Efeitos benéficos dos suplementos cetogênicos exógenos nos processos de envelhecimento e nas doenças neurodegenerativas relacionadas à idade, parte 4

Foi demonstrado que a eliminação de células senescentes por senolíticos (tais como cocktails assenolíticos contendo quercetina e dasatinib) pode evocar efeitos de alívio em doenças relacionadas com a idade, como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson, e melhorar a saúde em humanos idosos [192,203,219].

Com o prolongamento da vida humana, os medicamentos antienvelhecimento têm atraído cada vez mais atenção. Além de retardar a atrofia muscular e reduzir doenças crônicas, os medicamentos antienvelhecimento também podem impactar positivamente a memória.

Em primeiro lugar, os medicamentos anti-envelhecimento têm frequentemente funções antioxidantes. Os danos dos radicais livres são uma das causas do envelhecimento e os antioxidantes podem ajudar a reduzir os danos causados ​​pelos radicais livres. Alguns estudos apontaram que substâncias antioxidantes como a vitamina C, a vitamina E, etc. podem prevenir eficazmente os danos às células cerebrais e, assim, ter um impacto positivo na memória.

Em segundo lugar, alguns medicamentos anti-envelhecimento também podem promover o crescimento dos neurônios cerebrais e melhorar as capacidades de aprendizagem e memória. Por exemplo, alguma ingestão prolongada de suplementos dietéticos, medicamentos cerebrovasoativos, amidases e outros medicamentos demonstraram efeitos potenciais na melhoria da memória.

Finalmente, os efeitos moduladores dos medicamentos antienvelhecimento também podem ajudar a melhorar a memória. Por exemplo, alguns medicamentos esteróides podem desempenhar um papel positivo na melhoria da memória, regulando o equilíbrio dos neurotransmissores no cérebro.

É importante observar que os medicamentos antienvelhecimento só podem ajudar a aliviar a tendência à perda de memória, e não alterar o dom da memória. Além disso, é melhor escolher medicamentos antienvelhecimento seguros e confiáveis ​​e usá-los de acordo com as recomendações nas instruções dos medicamentos para evitar efeitos colaterais.

No geral, existe uma relação positiva entre medicamentos anti-envelhecimento e memória. Ao usar medicamentos anti-envelhecimento de forma adequada, manter um sono adequado e uma alimentação saudável, podemos retardar o processo de envelhecimento, mantendo uma boa memória e função cognitiva. Precisamos melhorar a memória, e a Cistanche deserticola pode melhorar significativamente a memória porque a Cistanche deserticola é um material medicinal tradicional chinês com muitos efeitos únicos, um dos quais é melhorar a memória. A eficácia da Cistanche deserticola vem dos múltiplos ingredientes ativos que contém, incluindo ácido tânico, polissacarídeos, glicosídeos flavonóides, etc.

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Outra estratégia quimioterápica é a administração de xenomorfos (por exemplo, metformina e rapamicina) para aliviar (abolir) características de senescência (por exemplo, diminuição na produção e liberação de fatores SASP) (Figura 1) sem eliminação de células senescentes, o que pode atrasar o envelhecimento e o desenvolvimento de doenças relacionadas com a idade [194]. Foi sugerido que o mTOR tem um papel, entre outros, no controle da vida útil [220].

De facto, a rapamicina (sirolímus; como inibidor de mTOR) (Figura 1) pode aumentar o risco de desenvolvimento de doenças relacionadas com a idade, tais como doenças neurodegenerativas, para melhorar a diminuição relacionada com a idade nas funções de memória e aprendizagem e para prolongar a longevidade [74,220].

A rapamicina reduz o acúmulo de A e Tau, levando à diminuição da perda de neurônios, à neuroinflamação atenuada e à disfunção cognitiva aliviada em modelos de camundongos com doença de Alzheimer (221). O resveratrol também promove a eliminação de peptídeos A [95], provavelmente através da inibição de mTOR e ativação de AMPK [,5], e previne o comprometimento cognitivo [222] em diferentes linhas celulares e modelos da doença de Alzheimer.

Assim, estes resultados sugerem que o resveratrol e a rapamicina exercem efeitos neuroprotetores, aliviando efeitos sobre a longevidade, a longevidade e doenças associadas à idade, provavelmente por modulação da autofagia e proteostase (via inibição de mTOR), bem como inflamação, entre outros [211,212,220] (Figura 1). .

A rapamicina e a metformina (um medicamento antidiabético que reduz os níveis de IGF, a resistência à insulina e os níveis de insulina) reduziram a acumulação de -sinucleína e melhoraram as deficiências comportamentais em modelos da doença de Parkinson [74,220,223].

Além disso, a metformina inibe a cadeia de transporte de elétrons mitocondrial (complexo ETC I: NADH/ubiquinona oxidoredutase; portanto, fosforilação oxidativa), consequentemente, as relações citoplasmáticas AMP/ATP e ADP/ATP foram aumentadas, resultando na ativação direta (fosforilação) de AMPK [224,225] e diminuição em Nível de ROS [226]. A ativação de AMPK (por exemplo, pela metformina) (Figura 1) aumenta a biogênese mitocondrial (via SIRT1/PGC-1) e a beta-oxidação lipídica (via ACCs), inibe a produção hepática de glicose e alivia a proteostase (via inibição de mTOR), aumenta a autofagia (via inibição de mTOR e ativação de ULK1), evoca hipoglicemia (diminuindo os níveis de glicose plasmática, por exemplo, através da melhora da sensibilidade hepática à insulina, levando à diminuição na produção hepática de glicose), melhora a detecção de nutrientes (via IIS/mTOR/SIRT1). vias), inibe o NF-κB, melhora o reparo do DNA e diminui o nível de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo, através da ativação da SIRT1) [6,12,225–228] levando ao alívio dos efeitos nos processos de envelhecimento e doenças neurodegenerativas relacionadas.

Como influências independentes da AMPK, a metformina pode inibir a produção de ROS (por exemplo, inibição de ETC mitocondrial e ativação do fator de transcrição antioxidante, fator nuclear eritróide 2-fator relacionado 2/Nrf2) (Figura 1), melhorar a autofagia (por meio da inibição direta de mTOR ), aumentar a atividade da SIRT1 (especialmente quando o nível de NAD+ é altamente reduzido), ativar a resposta semelhante ao dano ao DNA (e facilitar o reparo do DNA provavelmente via p53), atenuar a sinalização de NF-κB e a síntese (liberação) de citocinas pró-inflamatórias, inibir fatores SASP via Nrf2 e diminuir nível de insulina e níveis de IGF-1, portanto, sinalização de insulina/IGF-1 (pela qual diminui a atividade de mTOR) [66,86,225,229–232].

Todos esses processos podem aumentar a expectativa de vida e evocar efeitos de alívio tanto no envelhecimento quanto em doenças relacionadas à idade, como a doença de Alzheimer e a doença de Parkinson [224.225.233]. Além disso, o metformic pode inibir o envelhecimento prematuro das células-tronco (via Nrf2), melhorar o rejuvenescimento das células-tronco (através da AMPK). ) [234], afetam modificações de histonas (por exemplo, via ativação de SIRT1, inibição de HDACs de classe II e fosforilação de HAT) através de vias dependentes e independentes de AMPK [235], aumentam os níveis de vários miRNAs, que estão implicados na regulação do envelhecimento e senescência celular, provavelmente via AMPK [236] e redução do encurtamento dos telômeros (por exemplo, via AMKP/PGC -1 / caminho RNA/TERRA contendo repetição telomérica; TERRA é transcrito dos telômeros e tem um papel importante na proteção da integridade dos telômeros) [225.237.238 ] (Figura 1).

Na verdade, foi demonstrado que a ativação de AMPK pode aumentar a expressão gênica (por exemplo, por fosforilação/inativação de HDACs e ativação de HAT1-evocou acetilação de histonas) e inibir a transcrição gênica (por exemplo, por meio de níveis celulares aumentados de NAD+, e , como consequência, aumentou a atividade de desacetilação da SIRT1) [235]. Além disso, o resveratrol também pode prolongar a vida útil e prevenir doenças neurodegenerativas [239].

Por exemplo, o resveratrol pode gerar efeitos antiinflamatórios e antioxidantes (por exemplo, diminui o nível de ROS, p53, NF-κB e citocinas pró-inflamatórias, como TNF- e IL-1) [5] e aumenta a expectativa média de vida e expectativa de vida máxima em modelos da doença de Alzheimer [240]. Além disso, o resveratrol melhorou a função dos neurônios motores e prolongou a vida útil em um modelo de rato com esclerose lateral amiotrófica (241).

Foi sugerido que o resveratrol pode exercer seus efeitos através da ativação de vias moduladas AMPK/SIRT [242] (Figura 1) pelas quais esta droga pode desacetilar vários substratos, como p53, PGC-1, FOXOs (por exemplo, FOXO3) e SREBP1 levando à indução da parada do ciclo celular, biogênese mitocondrial, reparo do DNA, resposta ao estresse oxidativo, autofagia e regulação do metabolismo lipídico [6.101.243]. Por exemplo, a SIRT1 pode diminuir os efeitos evocados por ROS e NF-κB (por exemplo, neuroinflamação) via Nrf2 [5] (Figura 1).

No entanto, também foi sugerido que não apenas SIRT, mas também PGC1- pode aumentar a expressão de Nrf2 [244,245] e AMPK aumenta a translocação nuclear do Nrf2 [246]. Com base nestes resultados, foram desenvolvidos compostos activadores de sirtuína mais eficazes, como o SRT2104, cujo medicamento pode ser um medicamento anti-envelhecimento promissor (por exemplo, aumentou a esperança de vida e diminuiu os processos inflamatórios) [247].

Outros produtos naturais, como a curcumina, o beribéri, o ne e a quercetina [6] também podem gerar efeitos positivos na longevidade (ao retardar o envelhecimento), na idade e nas doenças relacionadas com a idade, por exemplo, através da ativação da AMPK e da inibição da mTOR (por exemplo, para induzir autofagia), ativação de SIRT1 (para promover a biogênese mitocondrial) e efeitos antiinflamatórios [74,248–250].

Assim, a administração de medicamentos quimioterápicos sugere que ferramentas terapêuticas e medicamentos modificam os processos de envelhecimento por meio da ativação ou inibição de certas vias de sinalização e também podem excluir o desenvolvimento (ou melhorar os sintomas) de doenças neurodegenerativas (como a doença de Alzheimer, o lado de Parkinson e a esclerose lateral amiotrófica). , melhorar as funções de memória e aprendizagem, bem como prolongar a longevidade.

3. Aliviando os efeitos da cetose na expectativa de vida, no envelhecimento e nas doenças neurodegenerativas relacionadas à idade

3.1. Efeitos neuroprotetores evocados por cetose e vias de sinalização a jusante

Foi demonstrado que a cetose e a administração de HB (como combustível energético alternativo à glicose) podem aumentar a produção mitocondrial de ATP e a liberação de ATP, levando ao aumento do nível extracelular do nucleosídeo de purina adenosina (através do metabolismo do ATP) [251–253].

A adenosina pode ativar seus receptores, levando à redução do estresse oxidativo (nível de ROS) [254] e à redução dos processos inflamatórios [255]. De fato, um nível aumentado de ROS pode ativar (abrir) o mPTporese, desacoplando assim o sistema de transporte de elétrons da produção de ATP, uma diminuição evocada por HB na produção de ROS [94] pode melhorar a respiração mitocondrial e a produção de ATP [49].

Também foi sugerido que a cetose terapêutica pode aumentar os efeitos inibitórios GABAérgicos [22,256], diminuir a liberação de glutamato e a excitabilidade neuronal induzida pelo glutamato [256,25,7] e modular (aumentar) o nível de dopamina, adrenalina, noradrenalina, ne e serotonina [ 258.259].

Como um regulador genético epigenético, o HB pode inibir a atividade da família HDAC clássica (HDACs Classe I e Classe IIa), levando a uma maior acetilação de resíduos de histonas, assim o DNA pode ser acessado para fatores de transcrição, como FOXO3A [53.132.260].

FOXO3A gera expressão aumentada de vários genes antioxidantes, melhora a homeostase mitocondrial (por exemplo, pela regulação da biogênese mitocondrial e da síntese de ATP) e diminui o estresse oxidativo [260,261]. Além disso, uma diminuição no estresse oxidativo também pode ser gerada pela inibição de HDACs evocada por HB através da atenuação do estresse de ER (262).

Também foi demonstrado que a expressão do fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) pode ser aumentada por meio da inibição de HDACs evocada por HB (263), pela qual o HB evoca efeitos antiinflamatórios (por meio da inibição de NLRP3, NF-, κB e citocinas pró-inflamatórias). níveis) [264,265], aumenta a respiração mitocondrial e os níveis de ATP [266], aumenta a atividade de enzimas antioxidantes (como SOD) e protege os tecidos contra a excitotoxicidade induzida pelo glutamato [267,268].

Também foi demonstrado que a HB pode modular a expressão genética através da promoção ugh da acetilação de histonas e não-histonas pelos HATs [266,269]. Além disso, pode ligar-se diretamente a uma proteína de ligação ao RNA hnRNPA1 (ribonucleoproteína nuclear heterogênea A1), cuja proteína regula, por exemplo, o processamento e a função do RNA, bem como a estabilização do mRNA [59.270.271].

Estudos anteriores mostraram que o HB, por meio do HCAR2, ativa a AMPK, levando à geração de NAD+-, o que aumenta a atividade das SIRTs (por exemplo, SIRT1 e SIRT3; vias HB/HCAR2/NAD+/SIRTs) [272] (Figura 1) e, assim, evocar efeitos neuroprotetores [53,83,273,274]. Através da via HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB e da via HB/HCAR2/AMPK/mTOR, a HB pode gerar efeitos antiinflamatórios, por exemplo, inibição da transcrição pró-inflamatória fator NF-κB e aumento da autofagia, respectivamente [55.272.275], levando à diminuição do nível de agentes pró-inflamatórios (por exemplo, TNF-, IL-1) [50,55,57.276]. A via HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A pode evocar influências antioxidantes, diminuindo o estresse oxidativo pelo aumento da expressão de genes dos antioxidantes (por exemplo, superóxido dismutase de manganês/MnSOD: HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A/MnSODpathway) [164.277] . Os corpos cetônicos aumentam a expressão não apenas de HCAR2 [278.279], mas também de SIRTs (por exemplo, SIRT1 e SIRT3) e PGC1- [164.278.280].

Esses resultados sugerem que ambas as vias HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- e HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- podem funcionar no SNC. De facto, as influências neuroprotetoras das PGC1- (por exemplo, efeitos anti-inflamatórios e promoção de funções mitocondriais) podem ser moduladas não apenas através de SRT1, mas também de SIRT3 [278,281–283]. Também foi sugerido que os efeitos do HBevoked nas funções mitocondriais (por exemplo, biogênese mitocondrial) podem ser gerados através da via HB/HDAC/BDNF/PGC1- (284).

Além disso, a cetose pode aumentar a expressão de PPARs e a atividade do Nrf2 no ​​cérebro, provavelmente através da via HB/HCAR2/AMPK/Nrf2 ou HB/HCAR2/AMPK/SIRTs/PGC1- /Nrf2 [285–287].

Foi sugerido que a cetose pode aumentar a expressão de UCPs, diminuindo, portanto, a produção de ERO [23,288,289] e defendendo as mitocôndrias e as funções mitocondriais (por exemplo, pela redução do estresse oxidativo) por meio da ativação de HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{5 }} /caminho UCP1 [283] e/ou caminho HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /caminho UCP2 [278].

Além disso, não apenas a cetose (HB, mas também uma diminuição no nível de glicose pode mitigar processos inflamatórios através da diminuição da atividade do inflamassoma NLRP3. Nomeadamente, o HB é um inibidor endógeno do inflamassoma NLRP3, provavelmente via HB/NLRP3/IL-1R( via receptor de IL-1)/NF-κB, enquanto o aumento do nível de glicose pode aumentar a atividade do NLRP3 e dos processos inflamatórios.

Além disso, o aumento do nível de glicose geralmente aumenta o nível de insulina, levando a uma diminuição na síntese de corpos cetônicos [290–292]. Foi comprovado que os EKS diminuem os níveis de glicose [21,26,28,36,293], podendo assim aumentar a atividade das vias de sinalização AMPK/SIRTs e inibir os efeitos evocados por mTOR (Figura 1).

Assim, com base em estudos anteriores, as vias HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/NF-κB, HB/HCAR2/AMPK/mTOR e HB/NLRP3/IL-1R/NF-κB (efeitos antiinflamatórios) , via HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/FOXO3A (melhorando funções mitocondriais, influências antioxidantes), HB/HCAR2/AMPK/SIRT1/PGC1- /Nrf2, HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC{{18} } Vias /Nrf2 e HCAR2/AMPK/Nrf2 (melhorando funções mitocondriais, efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios), via HB/HDAC/BDNF/PGC1- (melhorando funções mitocondriais; antioxidante e anti-inflamatória influências), vias HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP1 e/ou HB/HCAR2/AMPK/SIRT3/PGC1- /UCP2 (efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios, melhorando funções mitocondriais) e efeitos moduladores da HB na neurotransmissão (por exemplo, sistemas purinérgico, GABAérgico, dopaminérgico, noradrenérgico e glutamatérgico), expressão genética (por exemplo, acetilação aumentada de resíduos de histonas via HB/HDACs, promoção de acetilação de histonas e não-histonas através de HB/ HATs e hidroxibutirilação de histonas) e funções de RNA (por exemplo, através de proteínas de ligação a RNA) podem ser ativadas durante a cetose (Figura 2).

Consequentemente, a cetose evocada por EKSs (aumento nos níveis de HB no sangue) pode influenciar todas as vias de sinalização e efeitos modulatórios mencionados acima (por exemplo, evocados por mTOR, AMPK e SIRTs), que podem levar à geração de efeitos de alívio (por exemplo, efeitos antiinflamatórios) nos processos relacionados à idade (marcas do envelhecimento) (Figuras 1 e 2).

Além disso, teoricamente, a modulação dessas vias de sinalização e efeitos gerada por EKS pode ser capaz de melhorar os sintomas e/ou retardar o desenvolvimento de características não relacionadas ao envelhecimento (como mudanças na atividade das vias de detecção de nutrientes, encurtamento dos telômeros, instabilidade genômica, epigenética). alterações, disfunção mitocondrial, comunicação intercelular alterada, senescência celular, perda de proteostase e exaustão de células-tronco), mas também doenças neurodegenerativas associadas à idade e para prolongar a vida útil (através do aumento do nível de HB e da diminuição do nível de glicose - alterações evocadas na atividade de várias vias de sinalização ) (Figuras 1 e 2).

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