Um modelo multi-estado para a progressão da doença renal
Mar 29, 2022
Contato: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com
MK Lintua, KM Shreyasb, Asha Kamatha,* e outros
Abstrato
Fundo:Compreender a progressão da doença renal é de grande interesse entre os médicos. O modelo multi-estado é uma ferramenta adequada para modelar os efeitos de covariáveis que influenciam o início, progressão e regressão da função renal.
Objetivo:O objetivo do presente estudo é propor um modelo estocástico pararimdoençaprogressão e demonstrar a aplicação do mesmo.
Metodologia:Propusemos um modelo de Markov multi-estado homogêneo de tempo contínuo semi-paramétrico para os dados de progressão da doença renal obtidos a partir de um estudo retrospectivo de 225 pacientes prescritos colistina (um antibiótico reemergente) em um hospital terciário na costa de Karnataka. Diferentes estágios da doença renal foram definidos com base no escore Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO). O modelo consiste em três estados transitórios e um estado absorvente de morte. Efeitos covariáveis nas taxas de transição bidirecional foram estimados usando o modelo multi-estado.
Resultados:Usamos os dados de 225 pacientes para ver a progressão da doença renal. Todos os pacientes estavam sob terapia com colistina. A mediana do tempo de internação foi de 21 dias. Um total de 83 (36,89 por cento) pacientes morreram no hospital. Os fatores prognósticos como sexo, hipertensão, sepse e cirurgia são fatores significativos que afetam a doença renal em diferentes estágios.
Conclusão:As descobertas do estudo serão úteis para os formuladores de políticas de saúde pública implementarem políticas e planos de tratamento para melhorar a sobrevida dos pacientes. Além disso, modelar a progressão da doença ajuda a entender a carga esperada da doença.
Palavras-chave:Modelo multi-estado,Rim doença, Intensidade de transição, Eventos intermediários, Progressão da doença
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1. Introdução
Rim doençaé um importante problema de saúde pública. No entanto, a intervenção precoce pode evitarrimproblemaspermanentemente. Os resultados adversos e a progressão dacrônicadoençastal comorimdoençapode ser controlada por medicamentos adequados e mudanças no estilo de vida. Como as doenças renais geralmente terminam com hospitalização, modelar o tempo de permanência, a sobrevida e a progressão da doença renal é de grande interesse entre os médicos.
Abordagens de sobrevivência padrão, como o método de Kaplan-Meier ou o modelo de risco proporcional de Cox, são suficientes para lidar com as configurações de sobrevivência simples sem eventos intermediários. No entanto, a progressão da doença renal é um exemplo de processo complexo com diferentes eventos intermediários. O modelo multiestado é uma maneira eficiente de lidar com processos complexos como esse. Os sujeitos podem estar em um estado no início do estudo, passar por diferentes estados e eventualmente terminar em um estado final. Essas transições de um sujeito podem ser modeladas e os fatores de risco associados aos tempos de sobrevivência de diferentes transições podem ser identificados usando um modelo multiestado. O modelo estima o efeito de diferentes fatores clínicos e demográficos em processos de doenças complexas.1–3
O modelo multiestado é comumente usado em estudos de câncer, pois existem diferentes estágios de câncer que indicam progressão da doença.4,5 Da mesma forma, existem estudos realizados para identificar os fatores de risco que influenciam a progressão da AIDS em pacientes com HIV.6–8 Doenças como diabetes , doença renal crônica, etc. também podem ser tratadas de forma eficiente com um modelo de vários estados em vez de um modelo de sobrevivência simples.9,10
Neste artigo, propusemos um modelo multi-estado para a progressão da doença renal de pacientes que receberam colistina durante a internação. Registros de casos de 225 pacientes foram recuperados e suas pontuações KDIGO em diferentes momentos foram acessadas para um artigo clínico. O tempo de permanência hospitalar é o número de dias desde a admissão até a sua morte/alta. Durante a internação, os pacientes passaram por diferentes estágios de gravidade da doença. Definimos o processo com quatro estados. Três estados transitórios derivados da pontuação KDIGO são fornecidos na Tabela 1.
A partir de diferentes estudos epidemiológicos, fica claro que diferentes biomarcadores e comorbidades desempenham papel importante na progressão da doença renal. Estimamos os efeitos de covariáveis que influenciam o início, progressão e regressão da função renal usando o modelo multi-estado. Também fornecemos uma demonstração para documentação, análise e interpretação de dados para que os leitores possam implementar o modelo multiestado facilmente. Até onde sabemos, o modelo de Markov multiestado não foi usado para modelar a progressão da doença renal induzida por colistina.
No restante do artigo, apresentamos os dados, explicamos a metodologia e discutimos os resultados.
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2. Materiais e métodos
2.1. Descrição de dados
O estudo retrospectivo foi originalmente conduzido para entender os fatores de risco associados à nefrotoxicidade induzida por colistina em pacientes tratados no Departamento de Medicina do Hospital Kasturba, Manipal, de janeiro de 2016 a dezembro de 2017. Investigamos ainda a mortalidade hospitalar, tempo de internação permanência e progressão da doença renal. Do total de 600 prontuários triados, 225 pacientes eram adequados para o presente estudo. Os registros hospitalares desses 225 pacientes formam a base do presente estudo.
A pontuação KDIGO foi acessada em diferentes momentos para monitorar arimfunçãomelhora e declínio. Os fatores prognósticos como idade, sexo, diabetes, hipertensão, etc. foram registrados para cada paciente. Estudos semelhantes na literatura abordaram o problema com regressão logística ou análise de sobrevida ordinária considerando o desfecho como declínio da função renal. Esses métodos negligenciam as transições de progressão e regressão entre os diferentes estados. O modelo multi-estado fornece uma compreensão profunda dorenal funçãopadrões de melhora ou deterioração e desfechos de morte em termos de probabilidades de transição. Uma transição é uma mudança de estado ao longo de um estudo e a probabilidade de transição é a probabilidade de passar de um estado para outro. A maioria dos pacientes parecia oscilar entre o estado 1, o estado 2 e o estado 3 várias vezes, o que indica que esses estados são reversíveis. A transição é reversível quando o sujeito se move para frente e para trás entre dois estados.
O arranjo de dados é um passo importante no ajuste de um modelo multi-estado. A identificação única dada a cada paciente cuida do agrupamento de um único sujeito. Portanto, deve-se ter cuidado ao documentar os dados para garantir que todas as informações de um único paciente tenham sido cobertas pelo mesmo ID exclusivo. O layout de dados de amostra é fornecido na Tabela 2.
2.2. Modelo de vários estados
A progressão da doença renal pode ser visualizada como um processo estocástico com espaço de estados finito em tempo contínuo. Diferentes estados refletem a gravidade da doença. Os estados são de dois tipos: transitórios e absorventes. Um estado absorvente é um estado que, uma vez inserido, não pode ser deixado. Considerando que, estados transitórios são aqueles com mais transições. O modelo multi-estado é uma ferramenta útil para descrever os movimentos de um sujeito entre diferentes estados em tempo contínuo. O modelo calcula as probabilidades de transição para todas as transições possíveis.11,12
Propusemos um modelo de Markov multi-estado homogêneo em tempo contínuo de quatro estados para os dados de progressão da doença renal. Um processo é markoviano se o futuro depende apenas do presente. O modelo é visualizado na Fig. 1.
As setas indicam as transições possíveis. As setas de dois lados implicam transições reversíveis. As transições são reversíveis se o sujeito se move para frente e para trás entre dois estados. Os três estados transitórios (estados com setas para fora) considerados são: estado 1 (KDIGO > 60), estado 2 (30 < kdigo="">< 60)="" e="" estado="" 3="" (kdigo="">< 30).="" o="" estado="" 4="" (morte)="" é="" absorvente="" (estado="" sem="" setas).="" o="" processo="" (x(t),="" t="" ∈="" t)="" com="" espaço="" de="" estados="" s="{1," 2,="" 3,="" 4}="" descreve="" o="" estado="" ocupado="" no="" tempo="" t.="" a="" variável="" tempo="" é="" medida="" em="" dias="" a="" partir="" da="" admissão="" hospitalar.="" o="" modelo="" multiestado="" caracteriza="" as="" probabilidades="" de="" transição.="" as="" probabilidades="" de="" transição="" (funções="" de="" tempo)="" são="" dadas="" por:="" foram="" estimados="" efeitos="" covariáveis="" (idade,="" sexo,="" hipertensão,="" diabetes,="" etc.)="" nas="" taxas="" de="" transição="" bidirecional.="" a="" estimativa="" do="" perigo,="" λij,="" é="" dada="">
onde λij é o risco instantâneo de passar do estado i para o estado j. A matriz de intensidade de transição é dada por:
As variáveis contínuas são apresentadas como média (DP); variáveis categóricas como frequência ( por cento ).
Q é a matriz de intensidade de transição n × n, onde n é o número máximo de estados envolvidos no processo. A intensidade de transição fornece a taxa instantânea de transição de um estado para outro. A entrada (i, j) é 0 quando não há transição possível de i para j. As entradas diagonais são: λii(t)=λi.=− ∑i=∕jλij(t) para todo I ∈ S. O estado 4 é um estado absorvente, a probabilidade de sair desse estado é zero. A soma dos elementos de cada linha da matriz de transição é zero. Ajustar um modelo multiestado é o processo de encontrar as intensidades de transição desconhecidas que maximizam a probabilidade.13
O modelo multiestado estima o tempo médio de permanência em cada estado, que é o período médio que um paciente passa em um estado transitório em uma única estadia antes de se mudar para outros estados. O tempo de permanência esperado é calculado como − 1/λjj, onde λjj é a j-ésima entrada diagonal de Q(t).
As probabilidades de transição são calculadas a partir de intensidades de transição como P(t)=exp[Q(t)]. A matriz de probabilidade de transição é dada por:
A soma das linhas de P é igual a um. Para o estado absorvente j, Pjj(s,t) =1.
A função de verossimilhança é formada com as probabilidades de transição. Esta função de verossimilhança, L(Q) é dada por,
Onde o elemento Li,j é a entrada da linha s(tij) e da coluna s(ti,j mais 1) na matriz de probabilidade de transição.
O modelo de regressão de riscos proporcionais foi usado para incorporar os efeitos covariáveis nas intensidades de transição. Dado um vetor covariável Z,
ij é o vetor de coeficientes de regressão. Utilizamos o pacote MSM no R versão 4.0.2 para realizar a análise multiestado.14 A seleção do modelo foi feita com o teste de razão de verossimilhança.
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3. Resultados
3.1. Análise exploratória de dados
Este estudo retrospectivo teve como objetivo modelar a progressão da doença renal de pacientes que receberam colistina durante a internação. Dos 225 pacientes, 83 (37%) pacientes morreram no hospital e 142 (63%) pacientes receberam alta vivos. As estatísticas descritivas podem ser encontradas na Tabela 3 e na Tabela 4. A mediana (IQR) do tempo de internação foi de 21 (16) dias. Havia 166 pacientes do sexo masculino e 59 pacientes do sexo feminino internados no hospital. A idade mediana (IQR) dos pacientes foi de 57 (26) e a média (± DP) é de 54 (±17). Havia 87 (39 por cento ) pacientes com hipertensão, 78 (35 por cento ) pacientes com diabetes, 115 (51 por cento ) pacientes com sepse, 30 (13,3 por cento) pacientes com Doença Renal Crônica (DRC), 123 (55 por cento) pacientes com pneumonia, e 59 (26 por cento) pacientes tiveram Lesão Renal Aguda (LRA). Entre os pacientes internados, 194 (86 por cento) foram internados em UTI, e 119 (53 por cento) pacientes foram submetidos à cirurgia.
Entre os 225 pacientes, 83 (37%) pacientes morreram no hospital e os restantes 142 (63%) pacientes sobreviveram vivos. O tempo médio de sobrevivência foi de 38 dias (Tabela 5). A Fig. 2 representa as estimativas de Kaplan Meier da função de sobrevivência.
3.2. Análise de vários estados
Havia 126 pacientes no estado 1, 48 pacientes no estado 2 e 51 pacientes no estado 3 no momento da admissão. A matriz de transição do processo é apresentada na Tabela 6. Como as transições eram reversíveis, houve mais de uma transição do mesmo tipo no mesmo paciente.
Houve 32 transições do estado 1 para o estado 4, indicando que 32 pacientes que pertenciam ao estado 1 morreram no hospital. Da mesma forma, houve 27 e 24 óbitos no estado 2 e no estado 3, respectivamente. As entradas diagonais indicam o número de casos em que os pacientes permaneceram no mesmo estado em pontos de tempo subsequentes. O tempo médio estimado de permanência é dado na Tabela 7.
O pacote msm foi usado para realizar a análise multiestado para obter os efeitos das covariáveis nas intensidades de transição. Modelos multi-estado univariados foram construídos com covariáveis clinicamente significativas. Covariáveis que mostraram significância estatística (p-valor<0.05) in="" the="" univariate="" analysis="" were="" considered="" in="" the="" final="" model.="" hazard="" ratios="" (95%="" confidence="" intervals)="" of="" each="" transition="" are="" shown="" in="" table="" 8="" and="" table="">
Pacientes do sexo masculino no estado 1 são de alto risco [HR: 2,55; 95 por cento CI (1,31-4,92)] de progressão da doença em comparação com as mulheres. No entanto, a chance de regressão também é maior para pacientes do sexo masculino no estado 2. Em comparação com as mulheres no estado 3, os homens têm uma chance 86 menor de um resultado adverso. A presença de diabetes mostrou um efeito misto em diferentes transições. Pacientes hipertensos no estado 2 têm maior risco de progressão da doença em relação aos demais e sua chance de regressão do estado 3 também é menor. A sepse foi um fator de risco e apresentou efeito significativo na transição do estado 1 e estado 2 para o estado absorvente. Isso indica que pacientes com sepse apresentam alto risco de morte. Da mesma forma, pacientes operados têm maior risco de morte no estado 3. Devido ao desequilíbrio em alguns grupos, pode haver algumas associações espúrias que não indicam significância clínica.
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4. Discussão e conclusão
A doença renal é um importante problema de saúde pública. No entanto, intervenções precoces podem evitar problemas renais de forma permanente. A modelagem da progressão da doença ajuda a entender a carga esperada da doença, o que pode ser ainda mais útil para os formuladores de políticas nacionais de saúde pública.
Alguns dos eventos intermediários não fatais fornecem mais informações sobre a progressão da doença. Na maioria dos estudos, esses eventos são frequentemente ignorados. No entanto, esses eventos intermediários são de considerável importância para os médicos melhorarem os planos de tratamento. O modelo multiestado de Markov tem sido usado para entender a progressão de várias doenças crônicas envolvendo transições entre diferentes estados intermediários, indicando a gravidade da doença ao longo do tempo. O modelo fornece mais informações sobre o padrão de eventos complexos e, portanto, pode ser usado como uma ferramenta eficaz para estudar a eficácia dos tratamentos. O modelo multiestado está sendo usado em estudos de câncer, pois existem diferentes estágios do câncer que constituem diferentes transições.4,5 Da mesma forma, há estudos realizados para identificar os fatores de risco que influenciam a progressão da AIDS em pacientes com HIV.6–8 Doenças como diabetes, doença renal crônica, etc. também podem ser tratados de forma eficiente com um modelo multi-estado em vez de um modelo simples de sobrevivência.9,10 No entanto, um número menor de aplicações é encontrado no campo da progressão da doença renal crônica. O estudo mais recente que utilizou um modelo multiestado para entender a progressão da doença renal crônica foi o de Grover et al.10
Propusemos um modelo multi-estado de 4 estados para a progressão da doença renal de pacientes recebendo colistina. Procurou-se apresentar uma demonstração simples do modelo multiestadual dirigido aos profissionais de saúde. Com a disponibilidade de ferramentas de software avançadas, a análise é simples e eficaz. Embora tenhamos enfatizado o modelo geral de Markov, existem diferentes tipos de modelos multiestados de acordo com a natureza do processo.1,2,15–18
Os seguintes passos básicos são recomendados para usar o modelo multi-estado: (i) definir o processo identificando diferentes estados e possíveis transições como mostrado na Fig. 1 e Tabela 2. Mantenha o número de estados mínimo para o bom funcionamento do modelo ( ii) documentar os dados adequadamente conforme mostrado na Tabela 1. (iii) usar software e pacote apropriados para ajustar o modelo (iv) interpretar os resultados sem perder as vantagens do modelo multiestado sobre as outras técnicas de análise de sobrevivência padrão.
O tempo médio de permanência foi de 21 dias e o tempo médio de sobrevivência foi de 38 dias. Os resultados indicam que sexo, diabetes, hipertensão, sepse e cirurgia são fatores significativos que afetam a progressão ou regressão da doença renal. Os resultados obtidos no presente estudo são limitados em poder devido ao menor número de sujeitos. Portanto, esses achados precisam ser generalizados com cautela. Posteriormente, diferentes estágios da doença renal foram mesclados devido ao menor tamanho da amostra. Isso afetaria a generalização dos achados, pois o quadro exato dos padrões de transição da progressão da doença renal não está incluído.8
O pacote msm no R versão 4.0.2 foi usado para ajustar o modelo multi-estado. Como as limitações listadas na documentação do pacote MSM,14 a inclusão de mais covariáveis foi um desafio devido aos problemas de convergência. Portanto, para problemas mais complexos, um pacote imobiliário pode ser usado.
As descobertas de um modelo multiestatal serão úteis para os formuladores de políticas de saúde pública implementarem políticas e planos de tratamento para melhorar a sobrevida dos pacientes. Além disso, modelar a progressão da doença ajuda a entender a carga esperada da doença.
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Aprovação ética e consentimento para participar
O estudo apresenta uma análise secundária. A aprovação ética foi obtida para o artigo clínico.
Financiamento
Esta pesquisa não recebeu nenhum financiamento.
Declaração de interesse concorrente
Os autores não têm conflitos de interesse a divulgar.
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