Impactos da lesão renal aguda na hipocalemia associada à preparação de Yokukansan: um estudo observacional retrospectivo

O curso do tempo delesão renal agudaehipocalemiapermanece sem esclarecimento. Nós investigamos se a função renal alterada impacta a hipocalemia e os preditores clínicos paralesão renal agudain patients who used Yokukansan preparation. We performed a secondary analysis of retrospective observational cohort data from adult patients who started Yokukansan preparation. The study was conducted from June 2015 to May 2019 at Tokyo Women's Medical University, Medical Center East. The effect of acute kidney injury (>Aumento de 1.5-vezes em relação ao valor de referênciacreatinina séricanível) ou recuperação da função renal na hipocalemia (nível sérico de potássio<3.0 mEq/L) was investigated. The clinical predictors for acute kidney injury were determined using a multivariate Cox proportional hazard analysis. Out of 258 patients, 12 patients had both outcomes and all but one patient experienced in the order of lesão renal agudae hipocalemia. Excluindo um paciente, a hipocalemia ocorreu em 11/34 (32%) pacientes após lesão renal aguda e em 27/223 (12%) pacientes semlesão renal aguda(p= 0.005). A hipocalemia ocorreu em 9/25 (36%) das lesões renais agudas com recuperação, 2/9 (22%) das lesões renais agudas sem recuperação e 27/223 (12%) das nãolesão renal aguda(p= 0.014). Pacientes com lesão renal aguda apresentaram início tardio de hipocalemia em comparação com aqueles sem lesão renal aguda (p= 00,001). Em 258 pacientes, a análise multivariada de risco proporcional de Cox mostrou que a pressão arterial sistólica elevada e a pressão arterial média aumentaram o risco de lesão renal aguda. Os médicos devem lembrar que a hipocalemia se desenvolve apóslesão renal agudaenquanto o tratamento de preparação Yokukansan.

Palavras-chave lesão renal aguda; pressão arterial;hipocalemia; Yokukansan; Yokukansankachimpihange

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INTRODUÇÃO

Lesão renal aguda(LRA) está associada a morbidade e mortalidade substanciais em várias populações.1–3) A patogênese da LRA é categorizada como pré-renal, renal e pós-renal.4,5) Uma avaliação completacompreensão da etiologia da LRA(por exemplo, choque séptico, insuficiência cardíaca aguda, distúrbios eletrolíticos e medicamentos) é essencial para determinar umaestratégia terapêutica.6) 

Os médicos investiram fortemente emTratamento de LRAdar alta aos pacientes mais cedo e melhorar oconsequências tardias da IRA. A introdução de intensivostratamento para LRApoderia servir para aumentarexcreção renal de potássio, conduzindo assim à normalização do nível sérico de potássio devido ao processo de recuperação renal e ao manejo da hipercalemia.7) Assim, a recuperação da função renal é um risco potencial de hipocalemia. Por outro lado, a própria hipocalemia foi associada ao risco de deterioração da função renal e à mortalidade por todas as causas.8,9) Há falta de informações sobre a ordem cronológica dos eventos clínicos de LRA e hipocalemia. Yokukansan e Yokukansankachimpihange (ambos Tsumura Co., Tóquio, Japão), que incluem uma quantidade equivalente de Glycyrrhiza. Yokukansan contém sete componentes brutos (rizoma de Atractylodes lancea, sclerotium de Poria, rizoma de Cnidium sp., gancho de Uncaria sp., raiz de Angelicae, raiz de Bupleuri e Glycyrrhiza sp.). Yokukansankachimpihange contém casca de Cit rus unshiu e Pinellia sp. tubérculo além de Yokukansan. O ácido glicirretínico, o metabólito ativo da preparação de Yokukansan (Yokukansan e Yokukansankachimpihange), inibe a 11 -hidroxiesteróide desidrogenase tipo 2,resultando em hipocalemia.10) Pacientes idosos geralmente apresentam alto risco de hipocalemia associada à preparação de Yokukansan e LRA em ambientes clínicos.11–13) Além disso, a preparação de Yokukansan induz pseudo-aldosteronismo (hipocalemia e hipertensão) e a hipertensão pode ser um potencial preditor de LRA.14 ,15) A preparação de Yokukansan é frequentemente usada na população idosa para suprimir sintomas como os da doença de Alzheimer, bloqueando a atividade do sistema nervoso glutamato e estimulando o receptor de serotonina 5-HT1A.16,17) Portanto, selecionamos A preparação de Yokukansan é um medicamento comprovado ideal para abordar a questão clínica relativa à evolução temporal da LRA e da hipocalemia.

Este estudo teve como objetivo identificar o cronograma de desenvolvimento/recuperação de LRA e hipocalemia, a relação entre o desenvolvimento/recuperação de LRA e hipocalemia e os preditores clínicos de LRA.

MATERIAIS E MÉTODOS

Desenho do estudo e elegibilidade do paciente

We further analyzed a previously described single-center retrospective observational cohort dataset collected between June 2015 and May 2019 at Tokyo Women's Medical University, Medical Center East (a 450-bed university hospital in Tokyo, Japan).13) The study population included inpatients and outpatients aged >20 anos que iniciaram a preparação do Yokukansan entre junho de 2015 e maio de 2019 e monitoraram seus níveis séricos de potássio durante o tratamento. Os critérios de exclusão incluíram um nível basal de potássio sérico de<3.0 mEq/L, no multiple data for serum creatinine level, and baseline estimated glomerular filtration rate (eGFR) <30 mL/min/1.73 m2. This study was conducted in compliance with the Declaration of Helsinki and approved by the Institutional Review Board at Tokyo Women's Medical University (#5199).

Coleção de dados

Os prontuários médicos eletrônicos do paciente foram revisados ​​para coletar dados de características demográficas (sexo, idade, altura, peso corporal e índice de massa corporal), diagnóstico primário (delirium, demência e outras doenças psicológicas), dados laboratoriais clínicos (albumina sérica, sangue nitrogênio ureico, creatinina sérica, sódio sérico, potássio sérico e cloreto sérico), sinais vitais (pressão arterial sistólica (PAS), pressão arterial diastólica (PAD) e frequência cardíaca), detalhes da preparação Yokukan san (dose e acompanhamento). período de atividade) e medicamentos de interesse (benzodiazepínico, ramelteon, suvorexant, inibidores da colinesterase (donepezil, rivastigmina e galantamina), antagonista de N-metil-D-aspartato (memantina), antipsicóticos típicos ou atípicos, corticosteroides orais, enzima conversora de angiotensina inibidores, bloqueadores dos receptores da angiotensina II, diuréticos de alça, diuréticos tiazídicos e diuréticos poupadores de potássio). Calculamos a proporção entre nitrogênio ureico no sangue e creatinina sérica para avaliar o status do volume.18) Uma equação de predição, incluindo sexo, idade e nível de creatinina sérica, foi usada para determinar a TFGe.19) Como não foi possível obter dados de gases sanguíneos a partir dos prontuários eletrônicos, consideramos a diferença entre o sódio sérico e o cloreto sérico como um marcador alternativo para o distúrbio ácido-base.20) Calculamos a pressão arterial média (PAM) usando a seguinte equação.

Resultado Avaliamos dois resultados do estudo durante o tratamento com preparação Yokukansan: LRA e hipocalemia (nível sérico de potássio<3.0 mEq/L). Because data on urine volume were unavailable, we assessed AKI based on Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) criteria, using the definition of >Aumento de 1,5 vezes em relação ao nível basal de creatinina sérica.21) Há preocupações de que os critérios KDIGO de um aumento fixo da creatinina sérica forneçam um resultado falso positivo.22) Além disso, os critérios de tempo KDIGO (48 horas ou 7 dias) foram projetados principalmente para ambientes de terapia intensiva.21)

Análise estatística Os dados normalmente distribuídos foram relatados como média ± desvio padrão e comparados usando o teste t de Student, enquanto os dados não normalmente distribuídos foram relatados como medianas e intervalos interquartis (IQR) e comparados usando o teste U de Mann-Whitney. Os dados categóricos foram apresentados como números e porcentagens, e a heterogeneidade foi avaliada pelo teste do qui-quadrado.

Os resultados do tempo até o evento (LRA ou hipocalemia associada à preparação de Yokukansan) foram analisados ​​com base nas curvas Ka plan-Meier. O período de acompanhamento foi definido como o tempo desde a introdução da preparação de Yokukansan até a descontinuação da preparação de Yokukansan ou o desenvolvimento do desfecho (IRA ou hipocalemia). Comparamos o início mediano e a incidência de hipocalemia entre pacientes com e sem LRA. Como consideramos o aumento da excreção de potássio como evidência de recuperação da função renal, examinamos ainda mais o desenvolvimento de hipocalemia de acordo com a recuperação da LRA. A recuperação da função renal foi definida como uma redução não inferior a 1,{4}} vezes do nível basal de creatinina sérica dentro de 1 semana após LRA.23) Corrigimos o valor de p pela correção de Bonferroni. Os valores de p corrigidos foram definidos em 0.025 (0,05 dividido por 2), assumindo que duas análises intergrupos foram realizadas. As características clínicas de interesse em pacientes com LRA e hipóxia lamia foram resumidas. Além disso, as curvas de Kaplan-Meier analisaram a incidência cumulativa de hipocalemia estratificada pela LRA acima mencionada. Essa comparação foi utilizada pelo teste log-rank. As datas do índice foram o início da preparação do Yokukansan para pacientes sem LRA e o desenvolvimento de LRA para pacientes com LRA. Nós investigamos preliminarmente os preditores clínicos para LRA usando uma análise multivariada de risco proporcional de Cox. Presumimos que aproximadamente 12% da população idosa desenvolveu LRA.24,25) Assim, nosso estudo exigiu pelo menos 250 pacientes para identificar três variáveis ​​independentes no modelo final se assumissemos que 10 pacientes seriam necessários para detectar uma variável independente. A variável dependente foi o desenvolvimento de LRA durante o tratamento com preparação Yokukansan. As variáveis ​​independentes foram características demográficas, diagnóstico primário, dados clínicos laboratoriais, sinais vitais, dose da preparação Yokukansan e medicamentos de interesse. A TFGe foi categorizada como uma variável binária (< 60 or ≥ 60 mL/min/1.73 m2 ) because this cut-off value was used for diagnosing chronic kidney disease.26) The daily dose of the Yokukansan preparation was categorized as ≥7.5 or <7.5 g because a daily dose of 7.5 g of Yokukansan preparation has been used in clinical trials.27) We prescreened potential independent variables using univariate Cox proportional hazard analyses, and all independent variables with a p-value <0.10 were further evaluated in the multivariate Cox proportional hazard analysis. We confirmed each independent variable for multicollinearity. Additionally, we constructed three final models using three blood pressure components (SBP, DBP, and MAP), because the effect of each blood pressure on renal function differed.28) We used a stepwise backward selection method to construct three final models according to the Akaike information criterion. The robustness of the final models was confirmed using a stepwise forward selection method. Three final models were used to determine the hazard ratio (HR) and 95% confidence interval (95% CI). We attempted to examine the interactions of independent variables by introducing a cross-product term of respective independent variables into each final model as needed.

Todas as análises estatísticas foram bilaterais e realizadas utilizando JMP® Pro 14 (SAS Institute Inc., Cary, NC, EUA). Um valor p<0.05 was considered statistically significant unless otherwise mentioned. Figures were prepared using GraphPad Prism ver. 8.00 (GraphPad Software, San Diego, CA, U.S.A.).

RESULTADOS

População do Estudo

A flow chart of the eligible populations is depicted in Fig. 1. We identified 678 patients at Tokyo Women's Medical University, Medical Center East, who were >20 anos e que iniciaram a preparação de Yokukansan entre junho de 2015 e maio de 2019. Destes, excluímos 13 com nível basal de potássio sérico<3.0 mEq/L, 307 with no multiple data for serum creatinine, and 100 with a baseline eGFR <30 mL/min/1.73 m2. The remaining 258 patients were included in the main analysis.

Table 1 shows the baseline clinical characteristics of the study cohort. Approximately 60% of patients were male. The median age was younger in the AKI group than the no AKI Fig. 1. The Flow Chart of Eligible Populations We identified 678 patients between June 2015 and May 2019 at Tokyo Women's Medical University, Medical Center East, who were >20 anos e usou preparação Yokukansan (Yokukansan e Yokukansankachimpihange). Excluímos 420 pacientes devido ao nível basal de potássio sérico<3.0 mEq/L, no multiple data for serum creatinine level, and baseline estimated glomerular filtration rate <30 mL/min/1.73 m2 (13, 307, and 100 patients, respectively). The final study cohort included 258 patients. Of them, 35 (14%) developed acute kidney injury, and 223 (86%) of patients did not. Hypokalemia developed in 12 (34%) patients in the acute kidney injury group and 27 (12%) patients in the no acute kidney injury group. Among 12 patients with acute kidney injury and hypokalemia, 11 (92%) patients experienced subsequent hypokalemia after acute kidney injury. N, number; K, potassium; Cr, creatinine; eGFR, estimated glomerular filtration rate, AKI; acute kidney injury group (75 [68–81] vs. 80 [73–85] years old, p< 0.01). The majority of patients had hypoalbuminemia (mean serum albumin <3.0 g/dL), and 83% of the patients in both groups received a daily dose of ≥ 7.5 g Yokukansan preparation.

Tendências de LRA e recuperação de LRA na hipocalemia

A curva de Kaplan-Meier revelou que a incidência cumulativa de LRA foi de 35 de 258 (14%) pacientes com um período médio de acompanhamento de 10 (IIQ: 5–26) dias (fig. 2). A curva de Kaplan-Meier para a incidência cumulativa de hipocalemia está representada na Figura Suplementar 1. Havia 12 de 35 (34%) pacientes com LRA e hipocalemia. O início mediano da hipocalemia foi de 35 (IQR: 18–146) dias em pacientes com LRA, o que foi significativamente mais longo do que em pacientes sem LRA (18 dias, IQR: 10–36) (p= 00,001). A Tabela 2 mostra as características clínicas de interesse em pacientes com LRA e hipocalemia. Houve 11 de 12 (92%) pacientes que apresentaram hipocalemia subsequente após LRA. O período mediano desde a LRA até o desenvolvimento de hipocalemia foi de 30 (IQR: 13–47) dias.

Excluindo um paciente que desenvolveu hipocalemia antes da LRA, os cursos clínicos de LRA e hipocalemia associados à preparação de Yokukansan estão resumidos na Tabela 3. O risco de hipocalemia foi maior em 11 de 34 (32%) pacientes com LRA do que em 27 de 223 (12 %) pacientes sem LRA (p= 00,005). Dos 34 pacientes que apresentaram LRA, 25 (74%) se recuperaram. Hipocalemia foi observada em 9 de 25 (36%) pacientes com recuperação de LRA, 2 de 9 (22%) pacientes sem recuperação de LRA e 27 de 223 (12%) pacientes sem LRA (p= 00,014). O início mediano de hipocalemia em pacientes com e sem recuperação de LRA foi significativamente mais longo do que em pacientes sem LRA (56 [23–149] vs. 25 [10–615] vs. 18 [10–36], p.< 0.001). However, the Kaplan–Meier curve revealed no difference in the cumulative incidence of hypokalemia (Supplementary Fig. 2, log-rank test, p= 0.303). Clinical Predictors of AKI Focusing on included 258 patients, univariate Cox proportional hazard analyses identified SBP, DBP, MAP, oral corticosteroids, angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin II receptor blockers, potassium-sparing diuretics, and a daily dose of Yokukansan preparation of ≥ 7.5 g as potential independent variables for AKI. There was no multicollinearity except for the blood pressure component. A stepwise backward selection method determined three final models (Table 4), all of which remained unchanged regardless of a stepwise forward selection method. The final model demonstrated that SBP was the clinical predictor for AKI during Yokukansan preparation treatment (Model 1, HR = 1.007, 95% CI; 1.000–1.013, p= 0.036). However, DBP was an insignificant clinical predictor for AKI (Model 2, HR = 1.008, 95% CI; 0.999–1.018, p= 0.093). Conversely, MAP was a significant predictor for AKI (Model 3, HR = 1.010, 95% CI; 1.001–1.019, p= 0.035). A daily dose of ≥7.5 g/d Yokukansan preparation was significantly associated with AKI in Model 1 (HR = 1.520, 95% CI; 1.026–2.325, p= 0.036). As shown in Table 1, the limited number of patients who used Yokukansan preparation <7.5 g/d might contribute to an alpha error (false-positive). We did not perform further analysis of the interaction between blood pressure components and the daily dose of Yokukansan preparation.