Papel dos receptores de reconhecimento de padrões e da microbiota em distúrbios neurológicos, parte 1

Resumo

Nos últimos anos, a microbiota intestinal tem sido cada vez mais implicada no desenvolvimento de muitas doenças extraintestinais, incluindo doenças do neurodesenvolvimento e neurodegenerativas.

Estudos recentes mostraram que o microbioma intestinal desempenha um papel importante na cognição. Pode afetar a memória e a capacidade de aprendizagem. Para a maioria das pessoas, este pode ser um conceito surpreendente.

O microbioma intestinal é um ecossistema composto por vários microrganismos, incluindo bactérias, fungos, vírus, etc. Estes microrganismos podem afetar a nossa saúde física e mental ao segregar metabolitos no sangue e no cérebro.

Estudos recentes mostraram que o microbioma intestinal pode afetar o comportamento humano e a função cognitiva. Por exemplo, uma flora intestinal saudável pode melhorar a ansiedade, a depressão e a instabilidade do humor. Além disso, pode ajudar a fortalecer a memória e a capacidade de aprendizagem, o que é útil tanto para a aprendizagem quanto para o trabalho.

A nossa flora intestinal pode afetar o nosso cérebro de diferentes maneiras, tais como aumentar a permeabilidade da barreira hematoencefálica, para que certos metabolitos possam passar através do cérebro. Esta substância pode promover o desenvolvimento neuronal e a formação sináptica, bem como a plasticidade do sistema nervoso.

Alguns estudos também descobriram que melhorias no microbioma intestinal podem reduzir o risco de declínio cognitivo em idosos. Além disso, os métodos para aumentar a abundância da flora intestinal são muito práticos e viáveis. Podemos promover a reabsorção intestinal de nutrientes alterando a nossa dieta e estilo de vida e aumentando a ingestão de probióticos, o que terá um impacto positivo na regulação do microbioma intestinal.

Concluindo, um microbioma intestinal feliz e saudável é um fator chave na promoção da saúde do cérebro e na melhoria da aprendizagem e da memória. Devemos aprender como manter nosso intestino saudável para obter um melhor desempenho no aprendizado e no trabalho. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória porque tem efeitos antioxidantes, antiinflamatórios e antienvelhecimento, que podem ajudar a reduzir as respostas oxidativas e inflamatórias no cérebro, protegendo assim a saúde de o sistema nervoso. Além disso, a Cistanche deserticola também pode promover o crescimento e a reparação das células nervosas, melhorando assim a conectividade e a função das redes neurais. Esses efeitos podem ajudar a melhorar a memória, a capacidade de aprendizagem e a velocidade de pensamento, e também podem prevenir a ocorrência de disfunções cognitivas e doenças neurodegenerativas.

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Apesar desta ligação crescente, actualmente falta a nossa compreensão dos mecanismos precisos por detrás destes efeitos. Os receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) são importantes proteínas imunes inatas expressas na superfície e no citoplasma de uma infinidade de células, tanto imunes quanto outras, incluindo epiteliais, endoteliais e neuronais.

Os PRRs compreendem quatro subfamílias principais: os receptores Toll-like (TLRs), os receptores contendo repetições ricas em leucina (NLRs) do domínio de oligomerização de ligação a nucleotídeos, os receptores semelhantes ao gene induzível pelo ácido retinóico 1- e os receptores do tipo C. receptores de lectina.

O reconhecimento de bactérias comensais pelos PRRs é fundamental para manter as interações hospedeiro-micróbio e a homeostase, incluindo o comportamento.

A expressão de PRRs em múltiplos tipos de células torna-os um alvo altamente interessante e novo para a regulação da microssinalização do hospedeiro, o que pode levar à sinalização intestino-cérebro. Evidências emergentes indicam que duas das quatro famílias conhecidas de PRRs (os NLRs e os TLRs) estão envolvidas na patogênese dos distúrbios do neurodesenvolvimento e neurodegenerativos através do eixo intestino-cérebro.

Tomados em conjunto, cada vez mais evidências apoiam o papel destes PRR no desenvolvimento de distúrbios neurológicos, incluindo a doença de Alzheimer, a doença de Parkinson e a esclerose múltipla, através do eixo microbiota-intestino-cérebro.

Resumo gráfico

O eixo microbiota-intestino-cérebro (MGB) está envolvido na patogênese de doenças tanto no cérebro, incluindo distúrbios do neurodesenvolvimento e neurodegenerativos, quanto em doenças do intestino, incluindo doenças inflamatórias intestinais.

Receptores de reconhecimento de padrões (PRRs), como TLRs e NLRs, estão implicados no desenvolvimento desses distúrbios complexos do intestino-cérebro, em parte por meio da disbiose da microbiota intestinal e de alterações na resposta imune.

Palavras-chave

trato gastrointestinal; microbiota; neurodegenerativo; receptor de reconhecimento de padrões.

Introdução

A compreensão da importância da microbiota intestinal e do seu papel na regulação da fisiologia do cérebro tem crescido exponencialmente nos últimos anos. Os humanos abrigam milhões de microrganismos que residem tanto no corpo (na superfície da pele) quanto dentro do corpo (trato gastrointestinal (GI), nariz e pulmões).

Na verdade, dado este papel complexo, a microbiota intestinal é agora considerada um órgão virtual por si só (Baquero & Nombela, 2012). A colonização da microbiota começa no nascimento (Davis, 2016), sendo o microbioma neonatal precoce dinâmico e continuamente modificado à medida que a criança se desenvolve (Zhuang et al. 2019b).

Por exemplo, os bebés amamentados são hospedeiros de espécies envolvidas no metabolismo do colostro presente no leite materno, mais notavelmente Bifidobacteria infantis (Jianget al. 2018).

Após a introdução de alimentos sólidos, o microbioma infantil muda para uma composição mais semelhante à do adulto, aumentando a sua diversidade e complexidade (Ku et al. 2020).

Além disso, estudos descobriram que a microbiota intestinal é essencial para o correto desenvolvimento do cérebro (Braniste et al. 2014; Lu et al. 2018) e do sistema imunológico (Schwarzer et al. 2019) desde o início da vida. Portanto, o reconhecimento de bactérias comensais pelo sistema imunológico inato é fundamental para manter as interações hospedeiro-micróbio e a homeostase, incluindo o comportamento.

Receptores de reconhecimento de padrões

Os receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) fazem parte da primeira linha de defesa imunológica inata após um insulto patológico. Eles são expressos em múltiplos sistemas imunológicos (leucócitos, macrófagos, etc.) e células não imunes (células epiteliais, células endoteliais e neurônios) e respondem a uma variedade de ligantes bacterianos e virais, incluindo peptidoglicano (PGN), lipopolissacarídeo (LPS) , RNA de fita dupla e DNA CpG, por exemplo.

Os PRRs compreendem quatro subfamílias principais: os receptores Toll-like (TLRs), os receptores contendo repetições ricas em leucina (NLRs) do domínio de oligomerização de ligação a nucleotídeos, os receptores semelhantes ao gene 1-induzíveis pelo ácido retinóico (RLRs) e os receptores C -receptores de lectina do tipo (Walsh et al. 2013).

Em resposta a um insulto patológico, a resposta imune inata é iniciada por PRRs através da ligação de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs), por sua vez desencadeando múltiplas vias de sinalização intracelular, como fator nuclear-κB (NF-κB), fatores reguladores de interferon e proteína quinase ativada por mitógeno, resultando na produção de citocinas e quimiocinas (Fawkner-Corbett et al. 2017).

Para esta revisão, focaremos nas famílias TLR e NLR. Apesar da exposição contínua a PAMPs no lúmen do trato GI, as células epiteliais intestinais (IECs) normalmente não respondem a bactérias comensais (Round & Mazmanian, 2009).

Isto se deve em parte à expressão de PRR restrita aos compartimentos intracelulares, ou à expressão basolateral em IECs, limitando sua exposição aos PAMPs luminais. As bactérias comensais são benéficas para o hospedeiro (LeBlanc et al. 2017; Hiippala et al. 2018; Balakrishnan et al. 2019) ajudando a manter a vigilância imunológica.

Os PRRs são cruciais para manter essas interações homeostáticas entre o intestino e a microbiota comensal, capazes de distinguir entre organismos patogênicos e comensais.

Por exemplo, assinaturas moleculares distintas do componente da parede celular bacteriana PGN podem provocar uma variedade de padrões de genes imunes hospedeiros (Bersch et al. 2020). As bactérias comensais podem conduzir a sinalização da proteína de resposta primária de diferenciação mieloide 88 (MyD88) através da estimulação de TLR, induzindo a produção de peptídeos antimicrobianos pelas células Paneth que restringem a colonização bacteriana na superfície do intestino, limitando assim as respostas imunes pró-inflamatórias (Vaishnava et al. 2011) .

Embora outros receptores imunes inatos também ajudem a manter o equilíbrio entre o hospedeiro e a microbiota, estes estudos destacam um papel crítico dos PRRs nesta função.

A disbiose, ou a perturbação da composição da microbiota intestinal, tem sido implicada em inúmeras doenças, não apenas aquelas que afetam o trato gastrointestinal (por exemplo, doenças inflamatórias intestinais (DII); Lupp et al. 2007; Kang et al. 2010), mas também em doenças do cérebro (doenças do neurodesenvolvimento e neurodegenerativas; Sampson et al. 2016; Hughes et al.2018; Sun & Shen, 2018), pulmão (por exemplo, asma; Liu et al. 2019; Zhuang et al. 2019a) e sistema imunológico (por exemplo, artrite reumatóide (Liu et al. 2013) e esclerose múltipla (MS; Cantarel et al. 2015)).

Embora ainda não esteja claro se a disbiose é causativa ou correlativa em muitos casos, seu impacto na função da barreira mucosa gastrointestinal e nas interações hospedeiro-micróbio pode perturbar a homeostase imunológica no resto do corpo.

Consequentemente, as interações micróbio-hospedeiro alteradas e a subsequente fisiopatologia GI poderiam permitir que a microbiota comensal ganhasse acesso ao tecido circundante, potencialmente levando a inflamação e danos (Garrett et al. 2010).

Aqui discutimos o papel de duas famílias PRR, NLRs e TLRs, que estão implicadas no desenvolvimento de distúrbios neurológicos e na intersecção da microbiota e do sistema imunológico inato (Fig. 1).

Receptores semelhantes a Nod

A família de receptores NLR pode ser dividida em três subgrupos diferentes: (1) NLRs formadores de inflamassoma (ou seja, NLRP1, NLRP3), (2) NLRs regulatórios positivos (ou seja, Nod1, Nod2) e (3) NLRs regulatórios negativos (ou seja, NLRx1 , NLRC3), cada um com uma via de sinalização separada e distinta e efeito a jusante (Coutermarsh-Ott et al. 2016) (Fig. 2).

O grupo de NLRs formadores de inflamassoma consiste em NLRP1, NLRP3, NLRP6, NLRP4 e NLRC5, que formam complexos multiproteicos. Essas proteínas NLR multiplexam com, por exemplo, proteína tipo mancha associada à apoptose e procaspase-1, para iniciar a expressão de citocinas pró-inflamatórias.

Complexos de inflamassoma, incluindo NLRP1 e NLRP3, têm sido implicados no desenvolvimento de muitos distúrbios neurológicos, por exemplo, vários polimorfismos de nucleotídeo único de NLRP1 têm sido associados à doença de Alzheimer (DA).

Além disso, o mRNA de NLRP1 é regulado positivamente em neurônios de pacientes com DA (Pontillo et al. 2012). Além disso, foi demonstrado que as placas amilóides estimulam os receptores purinérgicos, iniciando a ativação do inflamassoma, contribuindo, por sua vez, para a DA em estágio avançado (Tan et al. 2014). ).

Em um modelo de dor neuropática induzida por lesão por constrição crônica, o inflamassoma NLRP1 foi significativamente ativado no hipocampo. A inibição do produto a jusante de NLRP1 atenuou o comportamento semelhante à depressão observado nestes ratos (Li et al.2019).

A disbiose foi observada em pacientes com DA, sugerindo um possível caminho para futuras pesquisas para elucidar completamente os mecanismos e a interconectividade do NLRP1 no cérebro com a microbiota do hospedeiro. Em consonância com estas descobertas, a sinalização NLRP3 também tem sido implicada no desenvolvimento de transtorno depressivo maior através do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (Inserra et al. 2018).

Em pacientes com doença de Parkinson (DP), descobriu-se que os níveis de NLRP3 estavam regulados positivamente no soro, correlacionando-se com os níveis de -sinucleína, uma marca registrada da gravidade da doença (Chatterjee et al. 2020).

Além disso, em camundongos, descobriu-se que a -sinucleinativa NLRP3 via endocitose microglial (Zhou et al. 2016). A deficiência em caspase-1, um membro do complexo inflamassoma NLRP3, reduziu significativamente a ativação microglial, indicando um possível papel do inflamassoma NLRP3 na patogênese da DP (Zhou et al.2016; Gordon et al. 2018).

Tomados em conjunto, isto sugere que a disbiose intestinal pode desencadear uma sinalização alterada de NLRP tanto no intestino como no cérebro, levando à neurodegeneração no cérebro.

As proteínas do domínio de oligomerização de ligação a nucleotídeos (NOD) são uma família de NLRs reguladores positivos que detectam fragmentos dentro das paredes celulares de muitas bactérias, ativando vias de sinalização que conduzem respostas pró-inflamatórias e antimicrobianas. Os dois membros mais bem caracterizados da família NLR são Nod1 e Nod2.

Eles são únicos em sua função, pois detectam PGN bacteriano no citosol do hospedeiro, em oposição aos ligantes microbianos na superfície celular ou dentro dos endossomos. Nod1 e Nod2 regulam a ativação da transcrição de NF-κB através de um mecanismo dependente de serina/treonina-proteína quinase que interage com o receptor em resposta a fragmentos únicos de PGN que levam à expressão de citocinas pró-inflamatórias (Caruso et al. 2014).

Nod1 é onipresentemente expresso em muitos tipos de células, principalmente em células do sistema imunológico (Uhlen et al. 2015), neurônios, células endoteliais e células epiteliais de muitos órgãos (Caruso et al. 2014).

Embora a expressão de Nod2 seja um pouco mais restrita, ela foi identificada em linfócitos, células de Paneth e IECs (Franchi et al. 2009). É importante ressaltar que estudos mostraram que ambos os receptores Nod1 e Nod2 também são expressos no cérebro, inclusive no hipocampo. vários tipos de células, como neurônios, astrócitos e micróglia (Ogura et al. 2003; Arentsen et al. 2017), sugerindo que eles desempenham um papel importante no sistema nervoso central.

Nod1 e Nod2 desempenham um papel crítico na resposta a patógenos bacterianos específicos. Por exemplo, o patógeno entérico de camundongo Citrobacter rodentium induz uma resposta de IL-17 através de uma via dependente de Nod1- e Nod2- (Rubino et al. 2013).

Camundongos deficientes em Nod1 e Nod2 são altamente suscetíveis à infecção por Listeria quando são expostos pela primeira vez a LPS ou E.coli. Os resultados deste estudo implicam que as células expostas consistentemente a estímulos microbianos, como no trato GI, são caracterizadas por baixa expressão de TLR e podem tornar-se ressensibilizadas a bactérias comensais na ausência de Nod1 e Nod2 (Kim et al. 2008).

Vários estudos indicaram que o reconhecimento de bactérias patogênicas em células intestinais sem TLRs depende do Nod1 (Girardin et al. 2001; Zilbauer et al. 2007).

Como Nod1 e Nod2 são ativados pela PGN, eles também são importantes na manutenção da homeostase intestinal, estimulando o sistema imunológico na ausência de infecção, empregando a microbiota intestinal como estímulo (Clarke et al. 2010; Claes et al. 2015).

Camundongos deficientes em Nod1 e Nod2 (NodDKO) apresentam comportamento semelhante ao da ansiedade induzido pelo estresse, comprometimento cognitivo e depressão (Pusceddu et al. 2019). No hipocampo, os ratos NodDKO exibiram diminuição da 5-HT no início do estudo e após estresse agudo.

Em particular, a expressão de Nod1 nas IECs foi identificada como um fator específico na regulação da resposta ao estresse e na sinalização serotoninérgica, mas os mecanismos de sinalização precisos por trás desse efeito ainda não foram totalmente elucidados (Pusceddu et al. 2019).

Numerosos estudos implicaram a família NLR como importantes PRRs no desenvolvimento de doenças neurológicas mediadas pela microbiota intestinal. No entanto, muito ainda não está claro sobre o mecanismo de ação destes efeitos. Tendo em conta estes resultados, a família NLR, em particular Nod1 e Nod2, continuam a ser alvos atraentes para o desenvolvimento de terapêutica para o tratamento de muitos dos distúrbios neurológicos acima mencionados.

A PGN derivada de bactérias intestinais comensais pode atravessar a barreira hematoencefálica para o sistema nervoso central (SNC), com os níveis de PGN no cérebro aumentando com a idade (Arentsen etal. 2017).

Várias moléculas sensíveis a PGN, como os PRRs e NLRs da proteína de reconhecimento de peptidoglicano (PGRP), são altamente expressos no cérebro neonatal durante o desenvolvimento inicial e são altamente suscetíveis a alterações na microbiota intestinal (Arentsen et al.2017).

O nocaute da molécula de reconhecimento PGN 2 (Pglyrp2) induz mudanças comportamentais e alterações no gene de risco para transtorno do espectro do autismo c-Met de uma maneira específica do sexo (Arentsen et al. 2017). Tomados em conjunto, estes resultados destacam um novo papel para os PRRs na manutenção do comportamento e da função do SNC.

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