Efeitos benéficos dos suplementos cetogênicos exógenos nos processos de envelhecimento e nas doenças neurodegenerativas relacionadas à idade, parte 5

3.2. Efeitos benéficos da cetose evocada por EKSs (HB) na expectativa de vida, envelhecimento, doenças relacionadas à idade, bem como disfunções de aprendizagem e memória

A administração de HB gerou efeitos antienvelhecimento e prolongamento da vida em C. elegans [22,60].

Este resultado sugere que a extensão do tempo de vida por HB também pode ser mediada em mamíferos através de vias de sinalização semelhantes a C. elegans [60,294], provavelmente pela ativação das vias AMPK/SIRT1/mTOR/FOXOs/Nrf2, inibição de HDAC (e aumento relacionado na atividade de FOXOs) ou redução da atividade da via de sinalização da insulina (Figuras 1 e 2). Na verdade, por exemplo, foi demonstrado que a inibição das vias IIS e, portanto, a ativação dos FOXOs são processos importantes para a extensão da vida útil [295] e o gene FOXO3A está fortemente associado à longevidade humana [ 296].

A relação entre longevidade humana e memória sempre atraiu muita atenção. Com o desenvolvimento da medicina moderna e da gestão da saúde, a esperança de vida das pessoas está a aumentar cada vez mais. Ao mesmo tempo, estamos cada vez mais conscientes da importância da memória para as nossas vidas e trabalho.

A relação entre longevidade e memória é simples. Os humanos estão vivendo mais, o que significa que precisamos manter uma boa saúde física e mental por mais tempo. As pessoas vivem mais com uma dieta saudável, exercícios adequados e uma atitude positiva perante a vida. Estas medidas não só ajudam a retardar o processo de envelhecimento do corpo, mas também podem ajudar a melhorar a nossa memória.

Memória refere-se à capacidade humana de adquirir, armazenar e reutilizar informações. É a base do nosso estudo e trabalho. Nossa memória pode ser dividida em memória de curto prazo e memória de longo prazo. A memória de curto prazo dura alguns minutos, enquanto a memória de longo prazo dura muito tempo ou até a vida toda.

À medida que envelhecemos, nossa memória diminui. Porém, com treinamento e hábitos de vida adequados, podemos manter uma boa memória. Por exemplo, exercite seu cérebro regularmente para melhorar a eficiência do aprendizado. Algumas maneiras simples incluem aprender a falar um novo idioma, aprender uma nova habilidade ou jogar jogos mentais. Além disso, um bom sono e hábitos de vida saudáveis ​​também podem promover a retenção da memória.

No geral, a longevidade e a memória estão intimamente ligadas. Podemos manter uma boa memória através de hábitos de vida saudáveis ​​e treinamento adequado, e sermos capazes de aproveitar melhor a vida e o trabalho à medida que nossa expectativa de vida aumenta. Vamos encarar o futuro com positividade e trabalhar muito pela nossa saúde e memória! Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória, pois a Cistanche deserticola tem efeitos antioxidantes, antiinflamatórios e antienvelhecimento, que podem ajudar a reduzir a oxidação e as reações inflamatórias no cérebro, protegendo assim o saúde do sistema nervoso. Além disso, a Cistanche deserticola também pode promover o crescimento e a reparação das células nervosas, melhorando assim a conectividade e a função das redes neurais. Esses efeitos podem ajudar a melhorar a memória, o aprendizado e a velocidade de pensamento, e também podem prevenir o desenvolvimento de disfunções cognitivas e doenças neurodegenerativas.

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Um aumento na autofagia por restrição calórica (ou dietética) pode aumentar a expectativa de vida não apenas em C. elegans, mas também em mamíferos através de vias semelhantes, que também podem ser ativadas pela administração de EKSs, como KEs e KSs. Por exemplo, em mamíferos, este efeito pode ser mediado através da inibição da atividade mTOR evocada por HB, ativação de FOXOs (através da ativação de SIRT1 e inibição direta de Akt) e diminuição evocada pelo metabolismo de corpos cetônicos nos níveis de glicose e insulina no sangue, que também diminuir a atividade das vias IIS [52,77.180.297.298].

Além disso, animais de vida longa mostraram uma diminuição na produção mitocondrial de EROs [299], sugerindo correlação inversa entre longevidade e produção mitocondrial de EROs (e danos ao DNA mitocondrial) [52,299] e aumento da longevidade evocado por HB (vida útil) (Figuras 1 e 2) .

Também foi sugerido que a dieta cetogênica (provavelmente através da dieta cetogênica gerou cetose/HB elevado no sangue, pelo menos parcialmente) pode reduzir a mortalidade na meia-idade [300], estender a longevidade e a expectativa de saúde em camundongos adultos [51], aumentar a expectativa de vida em Kcna{{2 }}camundongos nulos [301] e a diminuição da senescência podem ser parcialmente causadas pela diminuição da atividade da p53 evocada pela -hidroxibutirilação (além disso, a -hidroxibutirilação também pode atenuar a acetilação da p53, porque a -hidroxibutirilação interfere na acetilação) [302].

Estes resultados sugerem que a ativação de diferentes vias de sinalização gerada pelo HB pode ter um papel na modulação dos processos de envelhecimento, aumentando assim a longevidade e a saúde. De fato, foi demonstrado que a HB pode aliviar a senescência celular através do aumento da autofagia e da diminuição do nível de insulina plasmática e de processos inflamatórios em ratos machos (303), provavelmente através das vias AMPK/SIRT1 (Figura 1).

Também foi demonstrado que o aumento do nível de HB no sangue pode atrasar os processos relacionados à idade, por exemplo, pela inibição de SASP, portanto, senescência, provavelmente através do aumento evocado pela ligação de HB/hnRNP A1-na ligação de hnRNP A1 e Oct4 (fator transcricional de ligação ao octâmero regulador de células-tronco embrionárias4) levando à estabilização do mRNA de Oct4 (formação complexa com mRNA de Oct4 e regulação positiva da expressão de Oct4) e mRNAs de SIRT1 [59.304].

A ativação de Oct4 evocada por HB não apenas desencadeia (mantém) o estado quiescente das células (por exemplo, ativação de AMPK e inibição de mTOR), mas também diminui a indução do estado senescente de células (por exemplo, redução do nível sanguíneo de um marcador pró-senescência IL -1 e expressão SASP) levando à proteção das células contra a senescência e, provavelmente, à indução de autofagia (59).

Esses resultados acima sugerem que, de fato, a cetose evocada por EKSs (HB) pode aliviar os processos de envelhecimento (marcas do envelhecimento), pelo menos teoricamente, por meio da ativação evocada por HB das vias de sinalização a jusante AMPK/SIRT1 ou SIRT3 (por exemplo, HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/ via NF-κB), inibição de mTOR- (por exemplo, via HB/HCAR2/AMPK/mTOR) e efeitos gerados por NLRP3/IL-1R, inibição de HDAC, -hidroxibutirilação e ligação de hnRNP A1-( Figuras 1 e 2) levando a uma melhor expectativa de saúde, atraso no envelhecimento e, assim, prolongamento da vida útil.

Uma grande quantidade de evidências sugere que a progressão dos processos de envelhecimento de acordo com a idade pode levar não apenas ao surgimento de sinais característicos do envelhecimento, mas também ao aumento do risco de desenvolvimento de doenças neurodegenerativas e ao comprometimento das funções de aprendizagem e memória através, por exemplo, de disfunção mitocondrial, alterações epigenéticas e aumento inflamação, cujos processos podem ser aliviados pela cetose gerada por EKSs (HB) (Figuras 1 e 2).

Por exemplo, funções mitocondriais prejudicadas, aumento do estresse oxidativo e lesão neuronal foram demonstrados em diferentes doenças do SNC, como doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esclerose lateral amiotrófica [305–308].

Além disso, a disfunção mitocondrial evocada por aumentos nos níveis de ERO pode melhorar os processos inflamatórios [309,310], levando a funções cognitivas prejudicadas, por exemplo, em pacientes com doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer) [311–313]. Foi sugerido que a cetose evocada por dieta cetogênica e EKSs pode melhorar ou prevenir funções cognitivas, aprendizado e memória prejudicadas, por exemplo, por meio de respiração mitocondrial aprimorada e mecanismos antioxidantes [49,314–317].

Na verdade, não apenas a dieta cetogênica (e cetose relacionada) e HB, mas também a suplementação de KE, KS e MCT melhoraram as funções cognitivas, o aprendizado e a memória, bem como seu declínio relacionado à idade em modelos animais da doença de Alzheimer e em pacientes com doença de Alzheimer ou comprometimento cognitivo leve [32,43,47,50,317–320] (Tabela 1), em um modelo de síndrome de Angelman em ratos [41] e em animais e humanos idosos [321,322].

Os EKS podem exercer esses efeitos benéficos através do aumento do nível de corpos cetônicos, o que pode melhorar as funções mitocondriais. Por exemplo, um nível aumentado de HB pode compensar a diminuição gerada pelo hipometabolismo da glicose nas fontes de energia em humanos e restaurar a síntese de ATP [16.289.318.319.323]. O hipometabolismo da glicose pode contribuir para o desenvolvimento, por exemplo, da doença de Alzheimer [324,325].

Também foi demonstrado que a melhoria das funções cognitivas evocada pela suplementação de MCT foi observada em doentes com doença de Alzheimer ligeira a moderada ou comprometimento cognitivo ligeiro sem o alelo ε4 da polipoproteína E (APOE) [326,327], mas o mecanismo de acção do estado de APOE-ε4 no MCT/cetose Os efeitos de alívio gerados não foram identificados.

Além disso, a melhoria da aprendizagem e da memória também foi demonstrada sobre a diminuição evocada por corpos cetónicos tanto no stress oxidativo como na acumulação intracelular de A 42, e aumento da actividade do complexo mitocondrial I em modelos da doença de Alzheimer [50,328,329] (Tabela 1).

Foi demonstrado que a HB pode proteger os neurónios e aliviar os sintomas em modelos não só da doença de Alzheimer, mas também da doença de Parkinson [328,330], provavelmente através da melhoria da função mitocondrial (por exemplo, através do aumento da síntese de ATP) e da activação de outros mecanismos neuroprotectores, levando à melhoria (ou protecção). ) na neurodegeneração, funções motoras (por exemplo, tremor) e cognição prejudicada [258.259.328.331].

Além disso, de fato, a administração de HB pode diminuir a agregação de -sinucleína e retardar a toxicidade de A [60]. A cetose gerada por dieta cetogênica e EKSs, HB ou o protocolo Deanna, contendo (entre outros) MCTs, também pode gerar efeitos de alívio em (i) neurônios motores e desempenho motor em modelos pré-clínicos de roedores, como modelos animais de esclerose lateral amiotrófica [48,332 –336] e (ii) neurónios dopaminérgicos e desempenho motor em modelos animais da doença de Parkinson [55,258] provavelmente através da melhoria da função mitocondrial e da síntese de ATP (Tabela 1).

A desregulação de diferentes sistemas de neurotransmissores pode ter um papel na fisiopatologia de doenças neurodegenerativas, por exemplo, em modelos animais e pacientes com função motora prejudicada (por exemplo, disfunção dopaminérgica; desequilíbrio de GABA e glutamato) [337–340], doença de Parkinson (por exemplo, diminuição da serotonina e aumento da transmissão glutamatérgica), doença de Alzheimer (diminuição da neurotransmissão colinérgica) e doença de Alzheimer e doença de Parkinson (défices de sinalização indopaminérgica) [337,339,341–343].

Além disso, disfunções nos sistemas neurotransmissores (por exemplo, GABAérgico, glutamatérgico e colinérgico) podem levar a dificuldades de aprendizagem e memória [340,342,344]. Também foi demonstrado que a desregulação da acetilação e desacetilação pode levar a doenças neurodegenerativas (como doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esclerose lateral amiotrófica) e défices de aprendizagem e memória [345-348].

Além disso, os inibidores de HDAC podem melhorar os sintomas ou impedir o desenvolvimento da doença de Parkinson, da doença de Alzheimer e da esclerose lateral amiotrófica e restaurar as funções de aprendizagem e memória [347,349–352].

Níveis baixos de BDNF foram demonstrados em pacientes com doença de Alzheimer, cuja diminuição no nível de BDNF se correlaciona com a perda de funções cognitivas [353,354], sugerindo que a cetose (níveis elevados de HB no sangue) pode exercer seus efeitos benéficos na doença de Alzheimer e nas funções cognitivas, entre outras, através de HDAC/ Sistema BDNF levando ao aumento do alívio dos efeitos do BDNF (por exemplo, pela estimulação da neurogênese do hipocampo) [355].

Assim, EKSs (via cetose/HB) podem exercer efeitos aliviadores sobre doenças neurodegenerativas, aprendizagem e funções de memória através da modulação não apenas de funções mitocondriais e processos inflamatórios, mas também de sistemas neurotransmissores e através de modificação epigenética (Figura 2). Na verdade, por exemplo, foi sugerido que os EKS podem prevenir ou melhorar doenças neurodegenerativas e aprendizagem e memória, entre outras, através da inibição de HDAC [30].

Os ligantes HCAR2 podem gerar efeitos de alívio na doença de Parkinson, doença de Alzheimer, aprendizado prejudicado, memória e funções motoras, bem como esclerose lateral amiotrófica por meio de efeitos antiinflamatórios [43,50,57,258], sugerindo que a cetose evocada por EKSs (HB) exerce seus efeitos aliviadores no aprendizado, na memória, bem como na idade e nas doenças relacionadas à idade por meio da sinalização downstream evocada por HB/HCAR2-(Figura 2).

Na verdade, estudos anteriores mostram que a cetose (HB) pode evocar efeitos terapêuticos no tratamento da doença de Alzheimer, doença de Parkinson e esclerose lateral amiotrófica e melhorar a aprendizagem e a memória através de efeitos anti-inflamatórios induzidos pelo HCAR2 [50,55,57,58,275,279]. Também foi demonstrado que a expressão aumentada de citocinas pró-inflamatórias e estresse oxidativo tem um papel no desenvolvimento da doença de Alzheimer [276.356.357], doença de Parkinson [55.276.356.357], esclerose lateral amiotrófica [356-358], funções motoras prejudicadas [337.359] e comprometimento de aprendizagem e memória [309.310.360].

Assim, a cetose também pode melhorar os sintomas de doenças neurodegenerativas e disfunções motoras, de aprendizagem e de memória através de efeitos anti-inflamatórios e antioxidantes via HCAR2 [50.275.361] (Figura 2).

Foi demonstrado que os níveis de SIRT1 estavam diminuídos em doenças neurodegenerativas, como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson [97,362], sugerindo o alívio dos efeitos da(s) via(s) modulada(s) pela ativação da SIRT1 no tratamento de doenças neurodegenerativas [363]. Também foi sugerido que a ativação de vias dependentes de SIRT pode modular o aprendizado e a memória, por meio dos quais os corpos cetônicos podem melhorar as funções de aprendizado e memória [327].

De facto, a sobre-expressão da SIRT1 foi protetora contra a perda de aprendizagem e memória em modelos animais da doença de Alzheimer [364,365] e o aumento da atividade da SIRT1 poderia promover processos de memória, enquanto os animais knockout para SIRT1 mostraram capacidades cognitivas prejudicadas [366,367].

Além disso, a ativação da SIRT1 gerou influências protetoras em modelos de camundongos com esclerose lateral amiotrófica (por exemplo, biogênese aprimorada de mitocôndrias e deterioração suprimida de neurônios motores) [94.368.369], neurônios dopaminérgicos preservados em um modelo de camundongo da doença de Parkinson [370] e evocou proteção contra a placa A. formação em modelos de camundongos da doença de Alzheimer [94.371] provavelmente através, por exemplo, da via SIRT1/PGC1- /MnSOD [173.372].

Foi demonstrado que a deficiência1- -de PGC pode estar relacionada com lesões neurodegenerativas [373], e a diminuição da expressão de PGC1- pode ser um dos fatores mais importantes no desenvolvimento da doença de Parkinson [374,375] e da doença de Alzheimer doença [174.376].

Além disso, o agonista do PPAR, a pioglitazona (um agente antidiabético) e a superexpressão do PGC1- foram capazes de melhorar os sintomas da esclerose lateral amiotrófica em modelos de camundongos [377,378] e outros agonistas do PPAR podem melhorar não apenas os sintomas de doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Parkinson , doença de Alzheimer e esclerose lateral amiotrófica), mas também prejudicou funções cognitivas, aprendizagem e memória [379,380].

Como o estresse oxidativo tem um papel na fisiopatologia de doenças neurodegenerativas, como a doença de Parkinson, o Nrf2, portanto, por exemplo, a via AMPK/SIRT1/Nrf2 pode ser um importante alvo terapêutico no tratamento dessas doenças [381,382]. Além disso, também foi sugerido que a ativação das vias SIRT3/PGC1- /MnSOD também poderia gerar efeitos de alívio na doença de Parkinson, doença de Alzheimer e esclerose lateral amiotrófica [383–385].
Consequentemente, de fato, a cetose gerada por EKS (HB) pode aliviar ou retardar o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas e melhorar as disfunções de aprendizagem e memória, prováveis ​​através de diferentes vias de sinalização a jusante moduladas por HB/HCAR2/AMPK (Figura 2).

4. Conclusões

Muitas evidências sugerem que a cetose gerada por EKS pode melhorar a expectativa de saúde e, portanto, pode retardar o envelhecimento e o aparecimento de doenças neurodegenerativas relacionadas à idade, bem como disfunções de aprendizagem e memória através de efeitos neuroprotetores. Apesar da enorme quantidade de descobertas mecanicistas promissoras, apenas um número limitado de estudos focou e demonstrou os efeitos benéficos da cetose evocada por EKS na expectativa de vida, processos de envelhecimento, doenças relacionadas à idade e comprometimento das funções de aprendizagem e memória.

No entanto, seus efeitos benéficos na expectativa de saúde e na expectativa de vida, através da melhoria das funções mitocondriais, dos efeitos antioxidantes, das influências antiinflamatórias e da modulação da acetilação de histonas e não-histonas, bem como dos sistemas de neurotransmissores, podem ser hipotetizados. De fato, foi sugerido que a cetose evocada por EKSs pode alterar a atividade de diferentes vias de sinalização a jusante (por exemplo, vias moduladas por AMPK, SIRTs e mTOR) e efeitos moduladores, através dos quais não apenas os quimioterápicos, mas também a cetose (HB) podem melhorar sintomas e retardar o desenvolvimento de características relacionadas à idade, doenças neurodegenerativas associadas à idade e disfunções de aprendizagem e memória, e prolongar a vida útil.

Consequentemente, a administração de EKSs pode ser uma ferramenta terapêutica potencial como terapêutica adjuvante em combinação com diferentes medicamentos terapêuticos (como metformina e rapamicina) para medicina regenerativa para aumentar a eficácia dos medicamentos para rejuvenescer as características do envelhecimento, diminuir o risco de doenças neurodegenerativas relacionadas à idade e aumentar o saúde do envelhecimento da população humana.

No entanto, a modulação dos processos de envelhecimento e doenças relacionadas pela administração de EKSs necessita de atenção cuidadosa, porque atualmente não há dados clínicos suficientes sobre seus efeitos positivos, eficácia e segurança, em relação a esta aplicação específica.

Assim, estudos de longo prazo são necessários para investigar os mecanismos exatos de ação pelos quais a cetose evocada por EKS modula os processos de envelhecimento, doenças relacionadas à idade, funções de aprendizagem e memória, expectativa de saúde e expectativa de vida. Além disso, para desenvolver tratamentos eficazes para pacientes com diferentes doenças relacionadas à idade, são necessários mais estudos para identificar as doses, vias de administração, duração do tratamento e diferentes formulações de EKS mais eficazes.

Contribuições dos autores: Rascunho original, ZK e BB; Revisão escrita e edição, CATodos os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.

Financiamento: Este trabalho foi apoiado pelo ELTE BDPK Excellence Program 12/2020 (para Zsolt Kovács) e Ketone Technologies LLC. O órgão financiador não influenciou a redação do manuscrito.

Declaração do Conselho de Revisão Institucional: Não aplicável.

Termo de Consentimento Livre e Esclarecido: Não aplicável.

Declaração de disponibilidade de dados: Não aplicável.

Conflitos de interesse: Patente: #10980764, University of South Florida, CA, DPD "Suplementos de cetonas exógenas para reduzir o comportamento relacionado à ansiedade"; Patentes não provisórias: Ari, C., Arnold P., D'Agostino, DP Título de tecnologia: "Níveis elevados de cetonas no sangue por dieta cetogênica ou suplementos de cetona exógena induziram aumento da latência da indução anestésica" USF Ref. Ari, C., Arnold P., D'Agostino, DP Technology Título: "Suplementação de cetona exógena melhorada função motora em ratos Sprague-Dawley." Ref. USF. Não: 16A019; Ari, C., Arnold P., D'Agostino,DP Título de tecnologia: "Redução da glicose no sangue em ratos que praticam e não praticam exercícios após administração de cetonas exógenas e fórmulas de cetonas." Ref. USF. Não: 16A049; Ari, C., ArnoldP., D'Agostino, DP Technology Título: "Neuroregeneração melhorada pela cetona." Ref. USF. No:16B128 (patente provisória); Ari, C., D'Agostino, DP Dean, JB Technology Título: "Atraso na latência para apreensão por combinações de suplementos de cetona." Ref. USF. Não: 16B138PR. C. Ari é coproprietário da Ketone Technologies LLC e proprietário da Fortis World LLC. Esses interesses têm sido revistos e geridos pela Universidade através das suas Políticas de Conflito de Interesses Institucionais e Individuais. Todos os autores declaram que não há conflitos de interesse adicionais.

Abreviações

A: amiloide-; ACCs, acetil-CoA carboxilases; Akt, Akt quinase/proteína quinase B; AMPK, proteína quinase serina-treonina ativada por AMP; BDNF, fator neurotrófico derivado do cérebro; HB, beta-hidroxibutirato; SNC, sistema nervoso central; EKSs, suplementos cetogênicos exógenos; RE, retículo endoplasmático; ETC, cadeia de transporte de elétrons; FOXOs, caixa de forquilha Os; HATs, histonaacetiltransferases; HCAR2, receptor 2 de ácido hidroxicarboxílico; HDACs, histonas desacetilases; hnRNPA1, ribonucleoproteína nuclear heterogênea A1; IGF 1, fator de crescimento semelhante à insulina 1; Via IIS, via insulina/fator de crescimento semelhante à insulina (IGF) 1; IL-1 , interleucina-1 ; receptor de IL-1R, IL-1; KE, éster cetônico; KS, sal cetônico; MCT, triglicerídeo de cadeia média; miRNAs, microRNAs; MnSOD, superóxido dismutase de manganês; Poro mPT, poro de transição de permeabilidade mitocondrial; mTOR, alvo mecanístico da rapamicina; NAD+, dinucleotídeo de nicotinamida adenina; NF-κB, intensificador da cadeia leve do fator nuclear kappa de células B ativadas; NLRP3, domínio 3 de pirina do receptor semelhante a NOD; Nrf2,fator nuclear eritróide 2-fator relacionado 2; Oct4, fator transcricional 4 de ligação ao octâmero regulador de células-tronco embrionárias; p53, proteína supressora de tumor do fator de transcrição 53; PARP-1, poli(ADP-ribose)-polimerase-1; PGC-1 , coativador do receptor gama ativado por proliferador de peroxissoma (PPAR )-1 ;ROS, espécies reativas de oxigênio; SASP, fenótipo secretor associado à senescência; SIRT, Sirtuin; SOD, superóxido dismutase; SREBP1, proteína 1 de ligação ao elemento regulador de esterol; TNF-, fator de necrose tumoral-; UCP, proteína desacopladora; ULK1, Descoordenado/Unc-51-como a quinase 1.

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