmente, colesterol LDL (lipoproteína de baixa densidade) e VLDL (lipoproteína de muito baixa densidade), com uma quantidade relativamente pequena de CoQ10 sendo associada ao HDL ( lipoproteína de alta densidade) colesterol [83]. As estimativas da biodisponibilidade exógena de CoQ10 seguindo o processo acima têm sido normalmente da ordem de 1–5%.

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