Palavras-chave

Estimulação transcutânea do nervo vago auricular · Estimulação do nervo vago · Reflexo inflamatório · Pediatria

De acordo com estudos relevantes, o cistanche é uma erva tradicional chinesa que tem sido usada há séculos para tratar várias doenças. Foi cientificamente comprovado que possui propriedades anti-inflamatórias, antienvelhecimento e antioxidantes. Estudos demonstraram que o cistanche é benéfico para pacientes que sofrem de doença renal. Os ingredientes ativos do cistanche são conhecidos por reduzir a inflamação, melhorar a função renal e restaurar as células renais prejudicadas. Assim, integrar cistanche em um plano de tratamento de doença renal pode oferecer grandes benefícios aos pacientes no gerenciamento de sua condição. Cistanche ajuda a reduzir a proteinúria, reduz os níveis de uréia e creatinina e diminui o risco de mais danos aos rins. Além disso, o cistanche também ajuda a reduzir os níveis de colesterol e triglicerídeos, que podem ser perigosos para pacientes que sofrem de doença renal.

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Caro editor,

A síndrome nefrótica idiopática, que inclui doença de lesões mínimas, glomeruloesclerose segmentar focal e nefropatia membranosa, é caracterizada por proteinúria, hipoalbuminemia, edema e dislipidemia. A síndrome nefrótica na infância tem uma incidência de 2–7 por 100,000 nos Estados Unidos [1]. Embora rara, a síndrome nefrótica tem um impacto considerável no sistema de saúde e na economia, sendo responsável por 12% da insuficiência renal incidente em crianças [2].

Embora a etiologia não seja claramente compreendida, a maioria dos pacientes com síndrome nefrótica responde à corticoterapia. Infelizmente, as recaídas são comuns, com até 50 por cento das crianças desenvolvendo síndrome nefrótica com recidiva frequente (FRNS) e 10 a 20 por cento desenvolvendo síndrome nefrótica resistente a esteróides (SRNS), uma designação que carrega um prognóstico ruim (por exemplo, progressão para insuficiência renal em 35-50 por cento dos casos) [3]. Além disso, crianças com síndrome nefrótica são expostas a grandes doses cumulativas de corticosteróides que as colocam em risco de desenvolver uma infinidade de efeitos colaterais [3]. O uso prolongado de esteróides leva ao retardo do crescimento, osteopenia, distúrbios do humor, catarata, diabetes mellitus, hipertensão, obesidade e imunossupressão [4]. Além disso, terapias poupadoras de esteroides, como tacrolimus, micofenolato de mofetil e rituximabe, têm seus extensos perfis de efeitos adversos [3]. Mesmo com essas várias opções terapêuticas, ainda existe um subconjunto de pacientes que não respondem. Portanto, há uma necessidade premente de identificar terapias novas e seguras que possam ser usadas para diminuir a exposição a corticosteróides e outros imunossupressores.

A estimulação do nervo vago está sendo avaliada como um tratamento novo e eficaz para muitas doenças inflamatórias e imunomediadas [5-10]. Aqui, discutimos o que se entende sobre a estimulação do nervo vago (VNS) e a possível aplicação dessa modalidade à síndrome nefrótica.

Síndrome Nefrótica e o Sistema Imunológico

A patogênese subjacente da síndrome nefrótica idiopática é pouco compreendida, mas provavelmente envolve a desregulação do sistema imunológico. A maioria dos pacientes nefróticos responde à corticoterapia e as recaídas são frequentemente desencadeadas por doenças, vacinações ou episódios alérgicos, sugerindo uma etiologia imunomediada [3]. Foi levantada a hipótese de que o dano podócito pode resultar de células T disfuncionais que liberam fatores circulantes, como citocinas. Isso é evidenciado por vários estudos que mostram que os níveis de citocinas pró-inflamatórias são elevados durante os períodos de recaída (ou seja, fator de necrose tumoral [TNF], interleucina [IL]-1, IL-2, IL{{ 5}}, IL-6, IL-8, IL-12, IL-13, IL-17, IL-18, interferon-gama, fator de crescimento endotelial vascular) [11-15]. Estudos genômicos recentes identificaram polimorfismos TNF, IL-4 e IL-13 que estão associados à suscetibilidade à síndrome nefrótica, e estudos transcriptômicos demonstraram a ativação do TNF em crianças e adultos com síndrome nefrótica [15– 17]. Ratos infundidos com TNF e IL-13 desenvolveram aumentos na proteinúria [18]. No entanto, o mecanismo exato pelo qual essas citocinas estão envolvidas não é claro.

Além disso, o fato de algumas crianças com síndrome nefrótica responderem à terapia de depleção de células B com rituximabe indica que as células T podem não desempenhar um papel importante na patogênese dessa doença [19–21]; As células B podem secretar um autoanticorpo circulante como o fator de permeabilidade incitante. Desenvolvimentos recentes em estudos com animais e humanos apontaram para um anticorpo para a proteína nefrina podócito como um possível fator de permeabilidade [22, 23]. O grupo de Weins descobriu anticorpos anti-nefrina circulantes em crianças com doença de lesões mínimas que se correlacionam com a atividade da doença e IgG no tecido de biópsia renal que colocaliza com nefrina [23].

Também é teoricamente possível que a síndrome nefrótica seja resultado de algum processo causador de dano podocitário, que ainda não foi identificado. Independentemente do mecanismo exato, a desregulação do sistema imunológico é provavelmente uma característica importante da síndrome nefrótica idiopática.

O Reflexo Inflamatório

O nervo vago é o principal componente do sistema nervoso parassimpático, regulando importantes funções autonômicas em todo o corpo. Os nervos vagos esquerdo e direito são compostos por fibras sensoriais (aferentes) e motoras (eferentes) que viajam do tronco cerebral para inervar os órgãos viscerais, incluindo os rins [24]. Os núcleos solitários do trato (NTS) recebem a maioria dos sinais aferentes do vago no tronco cerebral; outro núcleo direcionado ao tronco cerebral é o núcleo espinhal. Os sinais são então transmitidos para estruturas cerebrais superiores através do NTS. As fibras eferentes do nervo vago se originam em dois núcleos, o núcleo motor dorsal e o núcleo ambíguo, na medula oblonga do tronco encefálico.

O reflexo inflamatório, descrito pela primeira vez há 2 décadas por Tracey et al. [25], é um circuito neural composto por sinais aferentes e eferentes vagos que modulam a resposta imune inata. Sinais inflamatórios periféricos ativam potenciais de ação aferentes no nervo vago que são transmitidos aos núcleos do tronco encefálico e estruturas cerebrais superiores. Os sinais antiinflamatórios retornam por pelo menos duas vias (Fig. 1) [25].

Via anti-inflamatória colinérgica

Os sinais transmitidos pelas fibras eferentes do nervo vago inibem a liberação de citocinas pró-inflamatórias. Essa via neural é chamada de via anti-inflamatória colinérgica (CAP). As fibras eferentes do nervo vago retransmitem sinais funcionais ao nervo esplênico por meio do complexo do gânglio mesentérico superior celíaco para liberar norepinefrina. A norepinefrina então se liga aos linfócitos esplênicos para estimular a liberação de acetilcolina (ACh) por um subconjunto de células T esplênicas (CD4 mais ChAT mais células T). Células pró-inflamatórias, como os macrófagos, expressam em sua superfície receptores nicotínicos alfa7 de ACh, que quando estimulados pela ACh inibem a translocação nuclear do fator de transcrição NF-κB e a ativação da via JAK2-STAT3 [25]. A sinalização do nervo vago adrenérgico também ativa a liberação de ACh, que inibe a liberação de citocinas pró-inflamatórias, incluindo TNF e outros mediadores [25]. Além disso, a estimulação do nervo vago regula o tráfego de células B durante a maturação em células produtoras de anticorpos [25]. Em um modelo de camundongo de infecção estreptocócica, Mina-Osorio et al. mostraram que o VNS resultou na interrupção da migração de células B e diminuição da secreção de anticorpos, demonstrando assim que o CAP regula a produção de anticorpos após a exposição de células B a antígenos [26].

Eixo Adrenal Hipotálamo Hipofisário Antiinflamatório

Nesta via, os estímulos inflamatórios fazem com que as fibras sensoriais vagais aferentes estimulem o NTS, que por sua vez ativa os neurônios no hipotálamo para liberar o hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) pela hipófise anterior. As glândulas adrenais então liberam glicocorticóides para suprimir a inflamação periférica [27].

Estimulação do Nervo Vago

A medicina bioeletrônica é um campo crescente que utiliza a tecnologia para modular o sistema nervoso como uma abordagem para o tratamento de doenças e lesões. O VNS implantável foi aprovado pela Federal Drug Administration nos Estados Unidos para o tratamento da epilepsia em 1997 e da depressão resistente ao tratamento em 2005. Há também um interesse crescente em modalidades não invasivas para estimular o nervo vago, incluindo VNS auricular transcutâneo (taVNS) usando eletrodos de superfície da pele aplicados ao ouvido externo para ativar o reflexo inflamatório estimulando eletricamente o ramo auricular do nervo vago [28]. A concha do prato é inervada exclusivamente pelas fibras aferentes do nervo vago, enquanto os ramos do nervo vago também inervam as paredes posterior e inferior do conduto auditivo [29]. O ramo auricular do nervo vago é constituído por fibras sensitivas aferentes que, quando estimuladas, enviam potenciais de ação anterógrados ao NTS. A ressonância magnética funcional humana e os estudos de potencial evocado do tronco cerebral mostraram que a estimulação elétrica da concha do prato ativa o NTS no cérebro [28]. Inicialmente, relatamos que o taVNS em humanos diminuiu a produção de citocinas conforme medido usando culturas de órgãos de sangue total estimuladas por endotoxina. Observamos taVNS reduziu o TNF em 80 por cento, IL-6 em 73 por cento e IL-1 em 50 por cento em comparação com os níveis de pré-tratamento em adultos saudáveis ​​após estimulação auricular da concha do prato por 2 a 5 minutos [ 5]. Essas alterações de citocinas duraram até 24 horas após uma única sessão de taVNS, sugerindo que pode ser possível realizar isso como uma terapia uma vez ao dia. No entanto, muito permanece desconhecido, incluindo as configurações ideais para estimulação elétrica: localização anatômica, intensidade da corrente elétrica, largura de pulso, frequência, ciclo de trabalho e duração da sessão. Até o momento, os ensaios clínicos usando taVNS empregaram dezenas de variações nessas configurações e um padrão ideal para taVNS não é conhecido atualmente [28].

Nos últimos anos, o reflexo inflamatório mediado pelo nervo vago tornou-se um foco de estudo para o tratamento de doenças imunomediadas crônicas. Vários estudos em animais e humanos demonstraram que o VNS tem efeitos imunomoduladores e leva à melhora em várias condições de doença [10]. Em um estudo piloto da doença de Crohn, sete dos nove participantes alcançaram remissão a longo prazo com VNS usando um dispositivo VNS implantado cirurgicamente [7]. Em outro estudo piloto, uma redução nos escores de gravidade da doença foi observada em seis dos oito participantes com doença de Crohn [8]. Em um estudo de artrite reumatóide de 18 pacientes com um dispositivo implantado, o VNS levou a uma diminuição nos níveis de TNF e uma redução nos sintomas [9].

Existem mais de 200 estudos atualmente registrados em Clinicaltrials.gov, e muitos relatórios publicados de ensaios clínicos mostrando o benefício do taVNS para várias condições imunomediadas. Um estudo multicêntrico de braço único de 30 pacientes com artrite reumatóide moderada a grave indicou que a taVNS diária resultou em reduções significativas nos escores de atividade da doença após 12 semanas [30]. Da mesma forma, um estudo de 16 pacientes com artrite reumatóide com alta atividade da doença apresentou escores de atividade mais baixos após 4 dias de taVNS; não houve alteração no escore de atividade em 20 pacientes com baixa atividade da doença [31]. Em 6 pacientes com artrite reumatóide tratados com taVNS duas vezes ao dia por 2 dias, houve uma melhora relatada nos escores de gravidade da doença e nas avaliações globais de saúde com uma redução significativa nos níveis de PCR [5]. Além disso, um estudo piloto randomizado duplo-cego de 18 pacientes com lúpus eritematoso sistêmico comparando 5 min de taVNS versus sham por 4 dias relatou melhora na dor, fadiga e escores globais de saúde no grupo de tratamento taVNS em 12 dias [6].

Efeitos colaterais das tabernas

A estimulação cirúrgica direta do nervo vago eferente tem sido associada a efeitos colaterais de bradicardia, motilidade gástrica, vasodilatação e constrição das pupilas, mas estes não têm tavernas complicadas. Em uma análise sistemática de 1.322 adultos tratados com taVNS, os efeitos colaterais mais comuns foram irritação da pele, nasofaringite, dor de cabeça e tontura; houve um relato de bradicardia sintomática [32]. Um estudo que examinou os efeitos do taVNS em lactentes com atraso na alimentação encontrado no taVNS foi bem tolerado sem quaisquer efeitos adversos [33]. Travis também foi usado em outros estudos pediátricos sem quaisquer efeitos adversos graves [34-36].

VNS e o Rim

Um corpo significativo de pesquisas pré-clínicas revela uma ligação entre os efeitos imunomoduladores do VNS e o rim [37-44]. Inoue et al. [40] descobriram que o VNS melhora a inflamação e protege contra a lesão de isquemia-reperfusão renal em camundongos. A estimulação do nervo vago 24 h antes do insulto (mas não imediatamente antes do insulto) resultou em redução da creatinina, melhora da histologia e redução das citocinas, cujos efeitos duraram 48 h. Experimentos mostraram que o baço era um componente necessário da sinalização reflexa inflamatória para o efeito imunomodulador [40]. Em um estudo semelhante de lesão de reperfusão, Gigliotti et al. [38] utilizaram ultrassom pulsado do baço na tentativa de desencadear o reflexo inflamatório. A aplicação do ultrassom 24 h antes da isquemia atenuou a lesão renal em camundongos e reduziu as citocinas circulantes. O efeito não foi observado em camundongos que foram esplenectomizados, demonstrando novamente que a sinalização reflexa inflamatória no baço é um componente crítico da neuromodulação do rim [38].

Um artigo seminal de Tanaka et al. [45] mapearam duas vias neurais envolvidas na proteção neuroimune dos rins com VNS em um modelo de camundongo de lesão de isquemia-reperfusão usando optogenética para estimular seletivamente as fibras nervosas. A estimulação anterógrada dos nervos vagos eferentes e aferentes resultou em proteção renal, e a proteção foi mediada pelo baço. O efeito não foi observado em camundongos que foram esplenectomizados e, em outro experimento, a transferência adotiva de esplenócitos de camundongos tratados com VNS protegeu os rins de camundongos ingênuos. A via eferente vaga exerceu seu efeito ativando o CAP, enquanto a via aferente vaga protegeu os rins ativando a via simpático-vago através do nervo esplênico para o baço, originando-se dos neurônios C1 na medula ventrolateral rostral.

tabernas na Síndrome Nefrótica

Dado que o VNS ativa o reflexo inflamatório, que afeta a liberação de citocinas e a função das células B e T, é plausível que o VNS possa ser um tratamento para a síndrome nefrótica idiopática. O uso bem-sucedido de taVNS em condições imunomediadas em ensaios clínicos em animais e humanos sugere um possível papel para taVNS no tratamento da síndrome nefrótica em crianças.

O trabalho de Tanaka et al. [45] fornece uma estrutura teórica de como o taVNS pode interagir com os rins na síndrome nefrótica. Nossa hipótese é que a estimulação dos neurônios sensoriais aferentes do ramo auricular do nervo vago por taVNS leva a (1) estimulação do NTS, (2) ativação dos neurônios C1 na medula ventrolateral rostral, (3) ativação do CAP via o nervo esplênico para o baço, (4) estimulação de norepinefrina e ACh, (5) inibição de citocinas, função de células B e células T e (6) proteção contra lesões imunológicas relacionadas aos podócitos do rim. Também é possível que outros mecanismos possam ser recrutados por taVNS (por exemplo, eixo hipotálamo-hipófise-adrenal anti-inflamatório, sistema renina-angiotensina, sistema de óxido nítrico ou efeitos na síndrome metabólica e pressão arterial mediada pelo rim) e podem afetar diretamente os podócitos no rim, o que requer uma investigação mais aprofundada. Também é razoável considerar que taVNS pode induzir a liberação do baço de T-ChAt, o subconjunto de células T reguladoras que inibe a inflamação viajando para o rim para liberar ACh. Estes e outros mecanismos hipotéticos de VNS na síndrome nefrótica humana justificam um estudo mais aprofundado.

Recentemente, relatamos os resultados de um pequeno estudo piloto de taVNS no tratamento de sete crianças com síndrome nefrótica [46]. Em resumo, uma unidade de estimulação elétrica nervosa transcutânea disponível comercialmente forneceu estimulação elétrica ao ramo auricular do nervo vago através da concha de prato da orelha esquerda por 5 min/dia durante 26 semanas. Em três crianças com FRNS (sem imunossupressão permanente por pelo menos 3 meses), todas permaneceram livres de recaídas durante o período do estudo. O tratamento com taVNS em três crianças com SRNS (com medicamentos estáveis ​​por pelo menos 3 meses) foi acompanhado por uma redução de 25% a 76% na proteinúria em comparação com a linha de base. Para um participante do SRNS, a proteína da urina: creatinina diminuiu de 2,1 para {{1{13}}}},5 em 26 semanas. (Observação: Este participante entrou em remissão completa com proteína na urina: creatinina de 0,2 23 meses após a publicação do estudo.) Como esperado, um participante com uma forma genética de síndrome nefrótica congênita não respondeu e permaneceu nefrótico. Os níveis de TNF sérico diminuíram significativamente em comparação com a linha de base em nossa população de estudo durante a terapia taVNS. Não houve eventos adversos ou efeitos colaterais relatados. Os resultados foram mantidos em três participantes que continuaram com o tratamento diário com taVNS após o estudo (15–21 meses), enquanto a recaída/aumento da proteinúria ocorreu naqueles que descontinuaram a terapia.

Direções futuras

Travis tem várias vantagens teóricas como uma opção experimental para terapia de síndrome nefrótica em crianças porque é uma modalidade não farmacológica em casa. Travis também é uma terapia poupadora de esteroides, livre dos efeitos colaterais deletérios dos medicamentos imunossupressores em crianças com síndrome nefrótica. Além disso, com os maus resultados a longo prazo associados ao SRNS, o taVNS poderia ser utilizado como terapia adjunta para redução da proteinúria, o que poderia retardar a progressão da doença renal crônica nesses indivíduos.

Em conclusão, os resultados do nosso estudo piloto sugerem que a terapia taVNS pode ser útil na prevenção de recaídas da síndrome nefrótica em pacientes com FRNS e diminuição da proteinúria naqueles com SRNS não congênito. Travis é uma abordagem potencialmente promissora, nova, não farmacológica, não invasiva e poupadora de esteroides no tratamento experimental da síndrome nefrótica idiopática em crianças. A eficácia e a segurança do taVNS para a síndrome nefrótica devem ser mais investigadas e confirmadas com um estudo controlado randomizado.

Declaração de conflito de interesse

O Dr. Sethna era consultor da Kite Medical.

Fontes de Financiamento

A Dra. Sethna recebeu financiamento do Feinstein Institutes Advancing Women in Science and Medicine Early Career Development Award. Dr. Chavan recebeu financiamento do NIH R01GM132672. Dr. Tracey recebeu financiamento de R35GM118182-01. O Dr. Datta-Chaudhuri recebeu financiamento da General Electric e da United Therapeutics. O Dr. Zanos recebeu financiamento da General Electric e da BARDA. Dr. Seth Na é o PI local para CureGN e NEPTUNE financiados pelo NIH.

Contribuições do autor

Todos os autores conceituaram e projetaram o estudo e revisaram criticamente o manuscrito quanto ao conteúdo intelectual importante. Todos os autores aprovaram o manuscrito final conforme enviado e concordam em ser responsáveis ​​por todos os aspectos do trabalho. A Dra. Christine B. Sethna redigiu o manuscrito inicial.

Declaração de Disponibilidade de Dados Todos os dados gerados ou analisados ​​durante este estudo estão incluídos neste artigo. Dúvidas adicionais podem ser dirigidas ao autor correspondente.

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