Estratégias de terapia com células-tronco/progenitoras para lesão renal

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PARTE Ⅳ: Célula-tronco/progenitora no rim: características, homing, coordenação e manutenção

Jiewu Huang, Yaozhong Kong, Chao Xie e Lili Zhou

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• Pré-condicionamento

Depoisrimprejuízo, BMSCs, EPCs, HSCs erimas células-tronco/progenitoras migram para a área lesada, mas o microambiente local também pode levar à sua apoptose devido à isquemia, inflamação, deficiência de oxigênio e nutrição e a regulação positiva do estresse oxidativo, bem como a rejeição imunológica. Estudos mostraram que a função das CEPs e BMSCs na DRC é bastante prejudicada [200-202]. Sem dúvida, a eficácia das células-tronco/progenitoras depende principalmente de sua capacidade de migrar para áreas lesadas e de seu tempo de sobrevivência. Uma estratégia para melhorar o homing e a sobrevivência das células-tronco parece necessária.

O pré-condicionamento de células-tronco é um caminho promissor para nós. Essas estratégias incluem incubação ou co-injeção com citocinas ou compostos químicos, estimulação de hipóxia e modificação genética [203]. Pré-condicionamento hipóxico ou ultra-som, incubação com TGF- 1 ou IGF-1 e co-injeção com eritropoietina podem aumentar a expressão de CXCR4 em BMSCs, promovendo ainda mais o homing de BMSC para orimatravés do eixo CXCR4/SDF-1[128.168, 204-210]. A leflunomida também aumenta a mobilização de BMSCs, HSCs e EPCs no sangue periférico e promove sua migração para oferidorim[211]. O pré-condicionamento hipóxico regula positivamente a expressão de CXCR7 em BMSCs [212], e não apenas melhora a quimiotaxia de BMSC, mas também aumenta a secreção de fatores solúveis terapêuticos, como VEGF, IGF-1, HGF, FGF e angiopoietina e aumenta a viabilidade celular na área lesada [128,159,213]. O pré-condicionamento com sevoflurano também pode produzir efeitos protetores na sobrevivência de BMSC, minimizando a apoptose e recuperando a perda de potencial de membrana mitocondrial [214]. A eritropoietina pode não apenas aumentar a proliferação e a função de proteção renal das BMSCs [215,216], mas também proteger orimaumentando a mobilização e recrutamento de EPCs [217,218]. O pré-tratamento com estatina melhora o estresse oxidativo, inibe a resposta inflamatória no rim lesionado, aumenta a sobrevivência de BMSCs implantados [219], e também aumenta o recrutamento de EPC e reduz a apoptose [220]. O pré-tratamento de BMSCs com melatonina aumenta sua sobrevivência após a migração para o rim lesionado [221, 222]. A administração de pioglitazona pode melhorar a função de MSCs e EPCs, reduzindo o estresse do retículo endoplasmático e a fusão mitocondrial [223-226]. O pré-tratamento com o inibidor de dipeptidil peptidase-4 sitagliptina, um agente para terapias à base de incretina para diabetes tipo 2 [227], pode aumentar a mobilização de CPE aumentando as concentrações plasmáticas de SDF-1, possivelmente sendo uma estratégia eficaz para a tratamento da nefropatia diabética [228].

A modificação genética também é uma forma útil de pré-condicionamento para aumentar o homing de células-tronco para o rim. CXCR4-superexpressando BMSCs construídas por infecção por lentivírus têm uma capacidade mais forte de abrigar o rim e ações parácrinas aprimoradas para produzir HGF, BMP-7 e a citocina anti-inflamatória IL-10 [229 ]. As BMSCs modificadas com calicreína através da infecção por lentivírus também têm efeitos antioxidantes, antiapoptóticos, anti-inflamatórios e angiogênicos mais fortes na lesão renal [230]. As BMSCs com superexpressão de MiR-let7c podem fornecer mais miR-let7c através de EVs para rins lesionados, reduzindo ainda mais a expressão de genes relacionados à fibrose e fibrose renal [231]. Os BMDCs com superexpressão de MiR-126-têm uma capacidade aprimorada de mobilizar em áreas lesadas, regulando o eixo CXCR4/SDF-1 [232].

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• Aplicação de moléculas bioativas secretadas por células-tronco/progenitoras

Conforme descrito acima, muitos estudos indicam que as moléculas bioativas secretadas pelas células-tronco/progenitoras também desempenham um papel importante na restauração da função renal. Sua aplicação pode ter múltiplas vantagens em aplicações clínicas, incluindo a prevenção de células-tronco/progenitoras de explorar diretamente o microambiente lesado e um processo produtivo e de armazenamento mais fácil [233]. A função das células-tronco na DRC é prejudicada, e as células-tronco alogênicas podem ser rejeitadas, portanto, o uso de moléculas bioativas secretadas pelas células-tronco é uma estratégia potencial para superar esse problema. Teoricamente, as terapias sem células podem apresentar segurança superior em comparação com a entrega direta de células-tronco. O meio condicionado derivado de BMSC promove a regeneração do tecido renal lesionado, reduz a inflamação e fibrose renal e restaura a estrutura microvascular em modelos de obstrução ureteral unilateral (UUO), nefrectomia 5/6 e nefropatia diabética[48,{{9} }]. O efeito de EVs de BMSCs na recuperação do rim é semelhante à administração com BMSCs, portanto, a aplicação de EVs também é uma estratégia potencial para nós. Estudos mostram que os EVs derivados de MSC residentes no rim alogênicos podem diminuir a apoptose, aumentar a proliferação tubular e a formação de túbulos e reduzir a infiltração de células inflamatórias em modelos IRI e UUO [170, 237]. Além disso, EVs autólogos e alogênicos derivados de BMSC podem melhorar a função renal em modelos de IRI, nefropatia induzida por drogas, UUO e nefrectomia subtotal [169,177,178,238-241].

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• Biomateriais

Os biomateriais, que podem melhorar a migração de células-tronco/progenitoras, melhorar sua função e proporcionar um microambiente favorável, também devem ser levados em consideração [242]. Como descrito acima, as moléculas bioativas secretadas pelas células-tronco apresentam muitas vantagens na restauração da função renal, mas são instáveis ​​e rapidamente degradadas in vivo. Para manter uma certa concentração sanguínea, é necessário um protocolo de múltiplas doses. Biomateriais como o hidrogel, que garante a liberação controlada de fatores bioativos, podem resolver esse problema [243]. Os EVs também requerem uma dosagem frequente porque são rapidamente eliminados do corpo pelo sistema reticuloendotelial após a injeção na circulação [244]. O pré-condicionamento com biomateriais é uma estratégia promissora para superar a depuração rápida. Combinar ou envolver EVs em uma matriz de biomaterial pode manter sua biodisponibilidade após a administração, permitindo a liberação sustentada e controlada, para aumentar a eficácia terapêutica[159]. Hidrogéis, especialmente hidrogéis modificados, podem aumentar a retenção e estabilidade de EVs [245]. Um estudo mostra que um tipo de nanopartículas de mesoescala pode empacotar moléculas pequenas e até biomoléculas grandes, como DNA, que não depende da carga encapsulada e exibe uma seletividade renal 26- vezes maior sem efeitos colaterais, como reações imunológicas, bem como insuficiência hepática ou renal [246]. O pré-condicionamento com biomateriais também pode aumentar a sobrevivência, o enxerto e o homing das células-tronco. Biomateriais injetáveis, como hidrogéis, podem aumentar a retenção de células-tronco após o transplante [242]. Esferóides MSC aprisionados em hidrogéis de alginato modificados com Arg-Gly-Asp exibem diminuição da apoptose e aumento da sobrevida, bem como secreção de VEGF após o transplante [247]. Além disso, o destino das células-tronco/pró-genitoras que chegam às áreas lesadas depende principalmente do microambiente local. Os biomateriais podem fornecer um microambiente semelhante a um nicho de células-tronco para células-tronco/progenitoras transplantadas in vivo[159]. O pré-condicionamento de peptídeos pró-sobrevivência com liberação lenta de matriz de colágeno pode aumentar a sobrevivência de BMDCs após lesão isquêmica [248]. Os criogéis de alginato poroso, um nicho sintético, podem aumentar os efeitos parácrinos das MSCs [249]. Além disso, o uso de hidrogel de polietilenoglicol macroporoso biomimético é um método eficaz para promover significativamente a multiplicação de HSCs antes do transplante in vitro, imitando o microambiente natural de HSCs [250].

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• Métodos de bioengenharia

A bioengenharia pode ser uma estratégia potencial para substituir os rins lesionados no futuro. Kitamura et ai. descobriram que as células-tronco/progenitoras do rim no segmento S3 são capazes de reconstituir uma estrutura tridimensional semelhante ao néfron in vitro [72]. Além disso, existem três protocolos principais para induzir a formação de organoides renais humanos por células progenitoras renais de ESCs ou células-tronco pluripotentes induzidas (iPSCs) [251]. O primeiro protocolo, proposto por Taguchi et al, que foram inspirados pela análise de populações de células precursoras renais embrionárias, constrói organoides renais baseados em células progenitoras renais por ESCs ou iPSCs [252]. O protocolo Taguchi induz ESCs ou iPSCs em células progenitoras renais, que então geram túbulos renais e estruturas semelhantes a glomérulos, e são eficientemente vascularizadas após o transplante [253]. O segundo protocolo, denominado de Takasato, utiliza a indução bidimensional de células progenitoras renais, seguida de cultura tridimensional, gerando organoides renais que contêm néfrons, ductos coletores e interstício, além de células endoteliais, com base na adoção de ESCs ou iPSCs. Os organoides renais exibem uma capacidade de absorção de dextrano [254-256]. O terceiro protocolo, o protocolo Morizane, como o protocolo Takasato, é dividido em etapas bidimensionais e tridimensionais, mas requer menos tempo, para construir organoides contendo estruturas semelhantes a néfrons epiteliais [257]. os organoides, que podem ser derivados de células do próprio paciente, apresentam grande potencial para terapias de substituição renal no futuro [258]. No entanto, existem muitos desafios que precisam ser superados antes da aplicação de organoides renais em humanos, incluindo estratégias para melhorar a escalabilidade e vascularização dos organoides. Além disso, descobriu-se que as células nos organoides renais são muito mais imaturas do que as células no rim adulto, e há células não renais fora do alvo dentro dos organoides [251].

A aplicação de um scaffold de matriz extracelular descelularizada (ECM), fornece um ambiente 3D que imita os tecidos naturais. As formas que incluem géis, adesivos, seções, blocos e revestimentos também desempenharão um papel significativo na medicina regenerativa e na bioengenharia no futuro [242]. marcadores, mas apenas uma arquitetura renal nativa e proteína de matriz extracelular, criam um nicho semelhante aos tecidos renais naturais, facilitam o recrutamento de células-tronco/progenitoras, aumentam a neovascularização e promovem a restauração da função renal [259,260]. preservando a arquitetura renal nativa, componentes extracelulares e uma rede vascular intacta, talvez seja uma plataforma promissora para a bioengenharia renal devido à deficiência do rim para substituir o tratamento [261]. Os scaffolds de ECM tratados com SDS de suínos não apresentam citotoxicidade para células renais humanas primárias e imunorreatividade deprimida pela eliminação completa do material celular porcino [262]. Um estudo mostra que após a implantação do andaime de dECM porcino no rim porcino, o andaime é facilmente reperfundido, pode sustentar a pressão arterial e é tolerado durante o período de estudo sem extravasamento de sangue. No entanto, células inflamatórias e trombose completa também podem ser observadas [263]. . O resultado mostra que esses scaffolds recelularizados são facilmente reperfundidos, podem tolerar a pressão arterial e produzir urina sem vazamento de sangue por aproximadamente 2 semanas [264]. Embora a regeneração de órgãos inteiros funcionais não tenha sido realizada e ainda existam muitos obstáculos a serem superados, a combinação de células-tronco/progenitoras e scaffolds de MEC superará esses desafios um dia e dará um avanço na medicina regenerativa [265].

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