Controle da pressão arterial em pacientes com doença renal diabética Ⅰ

A doença renal diabética (DRD) é a mais comumcausa de doença renal terminal. Pressão arterial(BP) o controle pode reduzir os riscos demorbidade cardiovascular (CV), mortalidade, eprogressão da doença renal. Recentemente, as diretrizes de Doença Renal: Melhorando os Resultados Globais (KDIGO) sugeriram a implementação de um controle mais intensivo da PA com uma PA sistólica alvo (PAS) de<120 mmHg based on the evidence that the CV benefits obtained is outweighed by therisco de lesão renalassociado a ummeta de pressão arterial mais baixa. No entanto, um nível de PA extremamente baixo pode agravar parcialmentefunção renale resultados CV. Aqui, nosso objetivo foi revisar a literatura existente sobre o controle ideal da PA usando medicamentos para DKD.

Palavras-chave: Pressão arterial,Diabetes, Rim, Mortalidade

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INTRODUÇÃO

A doença renal diabética (DRD) é a causa mais comum de doença renal terminal (DRCT) em todo o mundo1). De acordo com o registo coreano ESKD (Korean Renal Data System, KORDS), a sua incidência aumentou exponencialmente de 10% em 1985 para 49,8% em 20202). As manifestações clínicas iniciais da DKD incluem hiperfiltração glomerular, albuminúria e hipertensão arterial, que eventualmente levam a uma menor taxa de filtração glomerular estimada (TFGe)3). A progressão da doença renal crônica (DRC) é consideravelmente mais rápida em pacientes com diabetes do que em pacientes sem diabetes4).

O sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) é o alvo de tratamento mais importante. A ativação do SRAA aumenta a pressão hidráulica capilar glomerular e perturba a autorregulação vascular renal, causando mais danos renais). Portanto, o controle rigoroso da ativação do SRAA é crucial para o controle da pressão arterial (PA) e do nível de albumina urinária no manejo da DKD.

Estudos clínicos recentes demonstraram que o controle rigoroso da PA pode reduzir as taxas de morbidade e mortalidade cardiovascular (CV), bem como a progressão de doenças renais. Contudo, uma diminuição considerável dos níveis pressóricos pode paradoxalmente agitar o dano renal6,7). Assim, ao determinar o controlo óptimo da PA para a prevenção de eventos cardiovasculares e de morte por todas as causas, o estado da função renal e o risco de DRCT devem ser tidos em consideração. Atualmente, a PA alvo para pacientes com diabetes é frequentemente utilizada, uma vez que nenhum ensaio clínico randomizado (ECR) determinou a PA alvo para pacientes com DKD.

Recomenda-se uma abordagem multidisciplinar para retardar a deterioração da função renal em pacientes com DKD. Embora este estudo tenha examinado os medicamentos anti-hipertensivos usados ​​em pacientes com DKD, modificações no estilo de vida, incluindo dieta com baixo teor de sal, exercícios, cessação do tabagismo e controle de peso, exigem priorização. Além disso, ensaios clínicos recentes sobre o uso de inibidores do cotransportador sódio-glicose 2, enona mais fina e antagonistas seletivos do receptor da endotelina A mostraram resultados promissores. Os inibidores do cotransportador de sódio-glicose 2 e a enona mais fina foram recomendados nas últimas diretrizes para a melhoria dos resultados globais da doença renal (KDIGO)8). Embora estes agentes estejam fora do escopo desta revisão, seu uso pode atenuar a progressão da doença renal em pacientes com diabetes tipo 2. Portanto, nosso objetivo foi revisar a literatura existente sobre o controle ideal da PA com uso de medicamentos nesses pacientes.

Hemodinâmica renal na doença renal diabética: a relação entre albuminúria, hipertensão e função renal

Em pacientes com diabetes tipo 1, a hipertensão se desenvolve concomitantemente com albuminúria ou nefropatia evidente; em pacientes com diabetes tipo 2, a hipertensão geralmente precede a albuminúria e a TFGe diminui). A hipertensão coexiste com outros fatores de risco CV, como resistência à insulina, dislipidemia e obesidade. Esses fatores de risco podem exacerbar ainda mais a hipertensão sistêmica e podem ser causa e também consequência da deterioração da função renal. A hipertensão sistêmica aumenta a pressão intraglomerular, induzindo hiperfiltração e proteinúria). Além disso, a superprodução de fatores vasoativos que perturbam a autorregulação vascular renal piora a hiperfiltração glomerular, na qual a ativação do SRAA desempenha um papel crucial10,11). A produção local de angiotensina II induz hipertensão intraglomerular, proteinúria e vias inflamatórias, que contribuem para o desenvolvimento das características patognomônicas da DKD, como hipertrofia e esclerose glomerular, inflamação tubulointersticial e fibrose12). Um aumento na excreção urinária de albumina (EAU) é uma manifestação renal precoce de disfunção vascular generalizada e pode servir como um indicador de riscos renais e CV). A taxa de EAU, mesmo dentro da normalidade, está associada a alterações nos níveis de PA, desenvolvimento de hipertensão e resistência vascular renal, que são particularmente evidentes na presença de disfunção renal14,15). Um aumento na albuminúria é um preditor de progressão da DRC). Estudos recentes confirmaram que um aumento na taxa de EAU leva a maus resultados CV e renais, enquanto a redução da albuminúria alcançada através do controle ideal da PA está associada a um prognóstico favorável16,17). Portanto, a redução da albuminúria pode servir como alvo de tratamento porque alterações nos níveis de albumina urinária podem refletir alterações paralelas nos riscos CV e renais).

Pacientes com diabetes e normoalbuminúria podem apresentar diferentes manifestações clínicas. A DRC pode apresentar-se de forma heterogênea em pacientes com diabetes tipo 1 e tipo 2, com diferentes padrões histológicos e variações na extensão da fibrose e isquemia envolvendo os túbulos, glomérulos e interstício19). A albuminúria pode estar ausente ou mínima numa proporção significativa de pacientes com diabetes com declínio da função renal). Níveis mais elevados de PA determinam a função renal independentemente do estado de albuminúria21). Por exemplo, o Estudo Prospectivo de Diabetes do Reino Unido (UKPDS) mostrou que cada aumento de 10 mmHg na PA média causou um aumento de 15% nas taxas de risco para o desenvolvimento de DRC ou um aumento de duas vezes nos níveis de creatinina sérica em pacientes com normoalbuminúria22). Embora os resultados renais em pacientes com diabetes com fenótipo “albuminúrico” tradicional tenham melhorado pela inibição máxima do SRAA e pela redução da PA, a utilidade dos tratamentos correspondentes quando a albuminúria não está presente permanece obscura. Para pacientes com fenótipos não clássicos de DKD apresentando albuminúria mínima, o tratamento anti-hipertensivo apropriado e as combinações de medicamentos anti-hipertensivos devem ser determinados com base nos valores alvo de PA).

A albuminúria é geralmente reconhecida como um indicador e um alvo de tratamento para retardar a progressão da doença renal, e a renoproteção é alcançada pela redução da albuminúria). A Food and Drug Administration dos Estados Unidos credenciou recentemente as alterações na albuminúria como marcador-alvo para a progressão da doença renal em vários ensaios clínicos). Além disso, a hipertensão persistente pode causar albuminúria, que pode preceder e até predizer o desenvolvimento de hipertensão, particularmente em pacientes com baixa TFGe14). Considerando a relação bidirecional entre hipertensão e albuminúria, a PA ideal pode exigir a redução da albuminúria e o declínio tolerável da TFGe em pacientes com DKD.

Medição adequada da pressão arterial: medição padronizada versus medição rotineira da pressão arterial no consultório

Nas diretrizes de PA do KDIGO de 2021, a medição padronizada da PA no consultório foi recomendada em vez da medição de rotina no consultório). Esta recomendação também foi incorporada anteriormente nas diretrizes do American College of Cardiology/American Heart Association de 2017). Como os níveis de PA baseados em medições de consultório tendem a ser mais elevados do que as medições de PA padronizadas), o tratamento excessivo e eventos hipotensivos podem ser possíveis.

Diversas considerações devem ser levadas em consideração ao realizar as medidas padronizadas de PA no consultório, ou seja, desde o preparo até a aferição propriamente dita). Por exemplo, os pacientes são obrigados a esvaziar a bexiga e abster-se de consumir cafeína, praticar exercícios e fumar por pelo menos 30 minutos antes da medição da PA. Além disso, os pacientes devem tentar relaxar por mais de 5 minutos sentados em uma cadeira com encosto e colocar os dois pés no chão. Nem o paciente nem o observador podem falar durante o período de descanso de 5-minutos e durante todo o procedimento. O manguito é colocado diretamente sobre a pele, longe da roupa do paciente. Durante a medição, é fornecido apoio adequado para o braço e um manguito de tamanho adequado, com um comprimento de bexiga que cubra 80% da circunferência do braço do paciente, deve ser colocado na parte superior do braço do paciente. As medições da PA são feitas uma vez em ambos os braços e as medições subsequentes são feitas no braço com um nível de PA mais alto. Foram necessárias no mínimo duas medições de PA em intervalos de 1- a 2-minutos, e a média das medições é registrada. Os níveis de PA sistólica (PAS) e diastólica são registrados junto com a medicação anti-hipertensiva que o paciente tomou recentemente antes da medição da PA.

Notavelmente, o painel de consenso da American Diabetes Association (ADA) indicou que uma medição ambulatorial da PA de 24-hora é relevante na identificação dos subgrupos de pacientes com diabetes em risco). Isso pode ser devido ao fato de que a hipertensão mascarada e o status noturno de não queda da PA são possíveis variáveis ​​de confusão na relação entre a medição da PA no consultório e a progressão da DKD). Além disso, a PA em pé ou sentado deve ser usada como alvo de tratamento, pois alguns pacientes com diabetes e hipertensão podem desenvolver neuropatia autonômica manifestada como hipotensão ortostática e comprometimento da hemodinâmica sistêmica.

Pressão arterial alvo para pacientes com doença renal diabética

Nas últimas duas décadas, os níveis alvo de PA em pacientes com e sem albuminúria têm sido<130/80 mmHg and <140/90 mmHg, respectively). Recent results from the Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT) challenge this traditional school of thought). This study demonstrated favorable results of intensive BP control, with a target SBP of <120 mmHg (mean BP, 121.4 mmHg), compared with that of the conventional target of <140 mmHg (mean BP, 136.2 mmHg). Adopting the results from the SPRINT, the KDIGO 2021 guidelines updated their recommendation to a target SBP of <120 mmHg in patients with CKD8). However, given the negative results of intensive BP control from several key studies6,31,32), other guidelines do not subscribe to the use of strict target BP levels and still recommend different targets for patients with CKD (Table 1)6,31,32).

Nevertheless, mounting evidence appears to support the efficacy of intensive BP control in reducing adverse CV events and all-cause mortality rates, in patients with CKD with and without diabetes. In previous studies, a BP target of >140 mmHg em pacientes com DRC com diabetes foi considerado abaixo do ideal33-36). O UKPDS também observou resultados favoráveis ​​com um controle mais rigoroso da PA (PA média, 144/82 mmHg vs. PA média, 154/87 mmHg) em termos de resultados relacionados ao diabetes, mortalidade, acidente vascular cerebral e complicações microvasculares33). Além disso, dois estudos que conduziram análises post hoc, o estudo Reduction of Endpoints in Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus with the Angiotensin II Antagonist Losartan (RENAAL) e o Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT), mostraram uma associação entre níveis mais baixos de PA e melhora resultados renais37,38). Numa metanálise de 123 estudos que incluiu 613.815 participantes, os riscos de eventos cardiovasculares maiores e mortalidade por todas as causas foram notavelmente menores a cada redução de 10 mmHg na PAS39). Uma análise conjunta de quatro ECR multicêntricos, incluindo 4.983 pacientes com DRC, também relatou que uma meta de PAS de<130 mmHg was associated with decreased all-cause mortality and CV outcomes compared with the standard BP target of <140 mmHg, excluding patients with an eGFR of ≥60 mL/min/1.73 m2 and who had undergone intensive glycemic control40)

Tabela 1. Comparações das diretrizes da meta de PA para pacientes diabéticos com hipertensão

Vários estudos demonstraram a eficácia do controle intensivo da PA. O ensaio Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release Controlled Evaluation (ADVANCE) envolvendo 11.140 pacientes com diabetes tipo 2 confirmou que o risco de eventos renais significativos foi reduzido com um nível de PA mais baixo (PAS média, 134,7 vs. 140,3 mmHg ), que foi impulsionado pelos riscos reduzidos de desenvolvimento de micro e macroalbuminúria41). Neste estudo, foram observados números progressivamente menores de eventos renais em pacientes com níveis de PAS cada vez mais baixos (<110 mmHg). In the SPRINT, which is the most important clinical study investigating the effectiveness of intensive BP control, intensive BP control had beneficial effects on patients with a risk of experiencing serious adverse effects, such as hypotension, syncope, electrolyte abnormalities, and kidney injury.

No entanto, os resultados da avaliação da eficácia e segurança da redução intensiva da PAS para<120 mmHg were contradicting. In the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) trials involving patients with type 2 diabetes, strict SBP control to <120 mmHg (mean BP, 119.3 mmHg) had no association with CV and renal protection compared with the standard SBP target of <140 mmHg (mean BP, 133.5 mmHg), except for the risk of stroke6) . Furthermore, interventions that substantially lowered the SBP level to <120 mmHg were associated with an increased risk of adverse kidney events, such as higher serum creatinine levels or an eGFR of <30 mL/min/1.73 m2 6). The corresponding SBP intervention in the SPRINT also demonstrated a higher incidence of adverse renal outcomes in those without diabetes). Beddhu et al. compared the intensive and standard SBP groups in both SPRINT and ACCORD trials); the intensive intervention group showed an increased risk of incident CKD regardless of the status of type 2 diabetes. Interestingly, the absolute risk was higher in patients with diabetes than in those without diabetes. 

O estudo Appropriate Blood Control in Diabetes também examinou o efeito de manter uma meta de PA mais baixa de<130/80 mmHg (mean, 128 mmHg) for 5 years on the preservation of renal function compared with that of achieving the standard target of <140/90 mmHg (mean: 137 mmHg) in patients who are normotensive with type 2 diabetes; however, no evidence was found to support the efficacy of intensive BP control43).

Além das questões de segurança, alguns estudos demonstraram uma associação em forma de U entre a PAS e o risco de mortalidade. Uma análise observacional de subgrupo no estudo Internacional Verapamil SR-Trandolapril mostrou que um nível de PAS de<110 mmHg showed a significantly increased risk of all-cause mortality compared with SBP levels of 125-130 mmHg44). Several cohort studies have also suggested the risks associated with a considerable BP reduction). In a previous meta-analysis, BP-lowering treatments reduced the incidence of CV events, particularly in high-risk patients with various comorbidities, but they had no proportional effects in patients with a lower baseline SBP of <130 mmHg 39). According to these results, the international guidelines that defined the optimal BP values have recently been revised, with recommendations including an SBP target of <130 mmHg for high-risk patients, such as those with diabetes or CKD25,48-50)

A few limitations exist in the current RCTs. These involve diverse groups of patients but largely exclude patients with CKD or those with diabetes and advanced CKD. Notably, the SPRINT reported a mean eGFR of 48 mL/min/1.73 m2 , mostly involving patients with CKD stage G3a; however, the study only included those in the prediabetes stage, which was present in 36.5% of the patients7). Another important study, the ACCORD trial, excluded patients with a serum creatinine level of >1,5mg/dL. Enquanto isso, as medidas de PA no SPRINT foram realizadas em condições ideais; ou seja, os pacientes permaneceram em repouso em uma sala silenciosa por 5 minutos sem observador, o que pode ter induzido uma redução nos níveis de PA em comparação com o realizado em outros ensaios clínicos. No entanto, estas condições podem não ser aplicáveis ​​num ambiente clínico real. As diretrizes do KDIGO sugerem que uma meta de SBP de<120 mmHg obtained using non-standardized BP measurement methods may be potentially harmful. Therefore, caution should be taken when applying the updated guidelines of intensive BP control in patients with DKD.

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