Pontos finais compostos de cardio/rim: uma análise post hoc do estudo EMPA-REG OUTCOME

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João Pedro Ferreira, et ai

FUNDO:Os desfechos compostos de cardio/rim são clinicamente relevantes, mas raramente analisados ​​em ensaios cardiovasculares. Esta análise post hoc do estudo EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) avaliou os desfechos compostos de cardio/rim por 2 abordagens estatísticas.

MÉTODOS E RESULTADOS:Um total de 7.020 pacientes com diabetes mellitus tipo 2 e doença cardiovascular estabelecida foram tratados com empagliflozina 10 ou 25 mg (n=4687) ou placebo (n=2333) além do tratamento padrão. Os endpoints compostos de cardio/rim estudados foram: (1)rimmorte, insuficiência renal, hospitalização por insuficiência cardíaca, declínio sustentado na taxa de filtração glomerular estimada Maior ou igual a 40% da linha de base, ou progressão sustentada para macroalbuminúria; (2) cardíaca oumorte renal, insuficiência renal, hospitalização por insuficiência cardíaca ou declínio estimado sustentado da taxa de filtração glomerular Maior ou igual a 40 por cento da linha de base; e (3) morte cardíaca ou renal, insuficiência renal, hospitalização por insuficiência cardíaca ou duplicação sustentada da creatinina sérica da linha de base. Regressão de Cox usando análise de tempo até o primeiro evento e win ratio (WR) usando ordem hierárquica de eventos foram aplicados. A empagliflozina reduziu o risco de todos os compostos cardio/renais. Os resultados variaram apenas ligeiramente entre Cox e WR (por exemplo, composto 1: taxa de risco, 0,56 [IC 95%, 0,49–0,64]); WR, 1,76 [IC 95%, 1,53 –2,02]. WR prioriza eventos por importância clínica; em particular, todos os eventos fatais são avaliados, enquanto a regressão de Cox ignora mortes quando precedidas por eventos não fatais. Das 285 mortes cardio/renais na análise, 44 a 56 (15 por cento -20 percent ), dependendo do composto, ocorreram após um evento não fatal e não foram avaliados na regressão de Cox, mas avaliados pelo WR.

CONCLUSÕES:Ao considerar a relevância clínica de diferentes tipos de eventos, o WR representa um método apropriado para complementar a análise tradicional do tempo até o primeiro evento em desfechos cardio/renais.

CADASTRO:URL: https://www.clinicaltrials.gov; Identificador exclusivo: NCT01131676.

Palavras-chave:endpoints compostos cardio/renais ■ cardiorrenal ■ empagliflozina ■ razão de risco ■ razão de vitória

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Desfechos compostos (ou seja, incorporando 1 ou mais eventos não fatais mais um evento fatal, geralmente morte cardiovascular) são atualmente a abordagem padrão para a análise primária da maioria dos ensaios clínicos controlados randomizados no campo cardiovascular. Em ensaios clínicos controlados randomizados, o efeito do tratamento é geralmente estimado usando o modelo de tempo até o primeiro evento (por exemplo, modelo de Cox) produzindo uma razão de risco (HR) e o respectivo IC de 95 por cento.1 Essa abordagem é simples e familiar para a maioria experimentadores e clínicos. No entanto, em um modelo de tempo até o primeiro evento, os componentes de desfecho recebem igual importância, embora possam diferir consideravelmente em gravidade (ou seja, hospitalização versus morte).2 Para superar essas limitações, Schoenfeld e Finkelstein desenvolveram um modelo que é capaz de combinar o tempo para o primeiro evento e medidas longitudinais.3 Mais tarde, Pocock e colegas adaptaram essa abordagem introduzindo a razão de vitórias (WR), que leva em consideração tanto a relevância clínica quanto o momento dos componentes do resultado, onde o o componente mais importante, a morte habitual, recebe a mais alta prioridade na análise.4

Os desfechos cardiovasculares combinados comumente usados ​​geralmente incluem eventos cardíacos adversos maiores, incluindo combinações de acidente vascular cerebral não fatal, infarto do miocárdio não fatal, cardiovascular ou hospitalização por insuficiência cardíaca (ICH) e morte cardiovascular. em ensaios clínicos randomizados controlados cardiovasculares.6 No entanto, estudos cardiovasculares erimdoençacompartilham fatores de risco comuns (por exemplo, idade, diabetes mellitus, obesidade, hipertensão e tabagismo), fisiopatologia (por exemplo, disfunção endotelial, inflamação e fibrose) e têm impacto clínico mútuo.rimeventos podem ser combinados em um composto cardio/rim.7 O uso de compostos clinicamente significativos de cardio/rim aumentará o número de eventos de resultado observados, que, assumindo o mesmo efeito de tratamento, reduzirão o tamanho da amostra necessária para atingir um poder alvo e diminuir os desafios e custos de recrutamento. No estudo EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients), a empagliflozina reduziu a morte cardiovascular em 38%, a hospitalização por insuficiência cardíaca em 35% e a nefropatia incidente ou agravada em 39%.5,8

Os objetivos das análises atuais foram: (1) integrar os resultados cardiovasculares e renais em compostos clinicamente significativos de cardio/rim e (2) explorar o WR como um método potencial para a análise do efeito do tratamento, como um método que incorpora todas as doenças fatais. eventos, mesmo aqueles que ocorrem após um evento não fatal.

O desenho do estudo do estudo EMPA-REG OUTCOME foi publicado anteriormente. Resumidamente, 7.020 pacientes com diabetes mellitus tipo 2, doença cardiovascular estabelecida e taxa de filtração glomerular estimada (TFGe; modificação da dieta na doença renal) maior ou igual a 30 mL/min por 1,73 m2 foram randomizados e tratados com empagliflozina 10 mg, empagliflozina 25 mg (n=4687, para as doses combinadas), ou placebo (n=2333), e foram observados por uma mediana de 3,1 anos.5,8

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MÉTODOS

O estudo foi aprovado por um comitê de revisão institucional e os pacientes deram consentimento informado. O patrocinador do estudo EMPA-REG OUTCOME (Boehringer Ingelheim) está comprometido com o compartilhamento responsável de relatórios de estudos clínicos, documentos clínicos relacionados e dados de estudos clínicos em nível de paciente.

A investigação se concentrou em 3 desfechos compostos cardio/renais que combinaram desfechos cardíacos e renais clinicamente relevantes e refletiram o perfil de eventos de pacientes de alto risco com doença cardiovascular. Os desfechos compostos estudados, levando em consideração a ordem de prioridade do evento (ou seja, do maior para o menor) dentro de cada composto foram: (1) morte cardíaca ou renal, insuficiência renal (KF; definida como TFGe sustentada<15 ml/="" min="" per="" 1.73="" m2="" [equation="" developed="" by="" the="" chronic="" kidney="" disease="" epidemiology="" collaboration],="" sustained="" initiation="" of="" continuous="">rimterapia de reposição incluindo transplante), HHF, declínio sustentado na eGFR maior ou igual a 40 por cento (Colaboração de Epidemiologia da Doença Renal Crônica) da linha de base, ou progressão sustentada para macroalbuminúria; (2) morte cardíaca ou renal, KF, HHF ou declínio sustentado na eGFR maior ou igual a 40 por cento (CrônicaRimDoençaColaboração em Epidemiologia) desde a linha de base; e (3) morte cardíaca ou renal, KF, HHF ou duplicação sustentada da creatinina sérica da linha de base. Os componentes renais dos compósitos não foram julgados independentemente. O efeito do tratamento da empagliflozina versus placebo nesses resultados foi analisado usando análise de regressão Cox do tempo até o primeiro evento e WR. Os modelos de Cox incluíram termos para idade, sexo, região geográfica, hemoglobina glicada de linha de base, eGFR de linha de base, índice de massa corporal de linha de base, bem como tratamento. O WR incorporou todos os resultados por ordem hierárquica de importância e tempo relativo de ocorrência, em termos de um evento/censura aparecendo mais cedo ou mais tarde e é representado pela razão de vencedores entre os grupos ativo e controle. O WR pode ser definido como as chances de que o paciente em tratamento tenha se saído melhor do que o paciente no controle para um resultado específico de interesse com base em uma comparação pareada começando com o evento com a prioridade clínica mais alta, geralmente morte, até a mais baixa. (por exemplo, macroalbuminúria ou alterações de creatinina). A abordagem de WR incomparável comparou cada paciente em empagliflozina com cada paciente em placebo.4,9,10 Os resultados dos 3 desfechos compostos analisados ​​foram comparados por cada estratégia (ou seja, WR e HR com base no modelo de Cox). Um efeito favorável do tratamento da empagliflozina versus placebo resulta em um HR<1 and="" a="" wr="">1. Para facilitar a comparação entre os 2 métodos, os resultados também são apresentados como 1/HR na Tabela. Os modelos Cox foram analisados ​​usando o SAS versão 9.4 (SAS Institute).

RESULTADOS

A empagliflozina reduziu o risco de todos os 3 compostos cardio/renais, independentemente do método aplicado (por exemplo, para o composto 1 empagliflozina versus placebo: HR, 0,56 [IC de 95%, 0,49–{{ 7}} 0,64]; Figura 1; e WR, 1,76 [IC de 95%, 1,53–2,02]; Figura 2). O composto 1 incorporou macroalbuminúria e, consequentemente, avaliou mais eventos em ambos os braços de tratamento e mostrou um efeito de tratamento aumentado em comparação com os compostos 2 e 3 devido ao efeito adicional na progressão para macroalbuminúria.

Embora seja racional reconhecer formalmente o potencial do cardio/rimdesfechos compostos, deve-se considerar também a relevância clínica dos componentes individuais. Nesse sentido, após a morte, parece razoável considerar o início da KF como mais grave para um paciente do que a ocorrência de HHF, declínio da TFGe ou progressão para macroalbuminúria. Essa hierarquia é refletida de forma elegante ao usar a abordagem WR, conforme descrito para os componentes individuais na Figura 2, enquanto a análise do tempo até o primeiro evento é responsável por resultados mais suaves, como albuminúria e declínio da TFGe, mas no geral incorpora menos eventos para a maioria dos componentes (Mesa). Dos 285 totais cardíacos ourimas mortes, 44 a 56 (15 por cento –20 por cento), dependendo do composto, não são avaliadas na regressão de Cox devido a um evento não fatal precedente nesses pacientes, mas são incluídas na análise de WR (Tabela). Além disso, no projeto de cardio/rimdesfechos compostos para estudos de resultados futuros, pode ser importante refletir adequadamente os sistemas de órgãos afetados (ou seja, taxas de eventos capturando doenças cardíacas erimresultados). Curiosamente, os compósitos sugeridos diferiram nesse aspecto. No composto 1, os primeiros eventos mais frequentes foram progressão para macroalbuminúria e morte cardíaca ou renal, e as taxas de eventos foram equilibradas para eventos cardíacos erimcomponentes. No entanto, no composto 2 e especialmente no 3, os desfechos compostos incluíram mais frequentemente eventos cardíacos duros do que renais, porque a população do estudo apresentou poucos desfechos renais duros, como KF (Tabela). Esse efeito ocorreu nas análises de tempo até o primeiro evento e WR, refletindo a baixa proporção de resultados de rins duros no estudo EMPA-REG OUTCOME.

DISCUSSÃO

Como o WR é aplicado neste e em outros estudos? O WR é um método útil para avaliar desfechos compostos que compreendem eventos de importância clínica diferente, mesmo em sistemas orgânicos distintos. Não obstante, deve-se notar que o WR tem limitações. Em contraste com o modelo de Cox, não há pressupostos do modelo, exceto para a hierarquia dos diferentes componentes, e a hierarquia dos resultados não fatais pode ser discutível. Por exemplo, em nosso caso, pode-se argumentar que uma duplicação da creatinina sérica, representando um declínio de 57% na eGFR, é tão importante quanto uma HHF. Pode-se também combinar WR e análise de eventos recorrentes, que é um tópico de pesquisa atual. Isso usará informações da totalidade dos eventos, mas ao custo do aumento da complexidade de análise e interpretação. Em nossas análises, eventos não fatais recorrentes são ignorados; apenas o primeiro evento por tipo de evento é avaliado. O WR realiza comparações separadas por tipo de evento, começando com o tipo de evento de maior prioridade e somente procedendo à comparação do tipo de evento da próxima prioridade mais baixa caso nenhuma decisão clara ainda possa ser tomada. Em contraste, o modelo de Cox usa apenas o primeiro evento, independentemente da importância dos eventos. Também deve ser observado que, semelhante a um modelo de Cox de endpoint combinado, as análises descritivas de tempo até o evento para os componentes únicos devem sempre ser avaliadas além de uma análise de WR. Isso ocorre porque o WR não avalia o tempo preciso para o evento, mas apenas se o evento ocorreu mais cedo em um paciente em comparação com seu comparador.

Das 2 abordagens para calcular o WR (matched pairs versus all pairs), usamos a última. Reconhecemos que isso leva a comparações injustas de pacientes com variáveis ​​basais de alto risco com pacientes com baixo risco basal em ambas as direções e, por sua vez, a uma estimativa conservadora do efeito do tratamento. No entanto, a abordagem de pares combinados depende muito de uma pontuação de risco adequadamente definida para correspondência. Isso foi considerado desafiador em nosso caso devido à combinação de eventos cardiovasculares e renais, embora os fatores de risco para risco renal e cardiovascular sejam bem conhecidos. Em particular, imitar a abordagem descrita por Pocock et al.4 provavelmente não refletirá adequadamente o risco para a combinação de eventos conforme analisado no WR, porque usaria o risco relativo calculado por uma regressão de Cox de ponto final combinado com rim e fatores de risco cardiovasculares basais como covariáveis. De qualquer forma, não será uma abordagem direta, exigiria verificação adicional do balanceamento de risco adequado e introduz outro elemento subjetivo na análise, no topo da hierarquia de eventos. Além disso, o WR depende da distribuição de censura dos componentes, pois os pares empatados são simplesmente descartados da análise, o que é especialmente relevante para os compostos 2 (85,6 por cento de empates) e 3 (87,8 por cento de empates) em comparação com 79,4 por cento de empates no composto 1 , enquanto a regressão de Cox usa informações de censura de todos os pacientes. Para uma discussão sobre a aplicação do método WR em diferentes cenários em estudos de desfecho cardiovascular, nos referimos a Pocock et al.4 e Ferreira et al.9

Em conclusão, o WR considera a relevância clínica de diferentes tipos de eventos e, em particular, não ignora eventos fatais que ocorrem após um evento não fatal anterior. Assim, representa um método apropriado para estudar os resultados compostos cardio/renais e pode complementar as análises tradicionais de tempo até o primeiro evento. A empagliflozina reduziu o risco de desfechos compostos cardio/renais ao aplicar qualquer um dos métodos.

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INFORMAÇÕES DO ARTIGO

Recebido em 4 de novembro de 2020; aceito em 10 de fevereiro de 2021.

Afiliações

Do Centre d'Investigation Clinique-Plurithématique INSERM CIC-P 1433 e INSERM U1116, CHRU Nancy Brabois, F-CRIN INI-CRCT, Université de Lorraine, Nancy, França (JPF, FZ); Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim, Alemanha (BJK, AK, JTG); Departamento de Medicina Interna I, Hospital Universitário Würzburg, Würzburg, Alemanha (BJK, AK, CW); Centro Abrangente de Insuficiência Cardíaca, Universidade de Würzburg, Würzburg, Alemanha (BJK); Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim, Alemanha (IZ, SL); Instituto de Pesquisa Lunenfeld-Tanenbaum, Hospital Mount Sinai, Universidade de Toronto, Ontário, Canadá (BZ); Divisão de Cardiologia, Hospital St. Michael, Universidade de Toronto, Ontário, Canadá (DHF); Departamento de Diabetes, Central Clinical School, Monash University, Melbourne, Austrália (AK); e Boehringer Ingelheim Norway KS, Asker, Noruega (APO).

Agradecimentos

Os autores agradecem aos pesquisadores, coordenadores e pacientes que participaram deste estudo. A assistência editorial, apoiada financeiramente pela Boehringer Ingelheim, foi fornecida por Paul Lidbury e Charlie Bellinger da Elevate Scientific Solutions. Contribuições dos autores: os Drs Zwiener e Lauer realizaram as análises estatísticas e os Drs Ferreira e Kraus redigiram o manuscrito. Todos os autores estiveram envolvidos em todas as etapas do desenvolvimento do manuscrito, aprovaram a versão final e concordaram em ser responsáveis ​​por todos os aspectos do trabalho.

Fontes de financiamento

Este estudo foi financiado pela Boehringer Ingelheim e Eli Lilly and Company Diabetes Alliance.

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REFERÊNCIAS
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