Especialistas em órgãos artificiais falam sobre o status de desenvolvimento, desafios e oportunidades do rim artificial
Jun 13, 2023
Atualmente, a insuficiência renal tornou-se um importante problema de saúde pública em todo o mundo. De acordo com dados de 2021, cerca de 4,7 milhões de pacientes estão recebendo terapia renal substitutiva. Devido à falta de recursos renais e outros fatores, a maioria dos pacientes com insuficiência renal recebe terapia renal substitutiva com hemodiálise e diálise peritoneal, mas ambas as modalidades de diálise apresentam suas desvantagens. A hemodiálise tem uma qualidade de vida ruim e uma taxa de mortalidade relativamente alta. A qualidade de vida da diálise peritoneal é alta e a taxa de mortalidade é relativamente baixa, mas o custo é alto e, após alguns anos, os pacientes em diálise peritoneal podem ter que mudar para hemodiálise devido a fatores como falha técnica. Dadas as razões acima, as pessoas sempre esperam desenvolver um sistema de rim artificial, que possa livrar os pacientes das deficiências da diálise tradicional e aumentar a autonomia dos pacientes para que possam desfrutar de uma vida normal e direitos trabalhistas.
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Em 5 de junho de 2023, a Nature Reviews Nephrology publicou uma revisão escrita por especialistas da Equipe Europeia de Desenvolvimento de Rim Artificial e da Equipe de Desenvolvimento de Órgãos Artificiais. Depois de revisar os protótipos atuais de rins artificiais, os especialistas dividiram os rins artificiais em duas categorias, máquinas de diálise vestíveis e rins bioartificiais. Esses dois tipos de rins artificiais têm suas vantagens e desvantagens, e coexistem oportunidades e desafios. Além disso, a nova tecnologia de membrana semipermeável ajudará no desenvolvimento de rins artificiais e até melhorará a tecnologia de hemodiálise existente.
Máquina de diálise vestível
O ponto de dor das máquinas de diálise vestíveis é muito significativo, ou seja, a regeneração do dialisato. Tomando a hemodiálise tradicional como exemplo, 4 horas de diálise requerem 120-150L de dialisato. Os pacientes não podem carregar tanto dialisato com eles. Portanto, uma máquina vestível deve implementar um dispositivo que regenere continuamente o dialisato em um sistema de circuito fechado.
Atualmente, os dispositivos de regeneração de dialisato usados em máquinas de diálise vestíveis geralmente incluem trocadores/membranas catiônicas, como resinas de poliestireno. Eles removem cátions como potássio, sódio e íons de hidrogênio. E os ânions também são removidos por vários métodos, como óxido de zircônio/base de poliestireno com íons metálicos imobilizados (como ferro ou lantânio) para converter fosfato em base. O método acima pode ajustar o valor de pH do dialisato, restaurando assim o equilíbrio ácido-base e iônico do paciente. Na remoção de solutos orgânicos, o método comumente usado é a adsorção de carvão ativado. Estudos demonstraram que 81 por cento dos solutos urêmicos orgânicos encontrados no dialisato são adsorvidos por carvão ativado, incluindo solutos ligados a proteínas.
No entanto, o carvão ativado não pode ser usado para remoção de ureia porque a afinidade do carvão ativado para a ureia é bastante baixa ({{0}}.1–0,2 mmol/g geralmente) e o rendimento da ureia é maior do que outros solutos urêmicos orgânicos. Portanto, outros métodos devem ser utilizados para remoções, como hidrólise enzimática, decomposição eletroquímica e adsorção.
1 Hidrólise enzimática
A hidrólise da urease é uma estratégia muito eficaz, 30~50g de urease ativa pode remover completamente a ureia produzida durante 4h de diálise. No entanto, a decomposição da ureia produz amônia, que é mais tóxica. O fosfato de zircônio pode se ligar ao amônio, mas, ao mesmo tempo, o fosfato de zircônio também pode remover completamente os íons cálcio, magnésio e potássio do dialisato, exigindo reinfusão. No entanto, isso aumenta o tamanho e o peso da máquina de diálise. Se um novo tipo de membrana semipermeável pode apenas adsorver amônio, o método de hidrólise enzimática pode ser amplamente utilizado.
2 Decomposição eletroquímica
Teoricamente, a decomposição eletroquímica poderia permitir a conversão direta da ureia em nitrogênio e dióxido de carbono. Essas duas substâncias não são tóxicas e podem ser lançadas diretamente na atmosfera. No entanto, o método de decomposição eletroquímica também pode converter íons de cloreto no sangue para formar hipoclorito, e oxidação adicional pode formar nitrito, nitrato, amônio, etc.
Tentar outros materiais de eletrodo parece melhorar os pontos problemáticos mencionados acima. Grafite, liga de níquel-cobre e dióxido de titânio são boas soluções. Em condições neutras ou levemente alcalinas, os eletrodos acima podem oxidar/eletrolisar a uréia, produzindo substâncias menos tóxicas. No entanto, se os eletrodos mencionados acima podem funcionar melhor em ambientes de dialisato complexos e variáveis e usados, ainda precisa de mais pesquisas.
3 adsorção
Atualmente, a adsorção parece ser o melhor método para resolver a ureia no dialisato. A adsorção pode ser dividida em adsorção química (ligação covalente) e adsorção física (interação dipolo formada por ligação de hidrogênio), na qual a adsorção química é estável, irreversível, mas lenta; a adsorção física é rápida, mas instável. Atualmente, algumas ligas e novos materiais podem melhorar os pontos problemáticos acima. A quitosana é uma substância que adsorve a uréia por adsorção física. Embora a força de ligação da adsorção de quitosana seja baixa (apenas 0.2mmol/g), após formar um complexo com íons metálicos, como íons de cobre, a força de ligação pode subir para 4,4mmol/g.
Além disso, a membrana basal mista (MMM) composta por poliestireno ninidrina, poliétersulfona e polivinilpirrolidona também apresentou boa força de ligação. O princípio de adsorção do MMM é adsorção química mais adsorção física, com alta taxa e estabilidade. Vale a pena notar que a capacidade de adsorção do MMM é maior a 70 graus. Portanto, como fazer o MMM ter uma capacidade de adsorção maior a 37 graus ainda precisa de mais estudos.
rim bioartificial
Um rim bioartificial (BAK) é um rim artificial que combina biologia e físico-química. BAK contém células renais proximais e tem atividades de transporte, metabolismo e endócrinas, que podem imitar a função dos túbulos renais humanos. Ao contrário das máquinas de diálise vestíveis, o BAK é parcialmente funcional por métodos biológicos (células). Estudos em pacientes com lesão renal aguda (LRA) sugerem que o BAK pode melhorar a taxa de sobrevida dos pacientes. No entanto, o maior problema com BAK é a aquisição e armazenamento de células. Se as instituições médicas ou empresas relacionadas não puderem resolver a produção, transporte, armazenamento e distribuição efetiva das células acima, a acessibilidade do BAK sempre será baixa. Além disso, também é possível estudar como prolongar a vida útil das células para reduzir o custo do uso do BAK.
Observações: O sangue do paciente passa primeiro pelo equipamento de diálise tradicional para remover a albumina, pequenas moléculas e toxinas urêmicas ligadas às proteínas e, em seguida, entra no equipamento de reação biológica. No dispositivo de biorreação, as células tubulares reabsorvem e transportam algumas das substâncias, devolvendo a albumina e outras substâncias úteis ao corpo para o sangue.
Além disso, o desafio do BAK é a miniaturização. Atualmente, o BAK vestível alcançou sucesso inicial em modelos animais (ovelhas/porcos sem rins). No modelo de ovelha sem rim, nenhuma rejeição ocorreu na ovelha e o tempo de sobrevivência bem-sucedido foi superior a 7 dias. No modelo suíno, após a implantação do BAK, os suínos não apresentaram rejeição e o efeito curativo foi ideal.
Nova Membrana de Diálise
Assim como a tecnologia aeroespacial acabará por melhorar a tecnologia civil. O sistema de rim artificial projetado para condições extremas (miniaturização, baixo consumo de energia, uma pequena quantidade de dialisato, etc.) acabou promovendo o progresso das membranas de diálise e otimizou ainda mais a tecnologia de hemodiálise existente.
1 filme de polímero
Para aumentar a vida útil do dialisador e reduzir a necessidade de substituição de peças da máquina de diálise pelos pacientes. Os pesquisadores têm lutado com a biocompatibilidade das membranas de diálise. Membranas de polímero são uma ideia eficaz. A membrana de fluoreto de polivinilideno modificada por álcool polivinílico e quitosana pode efetivamente melhorar a biocompatibilidade. Outra forma de pensar é que adicionar argatroban ou substâncias hidrofílicas à membrana de polissulfona pode reduzir o risco de trombose e aumentar a segurança da hemodiálise.
2-filme à base de silício nanômetro
As membranas tradicionais à base de silício têm baixa biocompatibilidade, vida útil curta e são propensas à formação de trombos. No entanto, com o desenvolvimento da tecnologia eletrônica, especialmente das máquinas de fotolitografia, não é mais difícil fabricar filmes finos à base de nanosilício. As membranas à base de nanosílica podem ser o início dos dispositivos de hemodiálise in vivo. Em 2022, um hemodialisador de membrana à base de nanosilício foi implantado com sucesso em porcos. Este hemodialisador pode realizar hemodiálise automaticamente. Suas taxas de depuração de creatinina e ureia são equivalentes às dos dialisadores de fibra tradicionais, mas a taxa de fluxo sanguíneo é de apenas 1/20. Uma bomba de sangue, portanto, não é mais necessária. O fluxo sanguíneo é obtido pela diferença de pressão arterial-venosa fisiológica. Além disso, este tipo de hemodialisador pode integrar sensores eletrônicos e sistemas micromotores, combinados com um chip de silício de 5×5m2, que pode gerar um sistema de monitoramento médico multiparâmetros para monitorar a situação da hemodiálise em tempo real, o que é propício ao tratamento médico individualizado.
3 íon reabsorvido
AWEDI é um íon reabsorvido que combina resina de troca iônica, membrana de troca iônica e voltagem aplicada para alcançar a reabsorção seletiva de íons, imitando efetivamente a ação dos túbulos renais. Estudos demonstraram que o sistema AWEDI pode efetivamente reabsorver sódio, potássio, magnésio e íons de cálcio, e até mesmo a glicose pode ser reabsorvida. No entanto, o sistema AWEDI também enfrenta três desafios. Primeiro, o sistema AWEDI tem pouca capacidade de remover toxinas urêmicas com peso molecular > 180 Da; em segundo lugar, a eficiência do transporte de íons está relacionada à voltagem. Se a tensão for muito alta, a água pode ser dividida para formar hidrogênio e oxigênio; se a tensão for muito baixa, a eficiência de reabsorção não será alta; finalmente, a seletividade iônica de diferentes cristais tem uma grande diferença (até 42 por cento), e essas diferenças estão relacionadas ao tamanho do AWEDI, concentração de dialisato, valor de pH e até voltagem.
Protótipo de rim artificial/máquina de diálise vestível
Atualmente, PAKs e WAK são protótipos de rins artificiais/máquinas de diálise vestíveis que têm sido usadas em pesquisas clínicas, entre as quais WAK é a mais famosa. O peso do WAK é de cerca de 5kg. Estudos clínicos confirmaram que o WAK pode funcionar continuamente por 4 a 8 horas ou até 24 horas. WAK pode fornecer ultrafiltração eficaz dentro de 24 horas, e as taxas de depuração de uréia, creatinina e fósforo são 17±10, 16±8 e 15±9ml/min, respectivamente. No entanto, durante o estudo clínico 24-h, o excesso de gás carbônico no dialisato e a coagulação no circuito extracorpóreo resultaram no término antecipado do estudo.
If hemodialysis is not considered, automatic WAK (AWAK) is a smaller (2kg) peritoneal dialysis device, which can significantly reduce the consumption of dialysate, and most adult patients can carry it with them. A study in 2022 showed that in 14 patients with peritoneal dialysis, AWAK could work 10.5 hours a day for 3 consecutive days. The study showed that AWAK significantly cleared urea (20.8 to 14.9mm; P = 0.001), creatinine (976 to 668uM; P = 0.001), and phosphorus (1.7 to 1.5mM; P = 0.03), and weekly peritoneal Urea clearance index, Kt/V>1.7. Nenhum evento adverso grave ocorreu nos pacientes. Embora alguns pacientes tenham sentido desconforto abdominal, eles foram aliviados após a drenagem do dialisato ou defecação.
Outros 4 protótipos PAK foram lançados e pesquisas clínicas relacionadas estão em andamento. No entanto, o peso desses protótipos PAK é maior ou igual a 10kg. Portanto, em termos de portabilidade, é semelhante ao WAK.
Em geral, os protótipos de rins artificiais e BAK surgiram um após o outro. Embora existam muitos desafios, com o progresso da medicina e de outras disciplinas, esses desafios serão resolvidos um após o outro. Além disso, órgãos artificiais podem ser adicionados a sistemas de microssensores (como monitoramento de carga de fluidos e componentes sanguíneos específicos) e combinados com tecnologias como IA para formar conselhos médicos individualizados.
Referências:
1. Ramada DL, de Vries J, Vollenbroek J, et al. Sistemas renais artificiais portáteis, vestíveis e implantáveis: necessidades, oportunidades e desafios. Nat Rev Nephrol. 5:1–10 de junho de 2023.
