Doença de Alzheimer: controvérsias na pesquisa científica básica, diferentes teorias e razões para tentativas fracassadas
Apr 17, 2023
A demência compreende um conjunto de sintomas cognitivos e sensoriais, incluindo perda de memória, dificuldades de comunicação, dificuldade de planejamento e resolução de problemas, desorientação e confusão, olfato comprometido, perda da percepção visual, agnosia; e sintomas psicológicos, incluindo alterações de personalidade e comportamento, depressão, ansiedade, alucinação, alterações de humor, agitação e apatia.
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A demência pode ser causada por um espectro de diferentes aflições cerebrais. A causa mais comum de demência é a doença de Alzheimer (DA) ou demência senil do tipo Alzheimer. Outros tipos incluem demência vascular, demência com corpos de Lewy, demência frontotemporal, demência relacionada ao álcool, síndrome de Down, demência da doença de Parkinson e demência associada ao HIV [1,2].
A DA, que responde por 60 a 80 por cento dos casos diagnosticados de demência, é uma doença predominante, devastadora e crônica que começa com lapsos de memória episódicos (amnésia) e progride para alterações de humor, alterações de personalidade, comunicação prejudicada (afasia) e déficits em habilidades motoras voluntárias (apraxia), culminando no declínio das capacidades mentais (agnosia) e, por fim, e infelizmente, na morte.
A DA normalmente afeta pacientes na oitava ou nona década de vida, com aumento da incidência após os 65 anos de idade. As estatísticas globais de prevalência de DA são ameaçadoras [3], e os encargos psicológicos e financeiros dos cuidados com as famílias com demência e os sistemas de saúde globais são imensuráveis. As estatísticas proibitivas estabeleceram a DA como uma crise de saúde global profundamente alarmante.
Apesar das estatísticas sombrias, a pesquisa sobre a DA progrediu de forma constante e forte, gerando uma vasta coleção de literatura complexa desde a descrição original da DA em 1901 por Alois Alzheimer [4]. A extensa e, às vezes, confusa literatura da AD requer um escrutínio seletivo, crítico e aprofundado dos fatos da AD antes de projetar, empreender ou publicar estudos propositais, valiosos, informativos, imparciais e pioneiros.
Teorias diferentes e, às vezes, conflitantes sobre a etiologia da DA são abundantes, enquanto vários ensaios clínicos baseados em teorias predominantes da etiologia da DA falharam até agora em produzir tratamentos eficazes modificadores da doença ou curativos [5]. Os medicamentos existentes e aprovados para DA fornecem apenas um alívio sintomático modesto. Nesta edição especial da Biomedicines, eu esperava reunir discussões e entendimentos recentes sobre a natureza multifatorial da etiologia da DA, ao mesmo tempo em que encorajava autores, editores e órgãos financiadores a considerar aspectos alternativos dessa doença debilitante, emocional e financeiramente cara, que não tem tratamento curativo aprovado. tratamento.
Em "Exposição a nanopartículas de CuO media a ativação de NFκB e aumenta a expressão da proteína precursora de amiloide", Mou et al. usaram um modelo celular para mostrar que a exposição a nanopartículas de CuO aumenta a expressão de NFκB, que, por sua vez, aumenta a expressão da proteína precursora da proteína amilóide (APP) [6]. Redox, ativação de NFκB e neuroinflamação mostraram-se novamente ligados à expressão de APP [7,8]. Mou e colegas também confirmaram que quando p65 foi inibido por siRNA, a estimulação celular por TNF ou nanopartículas de CuO não causou produção de APP [6].
Dhakal e Macreadie, em seu manuscrito intitulado "Tyramine and Amyloid Beta 42: A Toxic Synergy", avaliaram o papel da amina traço, tiramina, na levedura de controle e produção de levedura A 42 ou A 42 marcada com GFP [9]. Os autores relataram que o tratamento com tiramina de células de levedura de controle aumentou a produção de espécies reativas de oxigênio, enquanto as células que expressam A 42 ou GFP-A 42 produziram níveis significativamente mais altos de espécies reativas de oxigênio, sugerindo um efeito tóxico cooperativo entre tiramina e A 42 [ 9]. A tiramina também foi relatada por inibir o crescimento respiratório da levedura e danificar o DNA mitocondrial na presença de A 42 [9].
Ataur Rahman et ai. forneceu uma revisão intitulada "Efeitos modulatórios da autofagia no processamento de APP como alvo potencial de tratamento para a doença de Alzheimer", destacando as descobertas contemporâneas sobre a regulação da autofagia e do processamento de APP na DA, enquanto resumia o uso de algumas pequenas moléculas e compostos naturais que modulam a autofagia para facilitar a liberação de APP e A [10].
Os autores detalharam os antecedentes das vias de autofagia dependentes de mTOR e independentes de mTOR, os papéis da APP nos neurônios, o processamento enzimático da APP na DA, o processamento de APP e A por vias de autofagia e as consequências das vias de autofagia disfuncionais no processamento de A [ 10].
Considerando as falhas dos testes de anticorpos contra A e tau, no artigo intitulado "Novas técnicas de ressonância magnética identificando vazamento vascular e redução de fluxo perivascular na doença de Alzheimer precoce", Charles R. Joseph apresentou seu artigo de revisão fornecendo os antecedentes sobre a regulação de fluidos e metabólitos no parênquima cerebral pela barreira hematoencefálica, sistema glinfático e sistema microglial; então, o autor concentrou-se na quebra da barreira hematoencefálica durante o início da progressão da DA, explorando a relação entre a barreira hematoencefálica, o sistema glinfático e o sistema de vigilância microglial [11].
Destacando a importância de procedimentos minimamente invasivos para examinar a integridade da barreira hematoencefálica e do sistema glinfático e correlacioná-los com os resultados clínicos, o autor discutiu os pontos fortes e fracos das seguintes técnicas de imagem: alta resolução, contraste dinâmico aprimorado imagiologia por ressonância magnética (MRI); RM com marcação de spin arterial; RM de perfusão com rotulagem de spin arterial; e ressonância magnética 3-dimensional pulsada com marcação de spin [11].
O autor conclui que a ressonância magnética de alta resolução com contraste dinâmico pode demonstrar o vazamento da barreira sanguínea, e a ressonância magnética de rotação arterial pulsada 3-dimensional pode detectar atrasos significativos na depuração glinfática em pacientes com DA [11]. No artigo de revisão intitulado "Razões para tentativas fracassadas de tratamentos modificadores da doença para a doença de Alzheimer e sua contribuição em pesquisas recentes", Yiannopoulou et al. explicou por que os ensaios clínicos não produziram nenhum novo medicamento aprovado para o tratamento da DA desde 2003.
Os autores primeiro resumiram a patologia básica da DA e descreveram por que a terapêutica candidata modificadora da doença da DA falhou até agora. Os exemplos incluem inibidores de secretase, inibidores de BACE1, anticorpos monoclonais direcionados contra montagens A fibrilares e solúveis e um inibidor da agregação de tau [12].
Os autores então discutiram e resumiram muitos novos biomarcadores que eram relevantes para os mecanismos patológicos subjacentes da DA; estes incluíram biomarcadores relevantes para o metabolismo e agregação A, inflamação, ativação glial, vasculopatia, disfunção sináptica, patologia da -sinucleína, TDP-43, metabolismo do ferro, estresse oxidativo e biomarcadores neuronais [12]. Agradeço a todos os autores, revisores, editores e à equipe de biomedicina por suas contribuições a esta edição especial.
Como Cistanche trata a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson
Cistanche é uma erva tradicional chinesa que tem sido usada para vários fins medicinais, incluindo o tratamento da doença de Alzheimer (DA) e da doença de Parkinson (DP). Os benefícios potenciais do Cistanche para essas condições podem ser atribuídos às suas propriedades neuroprotetoras e anti-inflamatórias.
Cistanche contém vários compostos que podem ajudar a proteger os neurônios de danos e morte, incluindo glicosídeos feniletanóides, echinacoside e acteoside. Esses compostos também podem ajudar a melhorar a função cognitiva, reduzir o acúmulo de placa beta-amilóide (uma característica da DA) e aliviar o estresse oxidativo no cérebro.
Além disso, Cistanche pode ajudar a reduzir a inflamação no sistema nervoso. A inflamação crônica é uma característica comum de doenças neurodegenerativas como DA e DP e pode levar a danos adicionais aos neurônios. Cistanche pode inibir a produção de moléculas pró-inflamatórias, como citocinas e quimiocinas, reduzindo assim a resposta inflamatória e protegendo os neurônios.
Referências
1 Demência Austrália. Tipos de Demência. Disponível online: https://www.demmentia.org.au/node/601 (acessado em 27 de fevereiro de 2021).
2. Vinters, HV; Tung, S.; Solis, OE Lesões patológicas na doença de Alzheimer e outras doenças neurodegenerativas - Componentes celulares e moleculares. Em conjuntos de proteínas amiloidogênicas não fibrilares — Citotoxinas comuns subjacentes a doenças degenerativas; Rahimi, F., Bitan, G., Eds.; Springer: Dordrecht, Holanda, 2012; pp. 37–60. [CruzRef]
3. Doença de Alzheimer Internacional. ADI—Estatísticas de Demência. Disponível online: https://www.alzint.org/about/dementia-factsfigures/dementia-statistics/ (acessado em 16 de fevereiro de 2021).
4. Rosis, S. Alzheimer's Disease Spotlight. Disponível online: https://www.nature.com/scitable/spotlight/alzheimer-s-disease-18 608693/ (acessado em 21 de fevereiro de 2021).
5. Lowe, D. In the Pipeline: Alzheimer's Disease. Disponível online: https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/category/ Alzheimers-disease (acessado em 21 de fevereiro de 2021).
6. Mou, X.; Pilozzi, A.; Alfaiate, B.; Yi, J.; Cahill, C.; Rogers, J.; Huang, X. A exposição a nanopartículas de CuO medeia a ativação de NFkB e aumenta a expressão da proteína precursora de amilóide. Biomedicines 2020, 8, 45. [CrossRef] [PubMed]
7. Niranjan, R. Base molecular das implicações etiológicas na doença de Alzheimer: Foco na neuroinflamação. Mol. Neurobiol. 2013, 48, 412–428. [CrossRef] [PubMed]
8. Zuo, L.; Hemmelgarn, BT; Chuang, CC; Best, TM O papel das alterações epigenéticas induzidas pelo estresse oxidativo na produção de amiloide na doença de Alzheimer. Óxido. Med. Célula. Longev. 2015, 2015, 604658. [CrossRef] [PubMed]
9. Dhakal, S.; Macreadie, I. Tyramine and Amyloid Beta 42: A Toxic Synergy. Biomedicines 2020, 8, 145. [CrossRef] [PubMed]
10. Rahman, MA; Rahman, MS; Rahman, MH; Rasheduzzaman, M.; Mamun-Or-Rashid, A.; Uddin, MJ; Rahman, MR; Hwang, H.; Pang, M.-G.; Rhim, H. Efeitos modulatórios da autofagia no processamento de APP como um potencial alvo de tratamento para a doença de Alzheimer. Biomedicines 2021, 9, 5. [CrossRef] [PubMed]
11. Joseph, CR Novas técnicas de ressonância magnética identificando vazamento vascular e redução do fluxo perivascular na doença de Alzheimer precoce. Biomedicines 2020, 8, 228. [CrossRef] [PubMed]
12. Yiannopoulou, KG; Anastasiou, AI; Zachariou, V.; Pelidou, SH Razões para tentativas fracassadas de tratamentos modificadores da doença para a doença de Alzheimer e sua contribuição em pesquisas recentes. Biomedicines 2019, 7, 97. [CrossRef] [PubMed]
Farid Rahimi
Divisão de Ciências Biomédicas e Bioquímica, Escola de Pesquisa em Biologia, ANU College of Science, Universidade Nacional Australiana, Canberra, ACT 2600, Austrália; farid.rahimi@anu.edu.au
