Parte Dois Postbióticos e Doença Renal

Postbióticos em doenças não renais

Dados de pós-bióticos em estudos humanos são limitados. Salminen et ai. discutiu recentemente os estudos clínicos pós-bióticos em adultos e coortes pediátricas identificados no registro Cochrane Central de ensaios controlados e em uma pesquisa no banco de dados MEDLINE para ensaios clínicos randomizados (RCTs), estudos de coorte e meta-análise em adultos e crianças [5] (Tabelas 1 e 2) [24-54]. Eles identificaram quinze ensaios clínicos com pós-bióticos. Três estudos testaram pós-bióticos em doenças intestinais, sendo dois na síndrome do intestino irritável (SII) e um na diarreia crônica. Em cinco estudos, os pós-bióticos foram usados ​​para tratar doenças pulmonares e respiratórias. Os demais envolviam pacientes com câncer, icterícia obstrutiva, tuberculose e Helicobacter pylori. Três deles visavam tratar o estresse crônico ou melhorar a resposta inflamatória e o desempenho durante o treinamento [31]. Desses estudos, onze utilizaram bactérias inativadas e quatro lisados ​​bacterianos.

Vários estudos relataram eficácia para administração oral. Lactobacillus acidophilus inativado em pacientes positivos para Helicobacter pylori tratados com rabeprazol, claritromicina e amoxicilina resultou em uma taxa de erradicação mais alta do que apenas antibióticos (p=0.02) [24]. Em pacientes com SII, um Bifidobacterium bifidum MIMBb75 inativado pelo calor diminuiu a dor em relação ao grupo placebo [26]. Pacientes com diarreia crônica tratados com L. acidophilus LB (Lacteol Fort) morto pelo calor também apresentaram melhora dos sintomas [27]. Estudantes de medicina tratados com cepa CP2305 de L. gasseri inativada pelo calor mostraram uma redução significativa na ansiedade e distúrbios do sono (p < 0,05) [30]. Em bebês prematuros, um RCT observou uma incidência reduzida de distensão abdominal e menor calprotectina fecal (p=00,001) quando tratados com fórmula fermentada por Bifidobacterium breve e S. thermophilus [44]. Uma revisão sistemática que considerou quatro estudos em lactentes saudáveis ​​mostrou que a fórmula fermentada pode fornecer benefícios para sintomas gastrointestinais [55]. Uma meta-análise de quatro RCTs envolvendo crianças com gastroenterite aguda relatou que o Lactobacillus acidophilus LB inativado pelo calor reduziu a duração da diarreia em pacientes hospitalizados, mas não em pacientes ambulatoriais, em comparação com o placebo [45-47]. Em um ensaio pós-biótico, o Lacticaseibacillus paracasei CBA L74 inativado pelo calor preveniu doenças infecciosas comuns em crianças que frequentavam creches, provavelmente por estimular a imunidade inata ou adquirida [49]. Outro ensaio clínico confirmou que a suplementação com leite desnatado de vaca fermentado com L. paracasei CBA L74 pode ser uma abordagem válida para prevenir doenças infecciosas comuns em crianças [50]. Finalmente, um estudo investigou a suplementação de fórmula infantil com L. GG viável ou inativada pelo calor e descobriu que apenas L. GG viável pode ser uma estratégia eficiente para tratar alergia ao leite de vaca e eczema atópico [52].

No geral, há evidências limitadas sugerindo que os pós-bióticos podem ter efeitos benéficos no tratamento de doenças e isso deve ser investigado em detalhes em ensaios clínicos controlados bem desenhados.

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Postbióticos na Doença Renal

Até onde sabemos, não há estudos em humanos realizados até o momento que investiguem o uso de pós-bióticos na doença renal. No entanto, uma pesquisa no PubMed realizada em maio de 2022 identificou vários estudos pré-clínicos que examinaram o papel e a função dos pós-bióticos em doenças relacionadas aos rins em modelos animais (Materiais complementares). Nessa busca, também encontramos manuscritos publicados entre 2020-2022 que usavam o termo "postbiótico" para se referir a compostos que não seriam considerados pós-bióticos de acordo com a definição do consenso de 2019 [5]. A este respeito, o ácido butírico de ácido graxo de cadeia curta (SCFA) e seu derivado N-[2-(2-Butirilamino-etoxi)-etil]-butiramida (BA-NH-NH-BA) são produzidos por Cutibacterium acnes e relatados para solubilizar o fosfato de cálcio [56]. Um estudo que aplicou o BA-NH-NH-BA topicamente em um modelo murino de prurido urêmico considerou este composto como um pós-biótico [56]. No entanto, isso não está de acordo com a nova definição proposta pelo painel ISAAP, uma vez que um metabólito microbiano purificado não pode ser considerado um pós-biótico [56].

Vários estudos sobre pós-bióticos e doenças renais não foram muito informativos, pois estudaram animais saudáveis ​​ou foram muito preliminares e não abordaram as consequências in vivo e funcionais após a administração. Em camundongos idosos ou adultos, o tratamento com probióticos ou mistura de probióticos e pós-bióticos (cepas de Lactobacillus e Bifidobacterium e seus compostos pós-bióticos selecionados para potencial atividade antioxidante) diminuiu o estresse oxidativo conforme avaliado por MDA (malondialdeído) nos rins [57]. No entanto, um impacto na função renal não foi avaliado, e se a combinação de pós-bióticos com probióticos somada ao impacto de probióticos sozinhos não foi avaliada formalmente, embora uma tendência a um maior impacto tenha sido observada nos grupos de dose mais alta.

Quinze semanas de uma dieta suplementada por um postbiótico à base de bactérias láticas em coelhos machos saudáveis ​​não foi associada a diferenças nos parâmetros da função renal, incluindo ureia e creatinina séricas [58]. Com base no desenho, este estudo deve ser considerado um estudo de segurança, pois o impacto em uma condição de doença não foi avaliado.

O pós-biótico OM-85 é um lisado padronizado de 21 cepas bacterianas, frequentemente encontradas nas vias aéreas humanas, que está em fase de ensaios clínicos para diversas condições respiratórias e já foi autorizado em vários países europeus [59]. A EMA limita seu uso à prevenção de infecções respiratórias recorrentes [60]. Um ensaio clínico que investiga crianças após o primeiro episódio de síndrome nefrótica idiopática ainda não está recrutando (NCT05044169), mas planeja inscrever 83 pacientes aos quais OM-85 será administrado por 6 meses após a remissão com um desfecho primário de um ano de taxa de sobrevida livre de recaída. Como a recidiva da síndrome nefrótica é frequentemente precedida por infecções, a hipótese de OM-85 reduz a incidência de infecções respiratórias bacterianas e, assim, reduz as recaídas relacionadas à infecção. Infelizmente, uma comparação com o placebo não foi considerada, dificultando a interpretação dos resultados do estudo. Em células epiteliais cultivadas, incluindo células de macaco Vero E6 derivadas de rim, OM-85 subrregulado ACE2 e TMPRSS2 e, como resultado, inibiu a infecção celular por SARS-CoV-2 [61]. Embora esses resultados sejam promissores, a ausência de estudos in vivo e clínicos dificulta a traduzibilidade e aplicabilidade dessas observações. Apesar dos dados geralmente fracos e preliminares sobre pós-bióticos e doença renal, resultados promissores, principalmente pré-clínicos, foram relatados para pós-bióticos em hiperoxalúria, LRA, doença renal induzida por dieta rica em gordura e hipertensão, conforme discutido abaixo.

cistanche tubulosa

Postbióticos na Hiperoxalúria: Lisados ​​de Oxalobacter formigenes

Na hiperoxalúria, o aumento da absorção de oxalato da dieta ou da produção endógena de oxalato resulta em aumento da excreção urinária de oxalato, levando potencialmente a urolitíase de oxalato de cálcio (CaOx) e formação de cristais de CaOx no tecido renal, o que pode levar a cálculo renal e, eventualmente, a insuficiência renal e deposição sistêmica de CaOx ou oxalose [62]. Os cristais de CaOx podem causar lesão renal, inflamação e obstrução tubular que levam à perda progressiva da função renal, eventualmente levando à necessidade de terapia de substituição renal nos casos mais graves [63-65]. A hiperoxalúria resulta de uma superprodução hepática de oxalato causada por distúrbios genéticos do metabolismo do glioxilato (hiperoxalúria primária) ou ingestão de precursores de oxalato, ou uma absorção intestinal elevada de oxalato (hiperoxalúria secundária). A hiperoxalúria secundária é mais comum e geralmente mais leve do que a hiperoxalúria primária e é tratável com dieta (dieta com baixo teor de oxalato e cálcio). No entanto, a hiperoxalúria pode causar IRA se a ingestão de oxalato for repentinamente excessiva (por exemplo, sucos), especialmente se isso estiver relacionado à diminuição da disponibilidade de cálcio no intestino (por exemplo, durante a má absorção de gordura como cálcio quelante de gordura), pois os cristais de oxalato de cálcio no intestino não são absorvidos, mas excretados nas fezes .

A hiperoxalúria primária tipo 1 (PH1) é uma doença genética rara causada por uma atividade deficiente da enzima alanina-glioxilato transaminase hepática. Sendo a forma mais grave de hiperoxalúria, esforços consideráveis ​​têm sido feitos para desenvolver novas terapias. As opções de tratamento atuais para PH1 são subótimas. Até o momento, os tratamentos de suporte concentram-se na ingestão elevada de líquidos e nos inibidores da cristalização, bem como nos tratamentos com piridoxina [66]. O eventual desenvolvimento de insuficiência renal está, no entanto, associado a oxalose e morte prematura. O transplante de fígado restaura a atividade da enzima alanina-glioxilato transaminase hepática. Novas terapias baseadas na interferência de RNA (RNAi) podem direcionar enzimas a montante e reduzir ou impedir a produção de oxalato. Para isso, o lumasiran, direcionado à glicolato oxidase hepática (GO), já está aprovado pela EMA e FDA, enquanto o nedosiran, direcionado à lactato desidrogenase A hepática (LDH-A) está atualmente passando por RCTs [67].

Extrato de cistanche e pó de cistanche

Os probióticos e, mais recentemente, os pós-bióticos têm sido estudados para o tratamento da hiperoxalúria pré-clínica e da HP humana. O. formigenes é uma bactéria anaeróbica encontrada no intestino que pode ajudar a reduzir os riscos de desenvolver cálculos urinários de oxalato [68,69]. O. formigenes depende exclusivamente de oxalato para seu crescimento e é uma bactéria degradadora de oxalato que previne a toxicidade renal em animais alimentados com uma dieta vegetal rica em oxalato [69]. Estudos clínicos sugerem uma associação entre a ausência de O. formigenes no intestino e o desenvolvimento de cálculos renais e hiperoxalúria [70-72]. Curiosamente, o tratamento com O. formigenes inteiro para colonizar o intestino (isto é, probióticos) ou lisados ​​de O. formigenes encapsulados (isto é, pós-bióticos) reduziu a excreção urinária de oxalato em ratos [73]. A colonização artificial ou natural de ratos Sprague-Dawley de controle com O. formigenes promoveu a degradação de oxalato e também há evidências de interação física com a mucosa iniciando a secreção de oxalato colônico. A excreção urinária de oxalato também diminuiu. Em estudos de longo prazo, a nefrocalcinose foi reduzida [74]. Curiosamente, o cálcio dietético influenciou a capacidade de manter a colonização de O. formigenes, que foi persistente apenas quando o cálcio dietético era baixo, ou seja, quando a quantidade de cálcio disponível para se ligar ao oxalato era baixa [73]. Isso criaria um problema para a eficácia da terapia com O. formigenes vivo, uma vez que os benefícios potenciais de O. formigenes na absorção de oxalato no intestino poderiam ser compensados ​​pela necessidade de manter uma dieta com baixo teor de cálcio. Os benefícios dos probióticos podem ser reproduzidos usando lisados ​​liofilizados de O. formigenes encapsulados com revestimento entérico pós-biótico duas vezes ao dia por cinco dias, que também reduziu a excreção urinária de oxalato em 50 por cento e apoiou a secreção colônica de oxalato em ratos hiperoxalúricos com insuficiência renal [73]. O lisado de O. formigenes foi hipotetizado por ter uma função secretagoga e um efeito de degradação enzimática no oxalato luminal. As cápsulas de gelatina usadas no estudo continham lisado liofilizado da cepa O. formigenes, oxalil CoA e pirofosfato de tiamina (8:1:1) e, portanto, se encaixam na definição atual do ISAAP de um pós-biótico. Infelizmente, não é possível comparar os resultados obtidos com o probiótico (O. formigenes vivo) e pós-biótico (O. formigenes morto-congelado), uma vez que as bactérias mortas foram testadas apenas em ratos com insuficiência renal induzida por nefrectomia unilateral e não em ratos saudáveis ​​[ 73]. Esses resultados suportam a ideia de que o pós-biótico de O. formigenes poderia contribuir para a manutenção do equilíbrio entre oxalato renal e entérico [73], porém a eficácia do pós-biótico deve ser confirmada em estudos clínicos. Se eficaz para reduzir a carga de oxalato in vivo em humanos, o O. formigenes pós-biótico pode abordar vários dos problemas associados ao O. formigenes pós-biótico: a dificuldade de crescer e manter vivo um anaeróbio estrito, o impacto potencialmente negativo de dietas contendo cálcio (um recomendação atual para prevenir a absorção de oxalato) na manutenção da colonização de O. formigenes in vivo e o impacto negativo de cursos de antibióticos na colonização de O. formigenes [75,76]. Como uma barreira potencial adicional para o sucesso da terapia prebiótica de O. formigenes, a colonização está associada a uma microbiota mais complexa (alta diversidade alfa) e a associação de O. formigenes com outros táxons múltiplos conhecidos também por serem estimulados por oxalato em roedores modelos de microbiota intestinal melhor diferenciados de pacientes com e residentes sem a doença de cálculos urinários [75,77,78]. Esses achados sugerem que O. formigenes pode proteger melhor contra doenças associadas ao oxalato em conjunto com outros componentes da microbiota. Eventualmente, os pós-bióticos podem ser projetados para promover essa microbiota associada.

Suplemento Cistanche

More recently, O. formigenes culture conditioned medium was found to increase oxalate uptake (>2,4 vezes) em células Caco -2-BEE intestinais humanas quando comparadas ao meio de controle [68]. Em contraste, o meio condicionado de Lactobacillus não estimulou a absorção de oxalato. O aumento observado no transporte de oxalato pode envolver sinalização via proteína quinase A (PKA), já que esta foi inibida por H89 e exigiu transporte por um 4,4'-diisotiocianoestilbeno-2,2'-ácido dissulfônico (DIDS) sensível trocador aniônico. Existem dois trocadores aniônicos sensíveis a DIDS bem conhecidos: SLC26A2 (também conhecido como SulfateAnion Transporter 1 e transportador de sulfato de displasia diastrófica, DIDST) e SLC26A6 (também conhecido como CFEX e PAT1). O nocaute de SLC26A6 usando siRNA levou a uma diminuição de 50% no transporte de oxalato em Caco-2-BEE tratado com meio condicionado (68). Esses resultados não foram reproduzidos por outros (79), no entanto, deve-se ressaltar que ambos grupos testaram diferentes cepas de O. formigenes que anteriormente demonstraram promover o transporte de oxalato no intestino de camundongo colonizado: cepa ruminal de ovelha de Oxalobacter (OxB, ATTC #35274) (68] e uma cepa humana de Oxalobacter (HC-1) (79). In vivo, em camundongos PH1 tratados com meio condicionado de O. formigenes, um pós-biótico, (administração retal), a excreção urinária de oxalato foi significativamente reduzida (32,5 por cento) e a secreção de oxalato colônico distal aumentou (42 por cento) (68Figura 3 Assim, o meio condicionado pós-biótico O. formigenes OxB, ATTC #35274 modula o transporte de oxalato em células epiteliais intestinais humanas cultivadas in vitro e in vivo em cólon murino. No entanto, essas observações podem não se aplicar a outras cepas de Oxalobacter. Um estudo mais recente observaram que o aumento no fluxo de oxalato através do cólon de camundongos colonizados com Oxalobacter vivo ainda era observado em camundongos deficientes para os transportadores apicais de oxalato Slc26a6 e Slc26a3/Dra (80), sugerindo que outros transportadores de oxalato também podem estar envolvidos (79).

Postbiotic preparations of O. formigenes should not be confused with Oxabacttm, a lyophilized O. formigenes formulation that aims at colonizing the gut with live 0. formigenesOxabactrm is a capsule containing lyophilized O. formigenes, strain HC-1 (>10 por cento para<510colony forming units per dose). Since lyophilization does not kill bacteria, Oxabactrm is considered a probiotic. However, Oxabact will be discussed in certain detail as, similar to other prebiotics, the ratio of live/dead bacteria could change during the shelf life resulting in variable postbiotic contents whose contribution to any efficacy result remains understudied.

Oxabact™ foi testado em vários RCTs: na fase II, um estudo aberto destinado a pacientes com PH1 em diálise, a administração de Oxabact™ por 24 meses diminuiu os níveis plasmáticos de oxalato e melhorou ou estabilizou a função cardíaca, bem como o estado clínico quando comparado com placebo [81]. Oxabact™ também melhorou a progressão da doença clínica em uma criança do sexo feminino com PH1 grave [82]. No entanto, os ensaios controlados por placebo não tiveram tanto sucesso. O mais recente estudo randomizado de fase III, duplo-cego, controlado por placebo, investigou a eficácia do Oxabact™, administrado por via oral por 1 ano, na redução dos níveis de oxalato em pacientes com HP, mas não conseguiu encontrar uma diferença significativa no oxalato plasmático em comparação com o placebo (p=0.06) [83]. Outros estudos com Oxabact™ também não observaram diferenças em relação ao placebo, incluindo dois estudos randomizados, controlados por placebo, duplo-cegos avaliando oxalato urinário em pacientes com HP tratados com Oxabact™ por 24 semanas [84,85]. A esse respeito, nenhum estudo ativo de Oxabact™ está listado em Clinicaltrials.gov em 16 de junho de 2022 e um estudo de extensão de fase 3 para avaliar a eficácia e segurança a longo prazo de Oxabact™ em pacientes com HP (NCT03938272) foi encerrado em julho de 2021 quando o teste pai falhou em atender ao endpoint primário. No momento da rescisão, nenhuma vantagem de Oxabact™ foi observada para o endpoint primário que investiga eGFR. Assim, as tentativas de colonização humana por O. formigenes não podem ser consideradas bem-sucedidas. Se isso pode ser resultado de problemas de biodisponibilidade do probiótico ou da viabilidade de O. formigenes nas formulações, ainda não está claro. Manter O. formigenes vivo provou ser um desafio devido à sua necessidade anaeróbica. Sua estabilidade também pode ser uma limitação, pois pode ser afetada durante o processamento industrial e o armazenamento. Além disso, a proporção de bactérias vivas/mortas pode mudar substancialmente durante o prazo de validade, afetando sua eficácia geral. Assim, para superar esses desafios, uma abordagem pós-biótica deve ser considerada levando em consideração diferentes estratégias de dosagem e administração.

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Chiara Favero 1 , Laura Giordano 2 , Silvia Maria Mihaila 2 , Rosalinde Masereeuw 2 , Alberto Ortiz 1,3,4 e Maria Dolores Sanchez-Niño 1,3,5,

1 Departamento de Nefrologia e Hipertensão, IIS-Fundação Jimenez Diaz UAM, 28049 Madrid, Espanha

2 Divisão de Farmacologia, Instituto de Ciências Farmacêuticas de Utrecht, Universidade de Utrecht, 3584 CG Utrecht, Holanda

3 Redes de Investigación Cooperativa Orientadas a Resultados en Salud (RICORS) 2040, 28049 Madri, Espanha

4 Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, 28049 Madrid, Espanha

5 Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Madrid, 28049 Madrid, Espanha