Avaliação da função renal em sobreviventes após paliação de Fontan

Contato: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Sheena Sharma, MD,* Rebecca L Ruebner, MD,* Susan L Furth, MD,* Kathryn M Dodds, CRNP,† Jack Rychik, MD,† e David J Goldberg, MD†

*Divisão de Nefrologia e † Divisão de Cardiologia, Hospital Infantil da Filadélfia, Filadélfia, Pa, EUA

Abstrato

Objetivo.A operação de Fontan é um procedimento paliativo para cardiopatia congênita de ventrículo único. A função renal de longo prazo nesta coorte não é bem conhecida. Nosso objetivo foi avaliar a função renal em sobreviventes de longo prazo pós-Fontan paliação, e hipotetizamos que esta coorte terá uma maior prevalência decrônicarim doença(CKD) em comparação com os controles.Projeto.Realizamos um estudo de coorte retrospectivo de 68 indivíduos avaliados através do Single Ventricle Survivorship Program no Children's Hospital of Philadelphia entre julho de 2010 e dezembro de 2014 em comparação com 70 crianças saudáveis ​​semelhantes em idade e sexo. O desfecho primário foi DRC, definida como taxa de filtração glomerular estimada (eGFR)<90 ml/min/1.73="" m2="" using="" creatinine="" and="" cystatin="" c–based="" estimating="" equations.="" secondary="" outcomes="" included="" proteinuria="" and="" elevated="" intact="" parathyroid="" hormone.="">Resultados.A coorte de Fontan incluiu 68 indivíduos com idade mediana de 13 anos (IQR 9.0, 17,3) que tinham mediana de 11,1 anos (IQR 6,5, 15,7) pós-paliação de Fontan. Esta coorte foi comparada a 70 indivíduos saudáveis ​​(idade mediana de 15,5 anos (IQR 12,5, 18,3). Embora as eGFRs medianas fossem comparáveis: 102,6 vs. 101,9 mL/min/1,73 m2 (P 5 ,89) em Fontan vs. indivíduos saudáveis<18 years="" of="" age="" (full="" ckid="" equation),="" and="" 128.5="" vs.="" 129.7="" ml/min/1.73="" m2="" (p="" 5="" .56)="" in="" fontan="" vs.="" healthy="" subjects="" ="" 18="" years="" of="" age="" (ckd-epi="" creatinine="" and="" cystatin="" formula);="" 10%="" of="" fontan="" subjects="" had="" an=""><90 ml/min/1.73="" m2="" .="" median="" intact="" parathyroid="" hormone="" level="" was="" higher="" at="" 59.4="" pg/ml="" (iqr="" 43.0,="" 83.1)="" in="" the="" fontan="" group="" compared="" to="" 23.4="" pg/ml="" (iqr="" 16.7,="" 30.0)="" in="" controls="" (p="" ="" .001).="" proteinuria="" was="" present="" in="" 10%="" of="" the="" fontan="" group="" compared="" to="" 4.7%="" in="" controls="" (p="" 5="" .27).="">Conclusão.Dez por cento dos sobreviventes de longo prazo após a paliação de Fontan tiveram eGFR<90 ml/min/1.73="" m2,="" and="" higher="" median="" parathyroid="" hormone="" levels="" compared="" to="" controls.="" taken="" together,="" these="" measures="" may="" indicate="" early="">rimdoença. Estudos futuros se concentrarão na avaliação longitudinal da função renal e na avaliação de fatores de risco para DRC paliação pós-Fontan.

Palavras-chave. CrônicaRimDoença; Cardiopatia de Ventrículo Único; Paliação de Fontan

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Introdução

A cardiopatia congênita do tipo ventrículo único afeta aproximadamente 1 por 2.000 nascidos vivos.1 A operação de Fontan é um procedimento paliativo para crianças nascidas com ventrículos únicos funcionais. É o terceiro de uma série de procedimentos cirúrgicos encenados em que uma conexão cavopulmonar é criada permitindo que o sangue retorne passivamente aos pulmões das veias sistêmicas na tentativa de eliminar a hipoxemia e a sobrecarga ventricular. É comumente realizado após os 2 anos de idade, quando a resistência vascular pulmonar está no nadir, a fim de otimizar o potencial de fluxo sanguíneo pulmonar passivo. Devido à melhoria no diagnóstico pré-natal e aos avanços nas técnicas cirúrgicas, um número maior de crianças está sobrevivendo até a idade adulta com essa fisiologia cardiovascular única. A sobrevida a longo prazo é de aproximadamente 75-80 por cento nos 20 anos pós-procedimento.2,3

Anormalidades no sistema circulatório geralmente se desenvolvem ao longo do tempo em pacientes pós-Fontan paliativos como resultado da falta de um ventrículo subpulmonar. Dada a ausência de uma "bomba" e impulso ventricular para impulsionar o sangue pela vasculatura pulmonar, os pacientes com fisiologia de Fontan têm uma elevação obrigatória da pressão venosa central e redução do débito cardíaco.4,5 Com o tempo, essas características fundamentais da fisiologia de Fontan podem levar a uma série de consequências secundárias, incluindo fibrose/cirrose hepática, desenvolvimento ósseo e muscular anormal, crescimento linear deficiente, enteropatia com perda de proteína e bronquite plástica.6–8 Essas consequências da fisiologia de Fontan têm o potencial de impactar substancialmente a qualidade e duração da vida.

Os rins recebem aproximadamente 20-25 por cento do débito cardíaco total e, portanto, essas anormalidades circulatórias acabam impactando o sistema renal.9 A diminuição do débito cardíaco levando à má perfusão renal, uso de medicamentos nefrotóxicos e cianose crônica resultando em nefropatia cianótica estão entre vários fatores que podem contribuir para a lesão renal.9–11 No entanto, os estudos com foco na função renal de longo prazo nesta coorte são limitados.

O Single Ventricle Survivorship Program (SVSP) do Hospital Infantil da Filadélfia é um programa único no qual pacientes pós-Fontan paliativos são encaminhados para cuidados multidisciplinares.12 O programa se concentra em uma avaliação abrangente das consequências de órgãos-alvo relacionadas à circulação as deficiências se manifestam após a paliação de Fontan. Realizamos um estudo de coorte retrospectivo para avaliar a prevalência e o grau de DRC em uma coorte de pacientes pediátricos e adultos jovens de Fontan encaminhados ao SVSP em comparação com controles saudáveis. Também avaliamos proteinúria e hiperparatireoidismo, que podem ser sinais adicionais de lesão renal. Por fim, estudamos a prevalência de fatores pré, peri e pós-operatórios para determinar potenciais fatores de risco para o desenvolvimento de DRC.

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Métodos

Design de estudo

Realizamos um estudo de coorte retrospectivo de todos os pacientes que foram submetidos à paliação de Fontan e atendidos na SVSP do Hospital Infantil da Filadélfia entre 1º de julho de 2010 e 5 de dezembro de 2014. Não houve critérios de exclusão. Indivíduos de controle foram recrutados dentro das práticas pediátricas gerais do Hospital Infantil da Filadélfia e eram de idade e sexo semelhantes. Este estudo foi aprovado pelo conselho de revisão institucional do Hospital Infantil da Filadélfia (CHOP IRB 14-011593). O endpoint primário foi a prevalência de DRC, definida como taxa de filtração glomerular estimada (eGFR)<90 ml/min/1.73="" m2,="" using="" age-appropriate="" creatinine="" and="" cystatin="" c–based="" estimating="" equations.="" for="" subjects,="" less="" than="" 18="" years="" of="" age,="" the="" traditional="" schwartz,="" bedside="" ckid,="" ckid="" cystatin="" c,="" and="" full="" ckid="" formulas="" were="" used.13="" for="" patients="" greater="" than="" or="" equal="" to="" 18="" years="" of="" age,="" the="" ckd-epidemiology="" (epi)="" creatinine,="" ckd-epi="" cystatin,="" and="" ckd-epi="" creatinine="" and="" cystatin="" formulas="" were="" used.14="" creatinine="" was="" measured="" by="" enzymatic="" assay.="" cystatin="" c="" was="" measured="" by="" immunonephelometric="" assay="" (associated="" regional="" and="" university="" pathologists,="" salt="" lake="" city,="" ut,="" the="" usa="" for="" the="" fontan="" cohort,="" and="" university="" of="" pennsylvania="" translational="" core="" lab,="" philadelphia,="" pa,="" the="" usa="" for="" the="" control="" cohort).="" all="" other="" laboratory="" studies="" were="" performed="" in="" the="" clinical="" laboratories="" of="" the="" children's="" hospital="" of="" philadelphia.="" secondary="" outcomes="" included="" proteinuria="" and="" elevated="" parathyroid="" hormone="" levels.="" proteinuria="" was="" defined="" as="" urine="" protein="" to="" urine="" creatinine="" ratio="">=0.2 or >= 11 proteinúrias na vareta de urina.

Comparamos a prevalência de fatores de risco, incluindo pré-operatório (idade gestacional no diagnóstico, idade na paliação de Fontan, tipo de cardiopatia congênita, condições urológicas conhecidas), perioperatório (necessidade de oxigenação por membrana extracorpórea e/ou hemodiálise) e pós-operatório (uso de inibidores da enzima conversora da angiotensina [inibidores da ECA], bloqueadores dos receptores da angiotensina [BRA], diuréticos, aspirina) naqueles com TFGe<90 ml/min/="" 1.73="" m2="" to="" those="" with="" egfr="" ="" 90="" ml/min/1.73="" m2="" within="" the="" fontan="" cohort="" using="" the="" full="" ckid="" or="" ckd-epi="" creatinine="" and="" cystatin="">

Abordagem Analítica

As análises estatísticas foram realizadas usando STATA/IC 13.1 (Stata Corporation, College Station, TX, EUA). As variáveis ​​contínuas foram relatadas como mediana com intervalo interquartil (IQR, percentil 25–75) e comparadas usando o teste de soma de postos de Wilcoxon. As variáveis ​​categóricas foram relatadas em porcentagens e comparadas pelo teste do qui-quadrado. Valor AP<.05 was="" the="" threshold="" for="" statistical="">

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Resultados

Um total de 68 pacientes Fontan e 70 pacientes controle foram incluídos neste estudo. As características demográficas da linha de base da população de estudo e coorte de controle são mostradas na Tabela 1. A idade mediana dos indivíduos de Fontan foi de 13 anos (IQR 9,0, 17,3). A idade média dos indivíduos de controle foi semelhante ao grupo Fontan em 15,5 anos (IQR 12,5, 18,3). Na coorte de Fontan, 42 (61%) eram do sexo masculino e 58 (85%) eram brancos em comparação com o grupo controle, onde 39 (56%) eram do sexo masculino e 42 (60%) eram brancos. Dezessete (32 por cento) indivíduos Fontan comparados a nenhum controle tiveram alturas abaixo do 3º percentil para sexo e idade. Quatro (6 por cento) indivíduos Fontan estavam abaixo do peso (índice de massa corporal<5th percentile="" for="" subjects="" less="" than="" 19="" years="" of="" age="" or=""><18.5 kg/m2="" in="" those="" greater="" than="" or="" equal="" to="" 20="" years="" of="" age)="" compared="" to="" 1="" subject="" (1%)="" within="" the="" control="" group.="" the="" median="" age="" at="" the="" time="" of="" fontan="" surgery="" was="" 25="" months="" (iqr="" 20.8,="" 38.8),="" and="" the="" most="" common="" congenital="" heart="" anomaly="" was="" hypoplastic="" left="" heart="" syndrome="" in="" 38="" subjects="" (56%).="" within="" the="" fontan="" cohort,="" 63="" (93%)="" were="" on="" aspirin,="" 42="" (61%)="" were="" on="" one="" or="" more="" ace="" inhibitors="" and/or="" arbs,="" and="" 22="" (32%)="" were="" on="" one="" or="" more="" diuretic(s)="" at="" the="" time="" of="" study="" visit.="" patients="" were="" on="" aspirin="" for="" surgical="" indications="" and="" not="" for="" any="" other="">

Os resultados dos valores laboratoriais para os participantes de Fontan e controles saudáveis ​​são mostrados na Tabela 2. O grupo de Fontan apresentou níveis de hemoglobina sérica ligeiramente mais altos com uma mediana de 14,8 g/dL (IQR 14.0, 15,5) em comparação ao grupo de controle de 14.0 g/dL (IQR 13,2, 15,1). O grupo Fontan apresentou níveis séricos de fósforo ligeiramente mais elevados com uma mediana de 4,7 mg/dL (IQR 4.0, 5.0) em comparação com 4,3 mg/dL (IQR 4.0 , 4.8) dentro do grupo controle. O nível sérico médio de hormônio da paratireoide intacto foi mais que duas vezes maior na coorte de Fontan em 59,4 pg/mL (IQR 43.0, 83,1), em comparação com controles saudáveis ​​em 23,4 pg/mL (IQR 16,7, 3{ {36}}.0) (P .001). Dois participantes com DRC estágio 2 tinham um hormônio da paratireoide intacto elevado, conforme definido pela The National Kidney FoundationRimDoençaOutcomes Quality Initiative guidelines with normal serum 25-OH vitamin D levels. Within the Fontan group, 10.2% (5/50 participants) had proteinuria compared to 4.6% (3/64 participants) within the control group (P5 .27). Of the five participants within the Fontan cohort with proteinuria, three were on one or more ACE inhibitors and/or ARBs. All five subjects had eGFR >= 90 mL/min/1,73 m2.

Entre os participantes de Fontan, a concentração mediana de creatinina sérica foi de {{0}},6 mg/dL (IQR 0,5, 0,7) e a concentração mediana de cistatina C sérica foi maior em 0,7 mg/L (IQR {{10}},6, 0,8). Entre os controles, a concentração mediana de creatinina sérica foi de 0,7 mg/dL (IQR 0,6, {{20}},8) e a concentração mediana de cistatina C sérica também foi de 0,7 mg/L (IQR 0,6, 0,7). Os resultados da eGFR calculados com múltiplas equações de estimativa baseadas em creatinina e cistatina C para as coortes de Fontan e de controle estão resumidos na Tabela 3. Dentro dos indivíduos pediátricos, houve uma tendência de eGFR mais alta entre a coorte de Fontan em comparação com controles usando estimativa baseada em creatinina equações, com uma eGFR mediana estatisticamente significativamente maior usando a fórmula CKiD à beira do leito. A TFG estimada foi semelhante ao usar a equação da cistatina CKiD sozinha. Entre indivíduos adultos, eGFR foi semelhante para indivíduos Fon tan e controles usando equações baseadas em creatinina. Houve uma tendência para uma TFGe mais baixa usando a equação CKD-EPI cistatina isolada, embora isso não tenha alcançado significância estatística.

A Tabela 4 mostra os sete sujeitos de Fontan com eGFR<90 ml/min/1.73="" m2="" compared="" to="" those="" with="" egfr="" ="" 90="" ml/min/1.73="" m2="" .="" these="" seven="" subjects="" were="" slightly="" older="" at="" the="" time="" of="" fontan="" surgery="" with="" a="" median="" age="" of="" 38="" months="" compared="" to="" 25="" months="" in="" those="" with="" egfr="" ="" 90="" ml/min/="" 1.73="" m2="" (p="" 5="" .59).="" the="" seven="" participants="" had="" a="" median="" time="" from="" surgery="" to="" follow-up="" of="" 10.8="" years="" which="" was="" slightly="" earlier="" compared="" to="" a="" median="" of="" 13="" years="" in="" those="" with="" egfr="">= 90 mL/min/1,73 m2. Nenhum indivíduo da coorte de Fontan teve problemas urológicos pré-existentes ou necessitou de hemodiálise ou oxigenação por membrana extracorpórea no período pós-operatório. Naqueles com eGFR<90 ml/min/1.73="" m2="" ,="" 100%="" were="" on="" aspirin="" compared="" to="" 92%="" on="" aspirin="" within="" the="" group="" whose="" egfr="" was="" ="" 90="" ml/min/1.73="" m2="" (p="" 5="" .43),="" 100%="" were="" on="" an="" ace="" inhibitor(s)="" or="" arb(s)="" compared="" to="" 57%="" on="" an="" ace="" inhibitor(s)="" or="" arb(s)="" (p="" 5="" .03),="" and="" 57%="" were="" on="" diuretic(s)="" compared="" to="" 30%="" on="" diuretic(s)="" (p="" 5="">

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Discussão

In this retrospective cohort study of pediatric and young adult Fontan recipients, we found that approximately 90% had an eGFR >90 mL/min/ 1,73 m2 usando equações de estimativa baseadas em creatinina e cistatina C apropriadas para a idade. Embora este estudo tenha demonstrado que a função renal foi semelhante a controles com idade semelhante em toda a coorte, ainda havia um número significativo de pacientes na coorte de Fontan com função renal comprometida. Também descobrimos que os indivíduos do grupo Fontan tinham um nível médio de hormônio da paratireoide intacto maior que o dobro dos controles, e 10% dos indivíduos Fontan tinham proteinúria. Esses são outros marcadores que podem indicar um risco aumentado de DRC nessa população. Até onde sabemos, este é o maior estudo unicêntrico da função renal em sobreviventes de longo prazo após a paliação de Fontan em comparação com um grupo controle.

Estudos anteriores avaliaram a função renal após Fontan. Ana et ai. descreveram 21 indivíduos que foram submetidos à paliação de Fontan.15 Esses participantes eram semelhantes à nossa coorte em idade e tempo desde a paliação de Fontan. Usando a fórmula de Schwartz, eles descobriram que todos os pacientes tinham uma eGFR normal e que 43% dos indivíduos de Fontan tinham microalbuminúria. Apenas a resistência vascular pulmonar pré e pós Fontan mostrou-se positivamente associada ao desenvolvimento de microalbuminúria. O uso de inibidores da ECA foi protetor e os participantes que receberam uma dose equivalente de lisinopril maior que 0,4 mg/kg/dia não apresentaram proteinúria. Esch et al examinaram 211 indivíduos para o desenvolvimento de lesão renal aguda nos primeiros três dias após a cirurgia de Fontan.11 Pelo menos uma creatinina foi obtida em uma mediana de 373 dias (IQR 9 dias a 3,8 anos) para 94% desses pacientes. A depuração de creatinina mediana no acompanhamento foi de 111 mL/min/1,73 m2, mas 8 por cento (16 pacientes) tiveram uma TFGe de<80 ml/min/1.73="" m2="" .="" of="" these="" 16="" patients,="" 25%="" had="" pre-fontan="" renal="" dysfunction.="" acute="" kidney="" injury="" was="" not="" associated="" with="" the="" development="" of="" long-term="" kidney="">

Neste estudo, descobrimos que, embora a concentração mediana de creatinina sérica fosse ligeiramente menor entre os indivíduos de Fontan em comparação com os controles, eles apresentavam um nível mediano de cistatina C mais alto. Houve também uma maior proporção de sujeitos Fontan com menor estatura e IMC. Isso pode indicar que os indivíduos Fon tan têm massa muscular ou estado nutricional pobre, e a creatinina pode não ser um indicador confiável da função renal nessa população. Isso foi destacado em vários estudos.16–18 No estudo de Ylinen et al, a eGFR de 52 pacientes pediátricos com várias condições renais foi determinada por meio da depuração de 51Cr-EDTA e comparada à cistatina C e creatinina.19 Uma forte correlação foi encontrada entre o recíproco de cistatina C e eGFR medido usando a depuração de 51Cr-EDTA. Além disso, em pacientes com função renal reduzida, a correlação entre eGFR e a cistatina C recíproca (r 5 0,90) foi mais forte (P 5 .08) do que entre a TFG e a creatinina recíproca (r {{12 }}.75). Portanto, o cálculo da TFG usando a creatinina apenas com base nas equações de estimativa pode fornecer uma estimativa falsamente elevada da função renal nesse grupo. A cistatina C é independente da massa muscular e, portanto, pode fornecer uma estimativa mais precisa da função renal nessa população, especialmente entre pacientes pediátricos e aqueles com perda muscular significativa. O estadiamento de Tanner foi realizado em aproximadamente metade da coorte de Fontan e foi globalmente consistente com o desenvolvimento puberal esperado. Portanto, é menos provável que o atraso puberal seja um fator contribuinte para a redução da massa muscular.

Este estudo tem várias limitações. Primeiro, os valores de creatinina e cistatina C foram obtidos em um único momento. Portanto, não pudemos comentar sobre o risco de DRC ao longo do tempo nesta coorte. A avaliação longitudinal da TFG ao longo de muitos anos seria útil para avaliar as alterações na função renal à medida que a duração do tempo com a fisiologia de Fontan aumenta. Além disso, os sujeitos Fontan incluídos neste estudo estavam matriculados no SVSP do Hospital Infantil da Filadélfia. Esses pacientes são encaminhados para todo o país, a critério de seu cardiologista primário, para cuidados adicionais em um ambiente clínico multidisciplinar. Portanto, há um potencial viés de seleção, pois esses pacientes podem ser inerentemente mais complexos ou doentes, embora todos tenham sido atendidos em ambulatório no momento da avaliação. Como consequência, nossos resultados podem não ser generalizáveis ​​para todos os pacientes que foram submetidos à paliação de Fontan. Além disso, como esses pacientes foram amplamente encaminhados ao CHOP, há uma falta de informação sobre o curso operatório que é importante notar. Neste estudo, as amostras de urina obtidas não foram todas as amostras da primeira manhã e, portanto, existe a possibilidade de que a proteinúria ortostática nos participantes mais velhos possa ser um fator contribuinte. Embora a proteinúria tenha sido avaliada de forma diferente nas coortes de Fontan e de controle, muitos estudos demonstraram uma boa correlação entre as varetas de urina e as proporções de proteína na urina para creatinina na urina.20,21 Finalmente, avaliamos os fatores de risco potenciais para o desenvolvimento de DRC após Fontan, mas dado o tamanho de amostra relativamente pequeno de indivíduos de Fontan com baixa eGFR, não fomos capazes de tirar conclusões estatisticamente significativas. Os fatores de risco para o desenvolvimento de DRC devem ser mais estudados em estudos maiores de indivíduos de Fontan.

Em resumo, descobrimos que aproximadamente 90% dos sobreviventes de longo prazo após a paliação de Fontan tinham função renal normal. Como a sobrevida em longo prazo após Fontan continua a melhorar, a DRC pode ser outra comorbidade importante que afeta essa população. Embora não tenhamos encontrado uma diferença significativa na eGFR usando equações baseadas em creatinina e cistatina C entre os indivíduos de Fontan em comparação com um grupo de controles saudáveis, o aumento da prevalência de proteinúria e hiperparatireoidismo pode ser outros indicadores de função renal anormal na população de Fontan. A cistatina C pode fornecer uma estimativa mais precisa da TFG do que a creatinina sérica nesta população, devido ao risco de diminuição da massa muscular. Estudos futuros se concentrarão na avaliação longitudinal da TFG ao longo do tempo e na avaliação dos fatores de risco para DRC em pacientes após Fontan.

Contribuições do autor

SS foi responsável pela análise dos dados, redação do artigo e estatística. RLR foi responsável pela análise estatística, interpretação dos dados, revisão crítica do artigo e aprovação do artigo. SLF foi responsável pela revisão crítica do artigo e aprovação do artigo. KMD foi responsável pela coleta de dados, revisão crítica e aprovação do artigo. JR foi responsável pela concepção do estudo, análise dos dados, revisão crítica e aprovação do artigo. DJG foi responsável pela concepção do estudo, análise dos dados, revisão crítica e aprovação do artigo.

Agradecimentos

Dr. Rychik e pesquisas investigativas relacionadas ao projeto Single Ventricle Survivorship Program são apoiadas pela Robert and Dolores Harrington Endowed Chair in Pediatric Cardiology.

Autor correspondente:

Sheena Sharma, MD, Divisão de Nefrologia, Hospital Infantil da Filadélfia, 34th Street e Civic Center Boulevard, Filadélfia, PA 19104, EUA.

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