Análise de um modelo animal de disfunção erétil com base nas características das condições clínicas na medicina chinesa e ocidental Ⅱ

3 Análise de modelos animais de DE existentes

3.1 Indicadores de observação e detecção

Os indicadores comuns de detecção de modelos animais de DE são os seguintes:

① Indicadores de crescimento e desenvolvimento: peso, altura, circunferência torácica, circunferência abdominal, etc.

② Condições aparentes como temperatura corporal, defecação e dieta.

③ Detecção e avaliação da função erétil peniana: estimulação elétrica, sucção com pressão negativa, estimulação de excitação visual, injeção subcutânea de apomorfina e outros métodos de estimulação, para avaliar a ereção peniana, número de vezes que a glande do pênis está congestionada e taxa de ereção.

④ O valor da pressão arterial média (PAM)/pressão intracavernosa (PIC) (ou seja, PIC/MA) é o principal indicador para avaliar a função erétil [7,20-23].

⑤ Detecção de comportamento sexual animal: número de inserções, latência de escalada, latência de ejaculação, latência de inserção, número de escaladas, etc. [24-25].

⑥ Microscopia óptica para observar a apoptose e a taxa de apoptose das células cavernosas. ⑦ Observação HE de alterações na morfologia do tecido peniano de ratos e no nível de fibrose.

⑧ Índices bioquímicos de sangue e urina: glicemia de jejum/hemoglobina glicosilada (HbA1c) e lipídios no sangue, proporção de nitrogênio ureico sérico para creatinina (BUN/Cr), hemograma completo, exame de urina. ⑨ Função sexual e testes de hormônios sexuais: hormônio luteinizante (LH), hormônio folículo estimulante (FSH),testosterona (T), estradiol(E2), prolactina(PRL),testosterona livre(fT), hormônio tireoidiano (hormônio estimulador da tireoide, T4 livre) ⑩ Outros: Eletromiografia do comportamento sexual:

EMG do isquiocavernoso emúsculos bulboesponjosos, corpo inteiro efluxo sanguíneo Doppler do laser do pênismonitoramento, etc.

NOVA FORMULAÇÃO HERBAL PARASECREÇÃO DE TESTOSTERONA

3.2 Métodos de modelagem e consistência clínica

Atualmente, os principais modelos animais de DE incluemvascular (aguda, crônica),neurológico(corpo cavernoso, lesão medular),psicológico (depressão, ansiedade),castração, endócrino (tipo 1,diabetes tipo 2,hiperuricemia) Modelos ED, etc. Um total de 10 modelos ED comumente usados ​​foram resumidos. Os métodos de modelagem específicos são os seguintes: ① Modelo de DE aguda: ligadura das artérias ilíacas internas bilaterais de coelhos da Nova Zelândia e ratos Wistar, resultando em perfusão vascular insuficiente e estabelecendo um modelo de DE aguda [26-27]; ② Modelo de DE crônica: exposição da fossa ilíaca e da artéria femoral através de uma incisão inguinal, usando um cateter de embolectomia arterial 2-Fr Fogarty a ser inserido através de uma pequena incisão na artéria femoral, colocando o cateter para cima até a área da fossa, perfusão de ar e puxando-o para baixo até a posição inicial da artéria femoral, repetindo 10 vezes, causando dano endotelial da artéria femoral, estabelecendolesões vascularescausar embolia arterial cavernosa e preparar um modelo de DE crônica [28]; ③ Modelo ED de compressão do nervo cavernoso bilateral [29-31]: O gânglio pélvico do rato e os nervos cavernosos foram expostos, e os nervos cavernosos bilaterais do rato foram comprimidos com uma pinça hemostática ultrafina por 30 segundos e depois liberados por 30 segundos , e apertou novamente por 30 segundos antes de suturar a incisão[32]. Os nervos cavernosos foram danificados e causaram DE; ④ Modelo ED de lesão medular: Depois que os ratos foram anestesiados, a pele foi incisada ao longo da linha média de T5-T12, os músculos paravertebrais foram removidos, os processos espinhosos e a lâmina de T7-T10 foram removida, e uma haste de aço inoxidável (diâmetro superior de 3 mm, 10 g) foi deixada cair verticalmente a 10 cm de distância da medula espinhal para fazer com que a medula espinhal fosse atingida por 100 g·cm-1, causando lesão na medula espinhal[ 7]; ⑤ Modelo de depressão ED: Os ratos experimentais foram expostos a um frasco contendo solução de sacarose a 1,5% por 1 hora e continuaram por 6 semanas. O experimento de consumo de sacarose foi usado para estabelecer um modelo de depressão em ratos para induzir DE; ⑥ Modelo de DE de Ansiedade: ratos foram expostos ao olhar de um rato supergrande para induzir ansiedade, e um modelo de ansiedade foi estabelecido para induzir DE[33-34]; ⑦ modelo ED de castração: os ratos foram anestesiados e fixados, e uma incisão anterior na linha média foi feita no escroto para expor os testículos. Os canais deferentes foram separados e ligados antes da orquiectomia. A cirurgia causou hipogonadismo, diminuição da síntese ou disfunção androgênica, o que levou à diminuição dos níveis androgênicos e disfunção erétil[35]; ⑧ modelo de DE de diabetes tipo 1: injeção intraperitoneal de estreptozocina (STZ) (40 mg · kg -1) induziu danos às células das ilhotas pancreáticas, resultando em alterações patológicas e fisiológicas no corpo cavernoso [36]; ⑨ Modelo de DE para diabetes tipo 2: dieta rica em gordura foi fornecida por 2 semanas e STZ (30 mg·kg-1) foi então injetado intraperitonealmente[32]. A dieta rica em gordura combinada com medicamentos induziu danos às células das ilhotas pancreáticas, resultando em alterações patológicas e fisiológicas no corpo cavernoso [37]; ⑩ Modelo ED com alto teor de ácido úrico: Levedura em pó (15 g kg-1) de ração, suspensão de etambutol (250 mg kg-1) gavagem, oxonato de potássio (200 mg kg-1) injeção subcutânea para 12 semanas para preparar um modelo de DE com hiperuricemia [22]. Estes modelos têm as suas próprias vantagens e desvantagens e não existe um padrão de avaliação unificado para as doenças chinesas e ocidentais. De acordo com os padrões de diagnóstico clínico "2.1" e "2.2" acima da medicina chinesa e ocidental e pesquisas relacionadas sobre a consistência clínica de modelos animais [38-39], a medicina ocidental é o método principal e a medicina chinesa é o método auxiliar . A consistência é atribuída em combinação com a aparência, comportamento, bioquímica, patologia e outros indicadores do modelo animal. A consistência clínica dos modelos animais de DE existentes é avaliada de forma abrangente, conforme mostrado na Tabela 3.

Tabela 3 Análise da consistência entre sintomas clínicos da medicina tradicional chinesa e ocidental e modelos animais de DE[40]

Observação: os algarismos romanos e arábicos na coluna "Situação de compatibilidade" provavelmente se referem a aspectos ou critérios de compatibilidade específicos, mas seus significados exatos não são fornecidos na imagem original.

4 Discussão

A disfunção erétil é a doença clínica masculina mais comum. Atualmente, os modelos animais de DE construídos no país e no exterior incluem principalmente modelos de DE vascular, neurológico, psicológico, de castração e endócrino. Os princípios de modelagem baseiam-se principalmente em lesões arteriovenosas, diminuição dos níveis de andrógenos, danos nos nervos, lesões do corpo cavernoso do pênis e indução de lesões psicológicas [7,32,41]. A avaliação abrangente de vários modelos animais mostra que o modelo de DE de diabetes tipo 2 e o modelo de DE de hiperuricemia têm o mais alto grau de consistência com a medicina tradicional chinesa. O modelo de DE para diabetes tipo 2 usa uma dieta rica em gordura combinada com a droga STZ para danificar as células das ilhotas pancreáticas de ratos, resultando em um aumento no conteúdo de MDA no tecido do corpo cavernoso do pênis e uma diminuição na atividade da SOD. Danos por estresse oxidativo ao tecido do corpo cavernoso peniano causam disfunção erétil diabética [42]. A estrutura anatômica do pênis do rato é semelhante à dos humanos. Este modelo pode simular melhor o estado de doença da maioria dos pacientes diabéticos com DE. O teste de função erétil é simples e de baixo custo. O ácido úrico elevado pode causar disfunção renal, resultando em insuficiência de qi renal, o que por sua vez afeta a função erétil. Além disso, a medicina chinesa também aponta que a DE causada por ácido úrico elevado está relacionada a fatores como umidade e calor internos, catarro e obstrução por umidade. Em termos de patologia, a DE causada por ácido úrico elevado manifesta-se principalmente como alterações na ultraestrutura das células musculares lisas cavernosas, danos nos tecidos e defeitos funcionais. Estudos experimentais descobriram que a DE causada por níveis elevados de ácido úrico pode estar relacionada à vasoconstrição, fibrose e resposta inflamatória. Além disso, o ácido úrico elevado também pode causar disfunção erétil, afetando a síntese e liberação de óxido nítrico. O princípio deste modelo também pode refletir o estado de vida e de doença das pessoas contemporâneas, o que é mais viável do que outros modelos de ratos. O modelo animal de DE é estabelecido ligando apenas a artéria ilíaca interna dos animais, o que não está totalmente em conformidade com a etiologia da lesão vascular clínica, neuropatia, disfunção endotelial, lesão uretral ou pélvica, etc. o modelo neurogênico de DE não danifica a bainha nervosa, o que conduz à regeneração do axônio e causa menos danos aos nervos, mas o modelo afeta os ramos sacrais e os danos aos nervos são irreversíveis. Este método é controverso e tem baixo grau de consistência com a medicina tradicional chinesa; o modelo psicológico de DE está em conformidade com a patogênese da DE psicológica clínica e o princípio é fácil de entender, mas é difícil simular atividades psicológicas humanas para estabelecer um modelo animal, e os indicadores de testes psicológicos são difíceis de controlar; o modelo de DE diabetes tipo 1 é rápido e simples de operar e é atualmente o método de modelagem mais clássico, mas não pode explicar completamente a etiologia e patogênese da DE diabética; o modelo de DE hipogonadal é atualmente menos estudado e não é amplamente utilizado, sendo necessárias mais pesquisas.

Além disso, o ácido úrico elevado também pode causar disfunção erétil, afetando a síntese e liberação de óxido nítrico. O princípio deste modelo também pode refletir o estado de vida e de doença das pessoas contemporâneas e é mais viável do que outros modelos de ratos. O modelo animal de DE é estabelecido ligando apenas a artéria ilíaca interna dos animais, o que não está totalmente em conformidade com a etiologia da lesão vascular clínica, neuropatia, disfunção endotelial, lesão uretral ou pélvica, etc. o modelo neurogênico de DE não destrói a bainha nervosa, o que conduz à regeneração do axônio e causa menos danos aos nervos, mas o modelo afeta os ramos sacrais e os danos aos nervos são irreversíveis. Este método é controverso e tem baixo grau de consistência com a medicina tradicional chinesa; o modelo psicológico de DE está em conformidade com a patogênese da DE psicológica clínica e o princípio é fácil de entender, mas é difícil simular atividades psicológicas humanas para estabelecer um modelo animal, e os indicadores de detecção psicológica são difíceis de controlar; o modelo de DE diabetes tipo 1 é rápido e simples de operar e é atualmente o método de modelagem mais clássico, mas não pode explicar completamente a etiologia e patogênese da DE diabética; o modelo de DE hipogonadal é atualmente menos estudado e não é amplamente utilizado, sendo necessárias mais pesquisas.

Os modelos de DE existentes geralmente não são consistentes com a prática clínica da MTC e da medicina ocidental e não podem refletir totalmente o estado clínico da doença. As possíveis razões são: as características dos sintomas da MTC não são fáceis de observar em animais, os indicadores são fáceis de ignorar, as manifestações da doença humana não podem ser totalmente replicadas e há uma falta de descrição da observação em tempo real do estado do modelo. Por exemplo, quando e em que circunstâncias e em que condições psicológicas ocorrerá disfunção erétil, e qual é o estado erétil à noite ou durante o dia, com ou sem parceiro sexual, o que não se reflete intuitivamente nos modelos animais existentes e não pode ser avaliado quantitativamente; as deficiências da avaliação: a prática clínica da MTC analisa principalmente os sintomas, mas se o modelo animal é consistente com a prática clínica da medicina ocidental requer uma revisão abrangente de quatro perspectivas: etiologia, sintomas, patologia (sinais) e eficácia do medicamento. Portanto, o modelo existente de DE pode ser melhorado combinando a MTC e a medicina ocidental a partir dos três aspectos a seguir. ① Selecionar indicadores mais alinhados com a prática clínica e fáceis de detectar em animais. As duas condições fecais no diagnóstico da MTC podem ser auxiliadas pelo registro do metabolismo diário de animais experimentais, mas as imagens da língua não são fáceis de observar e julgar. Portanto, ao construir modelos animais, devemos restaurar ao máximo os fatores patogênicos da medicina tradicional chinesa e integrá-los aos princípios da medicina ocidental para facilitar a avaliação. Por exemplo, o modelo de DE induzido por ansiedade e depressão pode adicionar detecção de índice comportamental. ② Para modelos com alta consistência clínica da medicina tradicional chinesa, podemos adicionar métodos de modelagem de etiologia da medicina ocidental na base existente. Por exemplo, ao preparar o modelo de DE de diabetes tipo 2 e o modelo de DE de hiperuricemia, podemos adicionar hipogonadismo induzido por cirurgia, diminuição da síntese ou disfunção de andrógenos para causar diminuição dos níveis de andrógenos levando à disfunção erétil, ou impacto de queda de peso para causar lesão na medula espinhal, estabelecer lesões vasculares que causam embolia arterial cavernosa, etc. ③ Para modelos com alta consistência clínica da medicina ocidental, podemos adicionar métodos de modelagem da síndrome TCM na base existente. Por exemplo, podemos usar camundongos jovens com defeitos de desenvolvimento para preparar modelos, replicar tipos de deficiência de dotação inata da síndrome da MTC, usar animais velhos e fracos para replicar tipos de deficiência renal, deficiência de baço e rim da síndrome da MTC, e declínio do fogo da porta de vida, e adicione dieta rica em gordura. Podemos melhorar a consistência da síndrome de deficiência renal e baço da MTC adicionando indicadores de avaliação de dieta e defecação e, em seguida, preparar modelos com cirurgia, medicamentos e outros fatores que refletem a etiologia e patologia da medicina ocidental. A medicina tradicional chinesa tem características de tratamento multialvo e multivias. Os fatores patogênicos da DE são complexos. De acordo com as características clínicas da doença da medicina tradicional chinesa e ocidental e as características da síndrome da medicina tradicional chinesa, dois ou mais métodos de modelagem podem ser usados ​​para preparar um modelo composto de DE que esteja em conformidade tanto com as características da doença da medicina ocidental quanto com as características da doença. síndrome da medicina tradicional chinesa, de modo a explicar de forma mais científica e abrangente a doença e o mecanismo de eficácia da DE, e melhorar ainda mais o modelo animal de DE que está em conformidade com as características clínicas da doença da medicina tradicional chinesa e ocidental.

Além disso, existem ainda outros métodos de melhoria a serem considerados e implementados tendo em vista as deficiências de cada modelo. A DE vascular é causada principalmente por disfunção erétil causada por lesões vasculares. Tais modelos podem ser melhorados e replicados em combinação com diabetes. O diabetes prejudica a função das células endoteliais vasculares, resultando na diminuição da capacidade de dilatação vascular, afetando assim a função erétil. Por exemplo, um modelo diabético é estabelecido pela injeção de estreptozotocina em camundongos, e a gravidade da disfunção erétil vascular é avaliada pela detecção de indicadores como resposta erétil de camundongos, nível de testosterona e morfologia do tecido cavernoso peniano. No entanto, a DE vascular não pode simular totalmente a condição patológica humana, baseando-se apenas em modelos animais diabéticos, por isso é urgente desenvolver um modelo de DE vascular combinado com a síndrome da medicina tradicional chinesa. A DE neurogênica é causada principalmente por danos nos nervos. Atualmente, os pesquisadores costumam usar modelos de lesão medular de ratos ou camundongos. Ao cortar ou danificar fibras nervosas em certas áreas da medula espinhal, a disfunção erétil neurogênica humana é simulada, e o grau de disfunção erétil neurogênica é determinado pela avaliação da resposta erétil do animal, da atividade elétrica do nervo peniano e dos níveis de óxido nítrico (NO) em o corpo cavernoso. No entanto, no atual modelo animal de DE neurogênica, as fibras nervosas podem não ser cortadas com precisão ou a área da lesão é muito extensa no experimento, resultando na melhoria da confiabilidade dos resultados. Portanto, melhorias futuras podem considerar o uso de tecnologia de edição genética ou intervenção medicamentosa em vias neurais específicas para simular e estudar com mais precisão a disfunção erétil neurogênica. A principal causa da DE psicológica são fatores psicológicos, que muitas vezes são subestimados. Atualmente, os cientistas costumam usar modelos de estresse ou modelos de ansiedade para colocar ratos em um ambiente desconfortável ou submetê-los a tratamento de estresse crônico, causando assim disfunção erétil psicológica. A gravidade da disfunção erétil psicológica é avaliada pela observação do desempenho comportamental do animal, da pressão de contração cavernosa do tubo de centrífuga e dos níveis plasmáticos de catecolaminas. No entanto, o processo de indução dos atuais modelos animais de DE psicológica é muitas vezes complicado e não padronizado. Portanto, ao estabelecer modelos animais, é necessário controlar com maior precisão a fonte e a intensidade do estresse ou da ansiedade para obter resultados experimentais mais confiáveis. Atualmente, camundongos ou ratos machos são frequentemente selecionados para cirurgia de castração para replicar modelos animais de DE de castração. Em seguida, a disfunção erétil causada pela castração é avaliada medindo a resposta erétil do animal, o nível de testosterona e a morfologia do tecido cavernoso. A cirurgia de castração pode causar alterações nos níveis hormonais dos animais, afetando assim a confiabilidade dos resultados experimentais. Portanto, melhorias futuras podem considerar o uso de intervenção medicamentosa ou tecnologia de edição genética para simular e estudar com mais precisão a disfunção erétil da castração. A disfunção erétil endócrina é causada principalmente por distúrbios endócrinos. Atualmente, alguns pesquisadores usam modelos específicos de camundongos ou ratos com nocaute genético e usam tecnologia de edição genética para bloquear ou alterar vias endócrinas para simular a disfunção erétil endócrina e avaliar o grau de disfunção erétil endócrina detectando indicadores como resposta erétil animal, níveis hormonais, e níveis de expressão genética relacionados. No entanto, ainda existem alguns desafios. Por exemplo, a complexidade das vias endócrinas torna difícil simular modelos animais de disfunção erétil endócrina. Portanto, ao estabelecer modelos animais, é necessário compreender completamente o mecanismo de ação das vias endócrinas e selecionar alvos e métodos apropriados para melhor simular e estudar a disfunção erétil endócrina. Portanto, o aprimoramento de modelos animais de disfunção erétil vascular, neurológica, psicológica, de castração e endócrina é uma das direções importantes da pesquisa sobre disfunção erétil. Ao melhorar continuamente os modelos animais, podemos simular e compreender melhor os mecanismos dos diferentes tipos de disfunção eréctil e fornecer novas ideias e métodos para o tratamento de doenças relacionadas.

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