Uso do monitoramento contínuo da glicose na avaliação e manejo de pacientes com diabetes e doença renal crônica Ⅱ

Nos países desenvolvidos, o diabetes é oprincipal causa de doença renal crônica(DRC) e representa 50% daincidência de doença renal terminal. Apesar do declínioprevalência de complicações micro e macrovasculares, há tendências crescentes na terapia renal substitutiva no diabetes. O controle glicêmico ideal pode reduzir o risco de progressão da DRC e morte relacionada. Entretanto, avaliar o controle glicêmico em pacientes com DRC avançada e em diálise (G4-5) pode ser um desafio. Biomarcadores laboratoriais, como a hemoglobina glicada (HbA1c), podem ser influenciados por anormalidades na hemoglobina sanguínea, uso de terapia com ferro e agentes estimuladores da eritropoiese ecrônico emFLamaçãodevido à uremia. Da mesma forma, a albumina glicada e a frutosamina podem ser influenciadas pela renovação anormal das proteínas. Pacientes comDRC avançadaexibiram heterogeneidade no controle glicêmico variando de resistência grave à insulina até'queimado' função das células beta. Eles também apresentavam alto risco de hipoglicemia devido à redução da gliconeogênese renal, uso frequente de insulina edesregulação de hormônios contrarreguladores. Os sistemas de monitoramento contínuo de glicose (CGM) medem a glicose no intersticialFLlíquidos a cada poucos minutos e fornecem um método alternativo e mais confiável de avaliação glicêmica, incluindo hipoglicemia assintomática e excursões hiperglicêmicas. Diretrizes internacionais recentes recomendaram o uso do Índice de Controle de Glicose (GMI) derivado do CGM em pacientes com DRC avançada, embora os dados sejam escassos nesta população. Usando CGM,pacientes com DRCforam encontrados apresentando níveis glicêmicos acentuadosFLflutuações com hipoglicemia por perda de glicose e insulina durante a hemodiálise (HD) seguida de hiperglicemia no período pós-HD. Por outro lado, durante a diálise peritoneal, os pacientes podem apresentar variações glicêmicas comFLfluxo de glicose a partir de soluções de dialisante. Esta exposição e variabilidade indesejáveis ​​à glicose podem acelerar o declínio dafunção renal residual. Embora o CGM possa melhorar a qualidade do monitoramento e controle glicêmico em populações com DRC, mais estudos são necessários para confirmar.ficonfirmar a precisão, o modo ideal e a frequência do CGM, bem como sua relação custo-benefício e aceitabilidade pelo usuário em pacientes comDRC avançada e diálise.

Palavras-chave:monitoramento contínuo da glicose,doença renal terminal(ESKD),diálise, diabetes, diabetes mellitus tipo 2 (não dependente de insulina), doença renal diabética,nefropatia diabética

INTRODUÇÃO

Doença renal diabética(DKD) é agora oprincipal causa de doença renal crônica(DRC) e doença renal terminal (DRCT) em muitos países. Em 2014, a DKD representava 50% dos pacientes com DRC no mundo desenvolvido (1). Dados dos Estados Unidos (EUA) sugeriram um declínio mais lento na incidência de DRC em comparação com outras complicações diabéticas, incluindo doenças cardiovasculares. O Registo Renal dos EUA relatou um aumento constante na incidência de DRCT devido a diabetes até 47% em 2017, em comparação com 15% em 1985 (2). No Registro Renal de Hong Kong, o diabetes foi a causa de DRC em 50% dos pacientes que substituíram a glomerulonefrite como a principal causa de terapia renal substitutiva desde 1998 (3).

Pacientes com diabetes e DRC apresentam risco aumentado de morbidade e mortalidade prematura do que aqueles sem complicações renais. No Registro de Diabetes de Hong Kong, os pacientes com DRC tiveram um risco 63% maior de mortalidade por todas as causas do que seus pares sem DRC, após ajuste para fatores como idade, índice de massa corporal (IMC), pressão arterial e uso de glicose oral. drogas redutoras (OGLDs) (4). Pacientes com DRC apresentavam alto risco de eventos cardiovasculares, que representaram 40-50% da mortalidade naqueles com taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) < 30 ml/min/1,73m2. Este risco excessivo não pode ser explicado por fatores comórbidos, como hipertensão e dislipidemia (5), e pode ser atribuído a fatores adicionais, como calcificação vascular, inflamação crônica e fibrose miocárdica (6). Pacientes com DRC apresentam risco aumentado e são mais vulneráveis ​​a episódios de hipoglicemia (4). Em uma coorte de mais de 30000 veteranos dos EUA com diabetes em transição para diálise, a frequência de hospitalizações relacionadas à hipoglicemia foi associada a maior mortalidade pós-ESKD de maneira dose-dependente (7).

Foi demonstrado que o controle glicêmico ideal retarda a progressão da DRC e reduz a taxa de mortalidade no diabetes. No Diabetes Control and Complication Trial, 1.441 pacientes com diabetes tipo 1 (DT1) foram randomizados para receber tratamento intensivo ou convencional com insulina. O risco de microalbuminúria foi reduzido em 34% no grupo de tratamento intensivo após pelo menos quatro anos de acompanhamento (8). O ensaio Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax e Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE) inscritopacientes de alto risco com diabetes tipo 2 de longa duração, (DT2), muitos dos quais tinham história prévia de complicações. As reduções experimentais no risco de DRCT foram mantidas durante um período total de acompanhamento de 9,9 anos, com uma taxa de risco de 0,54 (29 eventos no grupo de tratamento intensivo e 53 eventos no grupo de tratamento habitual ) (9). Num estudo randomizado e controlado de pacientes japoneses com 110 DM2 com duração de 8 anos, a terapia intensiva com insulina reduziu a taxa de progressão da nefropatia em comparação com o tratamento convencional (10). No Dialysis Outcomes and Practice Pattern Study (DOPPS), incluindo 9.201 pacientes em diálise com DM1 ou DM2, houve uma relação em forma de U entre HbA1c e mortalidade por todas as causas. Usando HbA1c 7 – 8% como referência, houve aumento de 38% no risco de mortalidade em pacientes com HbA1c maior ou igual a 9% e 21% para aqueles com HbA1c<7% (11). Based on the available evidence, The Kidney Disease Improving Global Outcome (KDIGO) 2020 guideline recommended an optimal HbA1c target range of 6.5-8.0% for patients with diabetes and CKD, with emphasis on individualization of targets taking age, comorbidities, life expectancy, and riscos de hipoglicemia em consideração(12).

O manejo glicêmico ideal em pacientes com diabetes e DRC pode ser um desafio, especialmente naqueles com DRC avançada. As razões incluem um declínio progressivo na função das células beta e um aumento na resistência à insulina, juntamente com o risco aumentado de hipoglicemia grave e escolhas limitadas de OGLDs. Na verdade, a heterogeneidade no controle glicêmico entre pacientes com DRC representa variações inter e intra-individuais entre múltiplos fatores interagentes, incluindo secreção de insulina, resistência à insulina, depuração renal de insulina, gliconeogênese renal e função renal. O aumento da resistência à insulina na DRC precoce pode ser desencadeado por acidose metabólica, toxinas urêmicas e inflamação crônica associada à redução da função renal (13–16). Com a progressão da DRC, os efeitos prolongados de redução da glicose dos medicamentos orais para glicose (OGLD), incluindo a insulina, juntamente com a redução da gliconeogênese renal, alteram o equilíbrio em direção a um risco aumentado de hipoglicemia (17, 18). Em pacientes com DRC, cerca de 30% apresentavam “diabetes esgotado” e necessitaram de redução ou descontinuação do tratamento com insulina e OGLDs (18). Nestes pacientes, o início da diálise pode remover toxinas urêmicas com restauração da sensibilidade à insulina. Pacientes com “diabetes esgotado” geralmente necessitam apenas de tratamento com baixas doses de insulina (19). Por outro lado, o regime de diálise e o conteúdo de glicose dos dialisados ​​podem influenciar significativamente os perfis diários de glicose.

Um dos maiores desafios na otimização do manejo glicêmico é a avaliação precisa do controle da glicose. Marcadores convencionais como hemoglobina glicada (HbA1c), frutosamina ou albumina glicada podem ser menos confiáveis ​​na DRC avançada e na DRT. Com o surgimento da monitorização contínua da glicose (CGM), esta pode ser uma alternativa útil na avaliação e tratamento de pacientes diabéticos com DRC avançada e DRC. O objetivo desta revisão narrativa é resumir as evidências clínicas atuais sobre a precisão e a utilidade da MCG em pacientes com DRC. Revisamos a literatura sobre relatos clínicos, estudos observacionais e ensaios clínicos de uso de MCG na DRC. Devido a possíveis problemas de desempenho do sensor e ao impacto dos regimes de diálise, dedicamos atenção especial ao uso de CGM em pacientes em hemodiálise e diálise peritoneal, um grupo desafiador que é propenso a excursões hipoglicêmicas e hiperglicêmicas.

DESAFIOS NA AVALIAÇÃO glicêmica na DRC

O monitoramento do estado glicêmico em pacientes com diabetes e DRC, incluindo DRC, é um desafio. A HbA1c, padrão ouro como marcador glicêmico laboratorial, pode ser influenciada por múltiplos fatores na DRC. A formação de HbA1c depende da intensidade e duração da interação não enzimática entre a glicose sanguínea e a hemoglobina. A qualquer momento, os pacientes podem apresentar uma mistura de eritrócitos com diferentes idades e graus variados de exposição à glicose. Portanto, os agentes que alteram a eritropoiese e a vida útil dos glóbulos vermelhos afetarão a HbA1c. Por exemplo, a HbA1c pode ser influenciada para valores elevados por deficiência de ferro ou vitamina B12 devido à síntese reduzida de glóbulos vermelhos com o aumento da quantidade relativa de HbA1c. Por outro lado, a HbA1c pode ser influenciada para valores baixos pela terapia com ferro e pelo uso de agentes estimuladores da eritropoietina (ESA) com aumento da renovação dos glóbulos vermelhos (20, 21). O ambiente urêmico em pacientes com DRC avançada pode estimular a carbamilação da hemoglobina, o que pode interferir nos ensaios de HbA1c usando o método de troca iônica, mas isso pode ser evitado usando outros métodos, como a cromatografia líquida de alta pressão (22).

Indicadores glicêmicos alternativos, como albumina glicada (AG) e frutosamina, têm suas próprias limitações na DRC. O GA extracelular é mais suscetível à glicação do que a hemoglobina intracelular (23). Além disso, a GA não é afetada por fatores como terapia com ferro e AEE frequentemente usados ​​em pacientes com DRC, que podem afetar a HbA1c (21). Devido à meia-vida mais curta da albumina, a GA reflete o controle glicêmico recente que dura 2-3 semanas. No entanto, o GA pode ser afetado pelo metabolismo da albumina. Em pacientes com baixo estado de albumina ou aumento da renovação proteica devido à inflamação crônica, a IG pode ser falsamente baixa ou alta (24). Em pacientes tratados com diálise peritoneal (DP) com aumento da perda protéica, o valor da IG pode subestimar a glicemia verdadeira (25). Embora a GA possa ser corrigida para a albumina sérica para refletir a verdadeira distribuição (26), a GA pode ser afetada por ambientes oxidativos e urêmicos, bem como pela redução da depuração renal de produtos finais de glicação avançada, resultando em viés positivo (27).

As frutosaminas são cetoaminas formadas pela glicação da albumina e outras proteínas séricas menos abundantes (28). Embora este biomarcador envolva um espectro mais amplo de proteínas glicadas, a frutosamina sofre um viés semelhante ao GA devido ao metabolismo anormal da albumina e ao aumento da perda de proteínas em pacientes com DRC. Em pacientes com diabetes sem DRC e nível sérico normal de albumina, o aumento da albuminúria foi associado ao baixo valor da frutosamina. Além disso, a frutosamina é sensível à flutuação dos níveis séricos de imunoglobulinas e moléculas de baixo peso molecular (29). Em pacientes com DRC, o ambiente urêmico com níveis alterados de imunoglobulina pode afetar os níveis de frutosamina (30).

VISÃO GERAL DO CGM

A introdução demonitoramento contínuo de glicose(CGM) oferece uma alternativa para avaliação glicêmica mais confiável e abrangente em pacientes com DRC. A adesão ao automonitoramento da glicemia (SMBG) é muitas vezes baixa devido à inconveniência da picada no dedo. Em pesquisa realizada na China, apenas 40% dos pacientes aderiram às frequências recomendadas de AMGC (31). A maioria dos dispositivos CGM disponíveis comercialmente são minimamente invasivos, inserindo um pequeno filamento no tecido subcutâneo para a medição da glicose no líquido intersticial. Existe um equilíbrio dinâmico entre a glicose intersticial e a glicose no sangue devido à difusão dependente do gradiente de concentração. A glicose intersticial é absorvida pelo filamento do dispositivo CGM por ação capilar. A concentração de glicose intersticial é determinada pela reação eletroquímica no sensor (32). Leituras de glicose intersticial minuto a minuto são transmitidas e exibidas em um dispositivo móvel, seja um leitor ou um aplicativo de smartphone.

Em geral, os sistemas CGM podem ser classificados em três categorias com base nos seus princípios de operação e uso clínico. Para dispositivos profissionais de CGM, as leituras são usadas principalmente para avaliação glicêmica por profissionais de saúde em ambientes de ensaios clínicos que podem ser cegos ou não cegos para o usuário. Os dispositivos CGM em tempo real (rt-CGM) exibem leituras continuamente ao usuário e podem incorporar alertas de hipoglicemia ou hiperglicemia e previsão de tendências. Os dispositivos CGM com varredura intermitente ou flash exibem leituras para o usuário somente quando o usuário escaneia o transmissor (33). O CGM em tempo real e o CGM flash estão ganhando popularidade para facilitar o automonitoramento no diabetes. Em alguns países, os dispositivos CGM são reembolsados ​​ou financiados pelos sistemas de saúde pública para pacientes com DM1, incluindo aqueles em diálise, e alguns pacientes com DM2 que recebem terapia intensiva com insulina (34).

DESEMPENHO DOS SENSORES CGM NA DRC AVANÇADA E DIÁLISE

O desempenho do sensor CGM depende das reações eletroquímicas enzimáticas que podem estar sujeitas a múltiplas interferências (Figura 1). Nos primeiros dispositivos CGM, a glicose intersticial foi detectada pelo método da glicose oxidase-peroxidase (36). Este método continua a ser usado por alguns sistemas CGM devido ao pequeno tamanho e ao rápido tempo de resposta do sensor. No entanto, os eletrodos geralmente requerem pré-tratamento para se fixarem à superfície da enzima. Reações químicas prolongadas podem poluir a superfície do transdutor e afetar a resposta eletroquímica (37). Tanto substâncias endógenas quanto exógenas podem causar interferência na detecção eletroquímica da reação oxidase peroxidase.

Em pacientes com DRC avançada, a hipóxia ou hiperóxia pode dar origem a falsos valores de glicose no sensor, alterando a concentração de oxigênio no início da reação em cadeia da glicose oxidase (38). Houve relatos sobre os efeitos do hematócrito na alteração das leituras de glicose em glicosímetros que utilizam métodos de glicose-desidrogenase ou glicose-oxidase (39). Substâncias endógenas como ácido úrico e uremia podem afetar o desempenho do sensor. Ogawa et al. demonstraram interferência significativa do ácido úrico, um agente redutor, em glicosímetros usando o método de glicose oxidase em comparação com a referência de hexoquinase de glicose laboratorial (40). No entanto, o ácido úrico não interferiu significativamente no desempenho do sensor de um sistema CGM baseado em microdiálise (41). Não existem estudos dedicados que avaliem o efeito do pH no desempenho do sensor CGM em ESKD. Em pacientes gravemente enfermos, pH extremo<6.95 may affect the performance of point-of-care glucometers but not within pH range 6.97-7.84 (42). One study evaluated the effect of pH on the accuracy of CGM in a group of pediatric intensive-care patients and did not observe any significant effect (43). It is unknown whether fluid status might affect CGM performance in CKD patients due to lack of dedicated studies, however, a small study comparing hospitalized diabetes patients with and without congestive heart failure showed no differences in sensor accuracy (44).

Entre as substâncias exógenas, o ácido ascórbico, o paracetamol, a xilose e o etanol têm o potencial de interferir nos sensores de glicose oxidase (45, 46). Outros metabólitos da icodextrina, como a maltose, também interferem nos detectores baseados em glicose desidrogenase usando pirroloquinolina quinona (GDH- PQQ) devido à falta de seletividade na glicose (47). O uso de glicosímetros GDH-PQQ pode resultar em leituras de glicose falsamente elevadas em pacientes com DP em uso de dialisato de icodextrina. Por outro lado, os glicosímetros capilares baseados em glicose oxidase não são, em sua maioria, afetados pela icodextrina (35). A maioria dos sistemas CGM comercialmente disponíveis utiliza sensores de glicose-oxidase, embora a interferência dos sensores CGM pela icodextrina não tenha sido explorada.

O desempenho dos sistemas CGM baseados em enzimas disponíveis comercialmente foi validado em um pequeno número de pacientes em diálise. Por exemplo, Yajima et al. avaliaram a precisão de dois sistemas CGM, o Freestyle Libre Pro e o Medtronic iPro2™ com sensor Enlite™ versus glicemia capilar em pacientes submetidos a HD. Para o Freestyle Libre, 49% das leituras caíram na zona A da Grade de Erros de Parkes e 51% na zona B. O sensor Medtronic Ipro2™ exibiu desvios menores com 93% das leituras dentro da zona A e 6,3% na zona B, que são consideradas clinicamente aceitável. A diferença relativa absoluta média (MARD) foi de 19,5% ± 13,2% para Freestyle Libre versus 8,1% ± 7,6% para Medtronic iPro2 (48). Num estudo de três semanas comparando a precisão do Freestyle Libre versus a glicemia capilar em 12 pacientes em hemodiálise, descobriu-se que o MARD era maior do que em pessoas sem DRC (49). Apenas um estudo avaliou a precisão do Medtronic iPro2™ com sensor Enlite™ em 40 pacientes em DP. Quando comparado com a glicemia capilar, o MARD foi de 14%-19% (50). A precisão dos sensores Dexcom em hemodiálise está sendo investigada em ensaios em andamento (NCT04217161). Estudos maiores de avaliação do sensor de glicose em relação aos valores medidos por analisadores laboratoriais padrão são necessários em pacientes em diferentes regimes de diálise.

USO DE MÉTRICAS CGM NA AVALIAÇÃO GLICÊMICA NA DRC

Vários estudos analisaram a correlação entre HbA1c, frutosamina, GA e glicose média do sensor emdiferentes estágios da DRC(Mesa 2). Em geral, a correlação entre a HbA1c e os valores médios de glicose do sensor tende a cair no estágio G da DRC4-5, em parte confundida pelas diferenças no uso de ferro, ESA e hemoglobina no sangue. Lo e colegas relataram boa correlação da média de glicose CGM com HbA1c (r= 0,79) em pacientes com TFGe 30-59 ml/min/1,73m2, mas caiu (r=0,34) em participantes (n=43) com TFGe abaixo de 30 ml/min/1,73m2 (51). Em outro estudo envolvendo 25 pacientes com diabetes, os autores relataram uma correlação fraca (r=0.38) entre a média de glicose CGM e HbA1c em pacientes com TFGe<30ml/min/1.73m2 (52).

Nathan et al. first estimated HbA1c by linearly regressing mean sensor glucose with HbA1c in intensively treated patients with T1D in the Diabetes Control and Complication Trial (DCCT) (53). Bergenstal et al. later proposed the use of a glucose management index (GMI) to reflect the relationship between CGM glucose and HbA1c (54). However, these equations were derived predominantly from T1D and T2D patients with normal renal function and the reliability of the current GMI equation is unknown in patients with CKD (55). In one cohort, Zelnick and colleagues reported similar correlations between GMI and HbA1c of 0.78 in patients with eGFR >30 ml/min/1,73m2 (n=80) e 0,76 naqueles com<30 ml/min/1.73m2 (n=24) (56). Nevertheless, the 2020 KDIGO guideline suggested GMI might be an alternative index for guiding treatment in patients with CKD G4-5 or dialysis where HbA1c were less reliable (12). (Table 1).

De igual importância, se não maior, é o uso de intervalos de tempo que descrevem a proporção de tempo que o paciente passou na faixa de hiperglicemia ou hipoglicemia. Em 2019, noTecnologia avançada e tratamento para diabetes(ATTD) Conference, there was consensus on using a series of CGM-derived metrics as clinical targets for glycemic management. The recommended target in an adult patient with T2D and without complications was >70% Time in range (TIR, % time sensor glucose >3.9 e<10 mmol/L), <25% time in Time above range reflecting significant hyperglycemia (TAR, % time sensor glucose >10 mmol/L),<5% time below target suggesting hypoglycemia (TBR, % time sensor glucose <3.9 mmol/L) with a Coefficient of Variation < 36% (%CV = SD (standard deviation) of sensor glucose/mean sensor glucose) (57). However, the validity of TIR targets and the prognostic values of CGM-derived metrics on complications and death need to be confirmed in clinical trials involving patients with advanced CKD and dialysis (12).

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