Remoção de Vancomicina Durante Diálise Peritoneal de Alto Volume em Pacientes com Lesão Renal Aguda: Um Estudo Clínico de Coorte Prospectivo

Contato: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mail:audrey.hu@wecistanche.com

Daniela Ponce1,2, Soldador Zamoner1, Fernanda Moreira Freitas1, André Balbi1 e Linda Awdishu3

Universidade Estadual Paulista-UNESP, Distrito Rubião Júnior, sem número Botucatu, São Paulo, Brasil;

2Universidade de São Paulo-USP, Faculdade de Medicina de Bauru, Bauru, São Paulo, Brasil; e

3UC San Diego Skaggs School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, University of San Diego, Califórnia, EUA

Introdução:Faltam dados farmacocinéticos da vancomicina em pacientes com lesão renal aguda (LRA) em diálise peritoneal de alto volume (HVPD). Os objetivos foram estudar a farmacocinética da vancomicina iv em pacientes com IRA tratados por HVPD que receberam uma dose iv de vancomicina (15-20 mg/kg), determinar a remoção da vancomicina e estabelecer a dosagem da vancomicina e avaliar o alcance da meta farmacocinética para o tratamento empírico de pacientes com LRA tratados por HVPD.Métodos:A vancomicina foi administrada 1 hora antes do início da diálise. Amostras de todo dialisado foram coletadas por um período de 24-hora. Amostras de sangue foram coletadas após 1, 2, 4 e 24 horas de terapia. As concentrações de vancomicina foram determinadas usando um método de cromatografia líquida (cromatografia líquida de alta eficiência)–fluorescência. Os cálculos farmacocinéticos foram concluídos assumindo um modelo de 1-compartimento.Resultados:Dez pacientes completaram o estudo. A dose média de vancomicina administrada foi de 18.0 2,95 mg/kg (14,7–21,8 mg/kg) no dia do estudo (primeiro dia) e a porcentagem média de remoção de vancomicina por HVPD foi de 21,7 por cento 2,2 por cento ( 16 por cento -29 por cento). A depuração peritoneal foi de 8,{14}},2 ml/min (5,3–12 ml/min). A meia-vida sérica da vancomicina foi de 71.2 24,7 horas (42–110 horas) durante a sessão de HVPD, a concentração sérica máxima foi de 26.2 3,5 mg/l , que ocorreu 1 hora após a administração de vancomicina e início da HVPD. A área sob a curva (AUC)0–24/razão de concentração inibitória mínima (CIM) de $400 foi alcançada em todos os pacientes quando a CIM ¼ 1 mg/l foi considerada.Conclusão:HVPD remove quantidades consideráveis ​​de vancomicina em pacientes sépticos com LRA. Foi necessária a administração de 18 mg/kg de vancomicina a cada 48 a 72 horas em pacientes com LRA submetidos a DHVPD para atingir e manter as concentrações terapêuticas

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A sepse é a principal etiologia daAKIem pacientes críticos e pode atingir uma taxa de mortalidade surpreendente de 70 por cento.1–4 As modalidades atuais de terapia de substituição renal incluem diálise peritoneal (DP), hemodiálise intermitente (hemodiálise convencional ou hemodiálise prolongada) e terapia de substituição renal contínua. Métodos contínuos são preferidos em pacientes hemodinamicamente instáveis; no entanto, estudos publicados anteriormente não mostraram diferença na sobrevida do paciente entre terapia de substituição renal contínua, hemodiálise intermitente ou DP.

Recentemente, o interesse pela DP no manejo de pacientes comAKItem aumentado, principalmente em países em desenvolvimento, devido ao seu menor custo e requisitos mínimos de infraestrutura. Estudos brasileiros mostraram que, com cuidadosa reflexão e planejamento, pacientes comAKIpodem ser tratados com sucesso usando DP.

Nossos estudos anteriores demonstraram que o HVPDcan oferece depuração adequada de pequenos solutos e tratamento ultrafino usando um cateter flexível, trocas de 2-l (o volume total de dialisado variou de 32 a 44 l por dia) e 35-a { {5}}tempos de permanência em minutos. HVPD foi rapidamente eficaz na correção de nitrogênio ureico no sangue, creatinina, bicarbonato e sobrecarga de líquidos. O Kt/VK semanal alcançado, depuração de uréia do dialisador; t, tempo de diálise; V, o volume de distribuição de ureia) foi de 3,8 0,6 e a mortalidade foi de 57 por cento .6-8

Considerando a alta taxa de mortalidade de infecções sépticasAKI eseus custos de internação e tratamento, a administração precoce de antimicrobianos deve ser adotada.

A vancomicina é um antibiótico utilizado no tratamento parenteral de infecções causadas por bactérias gram-positivas multirresistentes, especialmente Staphylococcus aureus resistente à meticilina. Sua ação antibacteriana é dependente do tempo e independente da concentração.9,10 Com base na farmacodinâmica da vancomicina, recomenda-se uma AUC (razão) pela CIM (AUC/CIM) de 400 ou maior. Devido aos desafios logísticos de tal determinação na prática clínica, demonstrou-se que tal valor poderia ser obtido através de níveis séricos de vancomicina entre 10 e 20 mg/l.9,11 Um nível sérico inferior a 10 mg/l não garante uma relação AUC/MIC superior a 400 e pode desenvolver resistência bacteriana. No entanto, a dosagem acima de 20 mg/l pode ser nefrotóxica.9,10

A vancomicina tem eliminação renal quase exclusiva, fazendo-se ajuste de dose duranterimfalhaobrigatório. A meia-vida da vancomicina é de 5 a 8 horas em pacientes comrimfunçãoe superior a 180 horas em pacientes com doença renal crônica avançada.12–16 O volume de distribuição da vancomicina é de 0,4 a 1,0 l/kg, o peso molecular é de aproximadamente 1450 Da e a ligação às proteínas de 10 por cento a 50 por cento.16 A vancomicina não é removida de forma significativa durante a DP e deve ser administrada a cada 72 a 120 horas. No entanto, não há estudo que avaliou a remoção da vancomicina durante as sessões de HVPD em pacientes com LRA e nenhuma estratégia foi proposta para dosar vancomicina adequadamente em HVPD.14–16

Nosso objetivo foi estudar a farmacocinética da ivvancomicina em pacientes com LRA tratados por DHVPD que receberam uma dose única iv de vancomicina (15 mg/kg), determinar a remoção da vancomicina, comparar os níveis de vancomicina obtidos no sangue com CIMs de gram-positivos típicos patógenos bacterianos, para avaliar o alcance da meta farmacocinética e estabelecer diretrizes de dosagem de vancomicina para o tratamento empírico de pacientes com LRA recebendo HVPD.

METODOLOGIA Trata-se de um estudo clínico de coorte prospectivo realizado no Hospital Universitário do Estado de São Paulo da Faculdade de Medicina de Botucatu, Brasil. Todos os procedimentos realizados em estudos envolvendo participantes humanos estavam de acordo com os padrões éticos do comitê de pesquisa institucional e/ou nacional e com a declaração de Helsinque de 1964 e suas alterações posteriores ou padrões éticos comparáveis. O protocolo do estudo foi aprovado pelos comitês de ética locais. O consentimento informado por escrito foi obtido dos pacientes ou familiares. Não foi registrado por não ser um estudo de ensaio clínico. É um estudo clínico de coorte prospectivo. Dez pacientes adultos criticamente doentes com sepse e LRA tratados por HVPD em terapia com vancomicina foram incluídos. A classificação da LRA foi feita de acordo comRimDoença: Melhoria dos critérios de Resultados Globais.17 Todos os pacientes eram oligúricos (débito urinário inferior a 0,5 ml/kg por hora). Eles foram acompanhados por 2 dias após a introdução do estudo.

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A DP foi realizada usando um cateter flexível, um ciclador automatizado (HomeChoice; Baxter, Deerfield, IL) e um alto volume de fluido de diálise, conforme descrito em nossos estudos anteriores.6–8 Cada sessão de HVPD durou 24 horas e as sessões foram repetido diariamente, 7 vezes por semana. O volume total de dialisado por sessão variou de 32 a 38 le o Kt/V prescrito foi 0,50 por sessão.

A vancomicina foi administrada 1 hora antes do início da diálise. O protocolo exigia que a vancomicina 15 a 20mg/kg fosse reconstituída com 100 ml de cloreto de sódio a 0,9% e administrada por 1 hora. As amostras de sangue foram coletadas após 1, 2 e 4 horas do início e término da diálise (após 24 horas). As amostras de dialisado foram coletadas no final de cada permanência usando uma porta de amostra diretamente na máquina cicladora automática por um período de 24-hora. As concentrações de vancomicina foram determinadas usando um método de cromatografia líquida (cromatografia líquida de alta eficiência)–fluorescência. As amostras de sangue foram colocadas em banho de gelo e centrifugadas dentro de 3 horas após a coleta. O soro foi transferido para um tubo de polipropileno rotulado e armazenado congelado a -80 C até o ensaio. Os volumes de dialisato e de ultrafiltração foram registrados para cada paciente.

Em toda a análise, a análise foi realizada usando um sistema de cromatografia líquida de alta eficiência (Agilent Series 1100; Agilent Technologies, Palo Alto, CA), de acordo com o protocolo descrito por Hu et al.18 Os seguintes parâmetros farmacocinéticos foram calculados para cada paciente assumindo um modelo de 1-compartimento: volume de distribuição (Vd), depuração total do fármaco de diálise (Cl) e meia-vida de eliminação. A AUC foi determinada usando a regra trapezoidal até o último ponto de tempo diferente de zero. A AUC do último ponto de tempo diferente de zero foi determinada pelo método farmacocinético, concentração/k, onde k é a constante da taxa de eliminação determinada a partir da regressão log-linear da fase terminal do perfil de concentração-tempo. Um modelo monoexponencial foi usado para todos os cálculos farmacocinéticos. As seguintes equações foram usadas: a constante da taxa de eliminação do soro (k el) para as pausas foi obtida por regressão das concentrações séricas ao longo do tempo entre o início da pausa e o final da pausa. A fórmula usada para determinar a concentração sérica aproximada foi C ¼ C{{10}}*e–kt, onde C ¼ concentração, C 0 ¼ concentração original,–k ¼ constante da taxa de eliminação e t ¼ tempo entre os pontos de amostragem. A meia-vida de eliminação sérica para pacientes no ciclador foi calculada como (0,693)/(média k permanece). A meia-vida de eliminação sérica para pacientes do ciclador foi calculada como (0,693)/(média k el permanece). A AUC sérica para as primeiras 24 horas foi calculada pela soma da AUC de cada permanência, usando a regra do trapézio, e de 24 horas ao infinito por extrapolação da concentração sérica às 24 horas/k els última permanência. Os dados são expressos como mediana e intervalo. A remoção de vancomicina do sangue durante a sessão de HVPD foi calculada a partir da seguinte fórmula e expressa como porcentagem de vancomicina removida: porcentagem de remoção de vancomicina ¼ð½CpreHVPD-C24hHVPD- =CpreHVPDÞ - 100; onde CpreHVPD ¼ a concentração de vancomicina antes do HVPD e C24hHVPD ¼ a concentração de vancomicina no final do HVPD.

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Cálculo do Tamanho da Amostra

Este estudo foi realizado para estimar a quantidade média de vancomicina removida por HVPD e estabelecer um intervalo de confiança de 80 por cento sobre esse valor, de modo que a largura fosse menor que 20 por cento, usando um ¼ 0,05, b ¼ 0,2, e equações de tamanho de amostra padrão para dados paramétricos; estimou-se que foram necessários 10 pacientes.19

RESULTADOS

A Tabela 1 mostra os pacientes e as características clínicas. Todos os pacientes apresentavam sepse ou choque séptico. Os principais agentes bacterianos foram Staphylococcus haemolyticus gram-positivo, S aureus resistente à meticilina e Enterococcus faecalis. Todos os pacientes estavam no estágio 3 de acordo comDoenca renalMelhorar os critérios de Resultados Globais de LRA.17 A taxa média de filtração glomerular de acordo com MDRD foi de 0,3 ml/min (0 a 0,74 ml/min). Os tempos médios de permanência dos ciclos variaram de 35 a 50 minutos e 7 pacientes eram anúricos.

A remoção de vancomicina por HVPD foi de 21,7 por cento 2,2 por cento (16 por cento -29 por cento). Concentrações séricas de vancomicina superiores a 15 mg/l no dia da diálise do estudo foram obtidas em todos os pacientes no final da diálise. A dose mediana de van commicina foi de 18 2,95 mg/kg (14,7–21,8 mg/kg) no dia do estudo (primeiro dia). Em todos os pacientes, foi a primeira dose de vancomicina administrada.

A relação AUC0–24/CIM $ 400 foi alcançada em todos os pacientes nos dias do estudo (Tabela 2), quando foi considerada CIM ¼ 1 mg/l. A Tabela 2 mostra os parâmetros farmacocinéticos da vancomicina.

As concentrações médias de soro e dialisado permaneceram acima das CIMs para organismos sensíveis (aproximadamente 1 mg/l) em todos os pacientes durante o tratamento. O pico médio de concentração sérica de vancomicina foi de 26,2 -3,5 mg/l, que ocorreu 1 hora após a administração de vancomicina e início da HVPD. A concentração média de dialisado de permanência foi de 7,3 1,77 mg/l. A Figura 1 mostra as concentrações séricas de vancomicina durante a terapia de HVPD.

A depuração peritoneal foi de 8,1 - 2,2 ml/min (5,3–12 ml/min) e a meia-vida da vancomicina durante a diálise foi de 71,{8}},7 horas (42–110 horas).

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DISCUSSÃO

O objetivo deste estudo foi caracterizar a farmacocinética da vancomicina e fornecer recomendações de dosagem com base em uma única dose iv de {{0}}mg/kg de vancomicina em pacientes com IRA tratados por HVPD (Kt/V prescrito de 0,5 por sessão) usando 18 a 24 trocas de cicladores ao longo de 24 horas.

Embora a farmacocinética da vancomicina tenha sido estudada em pacientes crônicos em DP ambulatorial contínua, os dados são limitados para DP automatizada e não havia dados em HVPD. A depuração da vancomicina é mínima durante a DP ambulatorial contínua e deve ser administrada aproximadamente a cada 5 a 7 dias,14 enquanto que, durante o tratamento automático da DP, a depuração da vancomicina é significativa e deve ser administrada a cada 3 a 5 dias. Em um pequeno estudo de 4 pacientes pediátricos com peritonite em DP automatizada, as concentrações séricas de vancomicina diminuíram 17% após a sessão de diálise automatizada.20,21 Foi recomendado que a vancomicina fosse readministrada para manter as concentrações séricas terapêuticas. As concentrações de dialisado não foram fornecidas.

Neste estudo, a média de remoção de vancomicina foi de 21 por cento durante HVPD. Um estudo anterior relatou que foi de 10 por cento em DP ambulatorial contínua, 17% em DP automatizada e variou de 17% a 31% em terapia de hemodiálise intermitente, de acordo com a diálise de membrana de efluxo usada.14,22 Variabilidade na a remoção de vancomicina em HVPD foi modesta (16 por cento a 29 por cento), e é diferente daquela encontrada em estudos que descreveram a remoção de hemodiálise usando diálise de baixo e alto efluxo. A depuração peritoneal foi de 8,{12}},2 ml/min (5,3–12 ml/min), enquanto as membranas de alto efluxo estimaram a depuração de vancomicina entre 43,3 e 120,0 ml/min. A depuração da vancomicina durante a DP pode ser afetada pela inflamação que afeta a permeabilidade peritoneal e o dialisante. Essas condições podem levar à variabilidade na depuração da vancomicina durante os regimes de dosagem de DP em um ambiente de cuidados intensivos.

Devido à alta variabilidade farmacocinética em pacientes sépticos com LRA, sugerimos o monitoramento diário das concentrações de vancomicina para atingir as concentrações ótimas de vancomicina e sua dose pode ser readministrada a cada 48 a 72 horas para manter as concentrações séricas terapêuticas em pacientes com LRA submetidos a DHVPD. Em terapias de hemodiálise híbridas e convencionais, a dose de vancomicina deve ser administrada na última hora de diálise, e a depuração intradialítica da vancomicina foi aproximadamente 2- vezes maior com uma membrana de alto efluxo em comparação com a membrana de baixo efluxo.22 A concentração sérica de pico de vancomicina ocorreu 1 hora após a administração de vancomicina e início do HVPD, e concentrações séricas de vancomicina superiores a 15 mg/l foram obtidas em todos os pacientes ao final de 1 sessão de HVPD. A meia-vida da vancomicina durante a sessão HVPD foi de 71.2 -24.7 horas (42–110 horas). As concentrações séricas e do dialisado sugerem que a vancomicina iv 18 mg/kg a cada 72 horas forneceria concentrações adequadas durante um período de 24-horas. Uma relação AUC/MIC de $ 400 é necessária para alcançar a eficácia clínica com a terapia com vancomicina.7 No entanto, porque pode ser difícil no ambiente clínico obter várias concentrações séricas de vancomicina para determinar a AUC e, posteriormente, calcular a AUC/ A CIM, por meio do monitoramento da concentração sérica, que pode ser usada como marcador substituto para AUC, é recomendada como o método mais preciso e prático para monitoramento da vancomicina. As concentrações séricas mínimas de vancomicina mantidas acima de 10 mg/l são recomendadas.9,11–13 Todos os nossos pacientes que receberam vancomicina após 1 hora de diálise iniciam concentrações séricas acima de 10 mg/le AUC/MIC de pelo menos 400 foi alcançada em todos os pacientes em os dias de estudo. Esta desejada relação AUC/MIC foi alcançada quase apenas em doentes com vancomicina MIC < 1,0="" mg/l.="" em="" pacientes="" com="" cim="" de="" $="" 1,0="" mg/l,="" será="" necessária="" uma="" dosagem="" maior.="" uma="" meta="" de="" auc/mic="" de="" $="" 400="" não="" é="" alcançável="" com="" métodos="" convencionais="" de="" dosagem="" se="" o="" patógeno="" van="" comycin="" mic="" for="" $="" 2="" mg/l.="" a="" obtenção="" dessa="" proporção="" levaria="" à="" toxicidade="" indesejável="" da="">

A nefrotoxicidade induzida por vancomicina tem sido relacionada às concentrações plasmáticas de drogas.9 Sua incidência varia muito entre vários estudos, com taxas tão baixas quanto zero na ausência de outras nefrotoxinas concomitantes, até 40% 23–26 em combinação com outras drogas potencialmente nefrotóxicas. Entre os fatores relacionados ao paciente,27–30 os mais importantes são idade avançada, função renal reduzida, desidratação, massa renal reduzida, sexo (as mulheres têm menor massa muscular e quantidade de água corporal), obesidade, hipoalbuminemia e sepse, enquanto os medicamentos Os fatores de risco relacionados incluem administração concomitante com outras drogas nefrotóxicas, como aminoglicosídeos, diuréticos de alça, anfotericina B, piperacilina-tazobactam, aciclovir, vasopressores e meios de contraste iv; bem como a longa duração do tratamento e a alta dosagem sérica desse antimicrobiano.24–29 Os dados que sugerem uma relação causal entre doses e alvos terapêuticos de vancomicina e nefrotoxicidade são conflitantes e marcados por fatores de confusão.30 Embora haja evidências mínimas que apoiem a eficácia na manutenção níveis terapêuticos entre 15 e 20 mg/l, vários estudos avaliaram a segurança dessa recomendação, comparando taxas de nefrotoxicidade acima e abaixo dos níveis de 15 mg/l.31 Revisão sistemática e metanálise realizada por van Hal et al. 31 incluíram 15 estudos nos quais os níveis séricos mínimos de vancomicina $ 15 mg/l foram associados a um risco maior de nefrotoxicidade quando comparados com os níveis<15 mg/l="" (odds="" ratio="" 2.67,="" p="" <="">

Os parâmetros farmacocinéticos não devem ser alterados. No entanto, em pacientes críticos, pode-se esperar que os parâmetros farmacocinéticos dos medicamentos mudem, especialmente quanto à absorção, distribuição e metabolismo, resultando em variações nos níveis séricos. Assim, há um risco aumentado de sobredosagem e toxicidade do medicamento, ou uma dose subterapêutica, e um risco aumentado de resistência bacteriana, infecção por germes oportunistas e mortalidade.

A remoção de antimicrobianos por diferentes terapias de diálise em pacientes críticos é uma questão complexa. Isso depende da modalidade e intensidade da diálise, bem como das características do fármaco, como solubilidade em água, peso molecular e extensão da ligação às proteínas. Não há diretrizes validadas para auxiliar no ajuste de dose de antibióticos em pacientes sépticos em terapia de suporte renal aguda, e as recomendações extrapoladas foram obtidas de estudos em pacientes não críticos com doença renal crônica em estágio terminal recebendo terapia renal substitutiva. Assim, devido à importância da manutenção dos níveis terapêuticos dos antimicrobianos, mais estudos sobre esse assunto tão complexo são necessários para reduzir a resistência microbiana e a mortalidade. Nosso estudo apresenta algumas limitações, pois o pequeno número de pacientes estudados e a eliminação da diálise foram consideradas a única via de eliminação da vancomicina. Não consideramos o papel da eliminação renal e biliar da vancomicina como possíveis fatores de confusão na redução plasmática da vancomicina. Também avaliamos a farmacocinética da vancomicina iv em pacientes com LRA tratados por HVPD (Kt/V prescrito de 0,5 por sessão). No entanto, estudos recentes têm apresentado resultados semelhantes de pacientes com LRA tratados com doses menores de DP.34,35 Parapiboon et al.35 apresentaram um estudo utilizando DP para tratar 80 pacientes críticos com LRA. Este foi um estudo controlado randomizado comparando os 2 regimes recomendados nas diretrizes da Sociedade Internacional de Diálise Peritoneal, com o objetivo de atingir o Kt/V semanal alvo de 3,5 e 2,1, respectivamente.33 Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber 1,5 l de fluido de DP usando DP manual e um sistema de abertura de saco único entregues a cada hora (36 l/24 horas) ou a cada 2 horas (18 l/24 horas) nas primeiras 48 horas. Depois disso, eles poderiam realizar trocas com menos frequência, com base em parâmetros metabólicos e equilíbrio hídrico. Setenta e cinco pacientes foram incluídos na análise. O Kt/V semanal alcançado foi de 2,26 no grupo de baixa intensidade e 3,3 no grupo de alta intensidade. Não houve diferença significativa no controle metabólico, embora a ultrafiltração tenha sido maior no grupo de alta intensidade. A mortalidade foi de 72 por cento nos grupos de alta intensidade e 63 por cento nos grupos de baixa intensidade (P=0,18), sugerindo nenhuma vantagem para o tratamento de alta intensidade. Certamente, quando são utilizadas doses menores de DP, a depuração da vancomicina e sua farmacocinética podem ser diferentes dos nossos resultados.

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CONCLUSÃO

A HVPD remove quantidades consideráveis ​​de vancomicina em pacientes sépticos com IRA, e a subdosagem de antibióticos é indesejável nesses pacientes. A aplicação de 18 mg/kg de vancomicina a cada 48 a 72 horas em pacientes com LRA submetidos à DHVPD foi necessária para manter as concentrações terapêuticas. O monitoramento diário da concentração sérica de vancomicina é recomendado para manter as concentrações terapêuticas, e a farmacocinética da vancomicina em pacientes com LRA submetidos a DHVPD merece investigação adicional.

DIVULGAÇÃO

Todos os autores declararam não haver interesses conflitantes.

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