Deficiência de autofagia em distúrbios do neurodesenvolvimento, parte 3

FIP200 (também conhecido como Rb1cc1) é um gene essencial para indução de autofagia. O grupo de Guan relatou anteriormente que a depleção de FIP200 causa uma perda progressiva de NSCs e prejudica a diferenciação neuronal no cérebro pós-natal de camundongos, que pode ser resgatada pelo tratamento com o antioxidante N-acetilcisteína (58).

Com o contínuo aprofundamento da pesquisa genética nos últimos anos, as pessoas têm uma compreensão mais profunda da relação entre genes e memória. Cada um de nós tem um certo grau de influência genética na nossa memória.

Algumas pessoas nascem com excelentes memórias, enquanto outras podem esquecer mais facilmente ou ter dificuldade em lembrar. O fator chave reside nos vários genes do nosso corpo e na forma como eles são expressos. Alguns destes genes são considerados “genes essenciais” e desempenham um papel vital na nossa memória e capacidades cognitivas.

Especificamente, os pesquisadores descobriram que os genes essenciais são fatores importantes que podem influenciar o desenvolvimento e a função do nosso cérebro. Esses genes podem afetar a função celular de diferentes maneiras, afetando nossa cognição e comportamento.

Além disso, acredita-se que genes essenciais alteram nossas sinapses e aumentam a taxa metabólica do cérebro, aumentam o número de neurônios e melhoram a memória e o aprendizado. Portanto, a pesquisa genética pode nos ajudar a compreender melhor os processos de memória e desenvolvimento cognitivo e como lidar com distúrbios de aprendizagem e memória.

Vale ressaltar que genes essenciais ocupam posições específicas no genoma humano. Acredita-se que essas localizações sejam áreas associadas ao desenvolvimento cognitivo e neurológico, ilustrando a importância desses genes para a inteligência e a memória humanas.

Portanto, podemos dizer que os genes essenciais são parte integrante da memória humana e desempenham um papel crucial no nosso desenvolvimento cognitivo e intelectual. Ao compreender melhor estes genes, podemos obter uma maior compreensão da natureza das capacidades de memória, ajudando-nos a estudar como melhorar a memória e as capacidades cognitivas. Percebe-se que precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória, pois a Cistanche deserticola tem efeitos antioxidantes, antiinflamatórios e antienvelhecimento, que podem ajudar a reduzir a oxidação e as reações inflamatórias no cérebro, protegendo assim o saúde do sistema nervoso. Além disso, a Cistanche deserticola também pode promover o crescimento e a reparação das células nervosas, melhorando assim a conectividade e a função das redes neurais. Esses efeitos podem ajudar a melhorar a memória, a capacidade de aprendizagem e a velocidade de pensamento, e também podem prevenir o desenvolvimento de disfunções cognitivas e doenças neurodegenerativas.

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Recentemente, o mesmo grupo encontrou evidências de que a desregulação microglial contribui para o comprometimento da neurogênese em NSCs FIP200-nulas de camundongos FIP200;p53hGFAP 2cKO [59].

Mecanisticamente, o estudo revela que a ablação do FIP200 leva ao aumento da infiltração da microglia na zona subventricular e subsequente ativação da microglia no FIP200; Camundongos p53hGFAP 2cKO [59].

A inibição da infiltração e ativação da microglia pode resgatar a neurogênese defeituosa nesses camundongos 2cKO [59]. Essas descobertas demonstram que a autofagia mediada por FIP 200- desempenha um papel crítico na regulação da neurogênese em NSCs pós-natais por meio do controle da migração e ativação da microglia. Além da neurogênese embrionária, a neurogênese adulta também pode ser regulada pela autofagia (60).

A via de sinalização Notch tem um papel importante na neurogênese adulta (61). Estudos anteriores mostraram que a ativação da sinalização Notch inibe a proliferação e diferenciação de NSCs no cérebro adulto [62, 63].

O grupo de Rubinsztein relatou recentemente que Notch1, um receptor residente na membrana plasmática na sinalização Notch, é degradado pela autofagia através de ATG16L1, uma proteína de autofagia crucial [64]. Eles demonstraram que o nível da proteína ATG16L1 foi reduzido, enquanto os níveis das proteínas sinalizadoras Notch Notch1, NICD e Hes1 está significativamente aumentado no cérebro de camundongos hipomorfos ATG16L 1- [64]. Elesmostraram ainda uma menor diferenciação de NSCs e cortiplateslate menores no hipomorfo ATG16L 1- em comparação com os camundongos de controle [64]. Usando a marcação BrdU, eles mostraram que o número de células positivas para BrdU foi significativamente reduzido em camundongos hipomorfos ATG16L 1- em comparação com os controles aos 9-11 meses de idade [64]. Oos resultados indicam que a autofagia mediada por ATG16L1- controla a neurogênese embrionária e adulta, regulando a degradação de proteínas na via de sinalização Notch.

As proteínas Forkhead Box O (FOXO) são uma classe de fatores de transcrição conservados que controlam programas de expressão gênica envolvidos em múltiplas vias de sinalização celular (65). Estudos anteriores relataram o papel das proteínas FOXO na regulação da homeostase de NSCs adultos e na indução de autofagia (66–68).

Um estudo recente demonstrou que o FOXO3 regula diretamente a via da autofagia para manter a proteostase em NSCs adultos (69). Wurst et al. relataram recentemente que o nocaute condicional de FOXO1/3/4 em NSCs adultos usando GLAST :: CreERT2 prejudica o fluxo de autofagia tanto in vitro quanto in vivo (70). A deficiência de FOXO1 / 3 leva ao desenvolvimento alterado de dendritos e da coluna vertebral de neurônios gerados em adultos e, eventualmente, à sobrevivência a longo prazo prejudicada (70).

Evidências adicionais indicam que a rapamicina, indutora de autofagia, não apenas resgata o fluxo de autofagia prejudicado em NSCs, mas também reverte os fenótipos prejudicados de dendritos e espinha de neurônios gerados em adultos com deficiência de FOXO1/3/4 [70]. Os resultados indicam que as proteínas FOXO regulam a morfogênese neuronal através da manutenção do fluxo de autofagia durante a neurogênese adulta.

A autofagia regula o desenvolvimento pré-sináptico e pós-sináptico e a atividade sináptica
Os neurônios são células pós-mitóticas que são mantidas durante toda a vida do organismo. No entanto, as sinapses dos neurônios são altamente dinâmicas, especialmente durante o início da vida, à medida que a taxa crescente de sinapses experimenta um aumento inicial e uma diminuição subsequente antes de uma eventual estabilização do desenvolvimento das sinapses.

Durante o desenvolvimento das sinapses, as propriedades das sinapses podem ser alteradas e remodeladas, enquanto novos circuitos neurais são desenvolvidos em circunstâncias como aprendizagem e estresse.

As evidências disponíveis mostraram que a autofagia desempenha um papel na formação e poda de sinapses, um processo que facilita a remoção de conexões neuronais exuberantes (71). Além disso, a autofagia também pode regular a atividade sináptica, cuja função depende da transmissão sináptica e da plasticidade.

A autofagia regula o desenvolvimento pré-sináptico e pós-sináptico

Durante o desenvolvimento inicial, a autofagia é necessária para encontrar caminhos e formar agrupamentos de vesículas sinápticas durante a sinaptogênese inicial (72–74). Estudos anteriores mostraram que a perda da proteína de estrutura autofágica ALFY leva a uma falha na orientação do axônio e supera o desenvolvimento do cérebro do camundongo (75).

A depleção neural específica de ATG9 resulta no desenvolvimento anormal de tratos axônicos em regiões do cérebro de camundongos, incluindo o corpo caloso e a comissura anterior (73). Em C. elegansinterneuron, a autofagia controla a montagem pré-sináptica e a dinâmica de crescimento do axônio, que é regulada espacialmente através da coordenação de ATG9 e cinesina da vesícula sináptica, KIF1A/UNC -104 (76).

Consistente com essa noção, um estudo anterior conduzido em Drosophila indicou que o mutante Atg1 (um ortólogo de ULK1 em S. cerevisiae) causa redução da área total da junção neuromuscular (NMJ) e diminuição do número de sinapses (77).

No entanto, a superexpressão do tipo selvagem Atg1 aumenta o número de botões sinápticos do NMJ de uma maneira dependente da autofagia (77). No local pós-sináptico, a autofagia mostrou estar envolvida em pruni sináptica. ]. Por exemplo, as culturas primárias de neurônios do hipocampo com expressão reduzida de Atg7 mostraram aumento da densidade de PSD95, um marcador de abundância pós-sináptica [33]. Os resultados semelhantes foram mostrados em modelos de camundongos com Atg7 knockdown [33].

Outro estudo mostrou que as JNMs de neurônios deficientes em autofagia exibiam dobras pós-sinápticas sem terminais axônicos pré-sinápticos, em oposição a eles, sugerindo uma poda pós-sináptica anormal (78). Esses resultados indicam que a autofagia basal pode desempenhar um papel importante na degradação específica do receptor pós-sináptico e na poda da coluna pós-natal.

A autofagia regula a atividade sináptica

Múltiplas linhas de evidência mostram que a autofagia modula a liberação de neurotransmissores e a plasticidade neural.Marijn Kuijpers et al. descobriram recentemente que a neurotransmissão e a sensibilidade ao cálcio aumentaram significativamente nos neurônios excitatórios primários do hipocampo em camundongos Atg5knock devido à desregulação da renovação do RE [79].

Além disso, um estudo anterior descobriu que a depleção da autofagia usando um camundongo knock-out Atg7 específico para neurônios dopaminérgicos afeta significativamente a liberação e recaptação de dopamina [80]. O estudo mostrou ainda que fatias estriatais de camundongos Atg7 DAT::Cre aumentaram a liberação de dopamina evocada em experimentos de voltametria cíclica e recuperação pré-sináptica aprimorada após estimulação de pulso pareado.

Além disso, o tratamento com rapamicina reduziu a liberação de dopamina evocada por estímulo em camundongos Atg7 DAT::Cre [80]. Esses estudos fornecem evidências do papel da autofagia pré-sináptica na regulação da neurotransmissão.

Um estudo recente mostrou que a autofagia regula a plasticidade sináptica e a memória relacionadas ao desenvolvimento [81]. A depressão de longo prazo dependente do receptor NMDA (NMDAR-LTD) é uma forma duradoura de plasticidade sináptica [82]. A indução de NMDAR-LTD é mediada pela remoção de receptores AMPA das membranas pós-sinápticas para os endossomos tardios para degradação (83). É induzido na fase inicial do desenvolvimento neuronal, enquanto é bastante reduzido na idade adulta durante o desenvolvimento do SNC.

A regulação negativa do NMDAR-LTD em adultos é fisiologicamente significativa para a formação da memória. Shen et al. revelaram que o fluxo autofágico em neurônios CA1 diminuiu transitoriamente durante a fase de indução do NMDAR-LTD. A inibição da autofagia causou uma redução da reciclagem endocítica e é necessária para a internalização do receptor AMPA e depressão sináptica em neurônios CA1 de camundongos.

Na idade adulta, a autofagia é regulada positivamente para diminuir a indutibilidade de LTD, evitando assim o efeito adverso do LTD excessivo na consolidação da memória [81]. Além disso, Compans et al. descobriram que a autofagia é necessária para a degradação da forma T19-fosforilada de PSD95 na indução de NMDAR-LTD, o que desencadeia uma depleção de PSD95 das sinapses e eventualmente aumenta a plasticidade de curto prazo para melhorar a capacidade de resposta neuronal das sinapses deprimidas (84).

Um estudo mais recente mostrou que a indução constitutiva da autofagia dependente de mTOR resgata a prevenção de NMDAR-LTD induzida pela interrupção da ação sinérgica de CREB e CRTC1, dois fatores transcricionais essenciais para a potenciação sináptica de longo prazo em fase tardia (85). funções da autofagia na regulação da plasticidade sináptica e da memória (Fig. 1).

Observações conclusivas

Evidências crescentes destacaram o importante papel da autofagia na regulação do neurodesenvolvimento e da plasticidade sináptica.

A alteração da autofagia pode levar ao neurodesenvolvimento anormal e ao mau funcionamento das sinapses no cérebro. Estudos genéticos e clínicos humanos recentes identificaram a ligação de mutações congênitas nos principais genes relacionados à autofagia com distúrbios do neurodesenvolvimento (Tabela 1).

No entanto, a causalidade da deficiência de autofagia na doença aguarda maiores esclarecimentos devido a funções não autofágicas associadas a muitos genes relacionados à autofagia. Também é extremamente desafiador abordar o papel específico da autofagia devido à dificuldade de monitorar a função da autofagia diretamente no cérebro humano. Embora os modelos de roedores sejam ferramentas valiosas para dissecar o teto da autofagia no neurodesenvolvimento e diferenciação (por exemplo, engenharia de deleção do gene da autofagia no SNC), as possíveis funções diferenciais de genes autofagiomólogos entre dentes humanos e humanos não foram observadas e podem complicar a interpretação dos resultados [86].

Um estudo mais recente identificou mutações recessivas e de perda de função em ambos os alelos ATG7 em pacientes com distúrbios do desenvolvimento neurológico em cinco famílias não relacionadas [15]. Apesar da completa ausência da proteína ATG7, os pacientes portadores das variantes missense do ATG7 aproximaram-se da expectativa de vida da população [15,87]. Em contraste, os ratos sem o gene Atg7 morrem precocemente no pós-natal.

Os dados sugerem que os humanos são muito mais tolerantes à perda de autofagia mediada por ATG7 ou ATG7-. A explicação alternativa é que as funções celulares que podem compensar a perda da função de ATG7 na sobrevivência são mais robustas em humanos do que em roedores. Para dissecar a autofagia diretamente mediada por ATG7- em seres humanos com neurodesenvolvimento, experimentos futuros devem usar neurônios humanos carregando mutantes correspondentes. Oneurônios humanos derivados de células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) forneceriam um modelo importante para investigar o mecanismo pelo qual a deficiência de autofagia leva a doenças do neurodesenvolvimento e para testar a estratégia terapêutica restaurando a função da autofagia.

Agradecimentos

Agradecemos aos membros do laboratório Yue e do laboratório Lu por suas sugestões.

Contribuições dos autores

ZY, JL e ZD conceberam o projeto. ZD e XZ pesquisaram a literatura e redigiram o manuscrito. ZY, JL, ZD e XZ editaram e revisaram o manuscrito. Todos os autores leram e aprovaram o manuscrito financeiro.

Financiamento

Este estudo foi apoiado pela bolsa do Ministro da Ciência e Tecnologia da ChinaMoST{0}}YFE0120100, pelo Fundo de Desenvolvimento da Ciência e Tecnologia, RAE de Macau (n.º 0110/2018/A3, 0128/2019/A3, China), pela Universidade de Macaugrants ( Nº MYRG2019-00129-ICMS, China) concedido a Jia-Hong Lu, e NIH/R01NS060123 e R01 R01AG072520 concedido a Zhenyu Yue.

Disponibilidade de dados e materiais

Não aplicável.

Aprovação ética e consentimento para participar

Não aplicável.

Consentimento para publicação

Não aplicável.

Interesses competitivos

Os autores declaram não ter interesses conflitantes.

AutoDetailsls

Laboratório Estatal de Investigação de Qualidade em Medicina Chinesa, Instituto de Ciências Médicas Chinesas, Universidade de Macau, RAE de Macau 999078, China. 2Departamento de Neurologia, The Friedman Brain Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, Nova York, NY 10029, EUA. 3Departamento de Geriatria, Hospital Xiangya, Universidade Central Sul, Changsha 410008, Hunan, China.

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